本發(fā)明涉及一種西他列汀的合成方法，屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：西他列汀(通用名：sitagliptin，商品名為januvia)，化學(xué)名為(3r)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。西他列汀的分子量：407.32；cas登記號(hào)：486460-32-6；結(jié)構(gòu)式為式1所示：式1西他列汀由默克公司研發(fā)。2006年10月17日在美國(guó)批準(zhǔn)的治療ⅱ型糖尿病的藥物，anuvia是dpp-4抑制劑類藥物中首種獲批準(zhǔn)的藥物。磷酸西他列汀作用特點(diǎn)是在刺激胰島素分泌的同時(shí)，能減輕饑餓感，而且不會(huì)使體重增加，也不會(huì)發(fā)生低血糖和水腫現(xiàn)象，適合血糖控制不好且經(jīng)常發(fā)生低血糖的糖尿病患者使用?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)：1：natrevdrugdiscov,2007,6,2,p109-p10；非專利文獻(xiàn)2：tonyobyokarentoraiburari,2009,10,tonyobyochiryonoatarashiitenkai,p46-p51專利文獻(xiàn)：wo2013110085a1和ep2586782a1?，F(xiàn)有技術(shù)中，西他列汀的合成工藝，往往比較復(fù)雜，成本較高，而且還存在產(chǎn)品收率低和質(zhì)量差的缺陷，無(wú)法適合工業(yè)化大生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種西他列汀的合成方法。技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種式（1）化合物西他列汀的合成方法，由式（2）化合物作為起始原料，經(jīng)下列一系列反應(yīng)，最終制得式（1）化合物，即所述西他列?。?。作為優(yōu)選，所述化合物（2）經(jīng)不對(duì)稱1，4-加成反應(yīng)制得化合物（3）；最后化合物（3）經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)制得化合物（1），即所述西他列汀。作為優(yōu)選，所述化合物（2）的經(jīng)不對(duì)稱1，4-加成反應(yīng)中：所述銠催化劑選自rh2(pfb)4、rh2(oac)4、rhcl3、rh2(ocot-bu)4、扁桃酸銠、三氟乙酸銠和[rh(cod)2]bf4中的任意一種；反應(yīng)的溶劑為無(wú)水四氫呋喃、無(wú)水乙醚、無(wú)水甲基叔丁基醚、無(wú)水二氯甲烷、無(wú)水甲苯、無(wú)水叔丁基醚、無(wú)水2-甲基四氫呋喃、無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、無(wú)水異丙醇、無(wú)水丙酮和無(wú)水乙腈中的一種或幾種；反應(yīng)的溫度為20℃～80℃；所述化合物（2）與芐胺的摩爾比為1:（1～2.0）；反應(yīng)的配體為：；所述配體與銠催化劑摩爾比為1；1～1.05；銠催化劑與化合物（2）摩爾比為1：100～1000；作為優(yōu)選，所述化合物（3）脫保護(hù)反應(yīng)中：反應(yīng)溶劑選自無(wú)水甲醇，無(wú)水乙醇，無(wú)水乙丙醇，無(wú)水乙腈，無(wú)水四氫呋喃和無(wú)水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種；反應(yīng)溫度為20～80℃；反應(yīng)中所使用的催化劑選自pd/c，pt/c，pd(oh)2/c，pd/al2o3，pd/caco3和pt/al2o3中的一種或者幾種；有益效果：相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中西他列汀合成步驟多，合成工藝復(fù)雜，本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單易行，成本較低，收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量較好，適合大工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說(shuō)明。本發(fā)明西他列汀中間體hplc的檢測(cè)純度的方法：試驗(yàn)儀器：agilent1100高效液相色譜儀（dad檢測(cè)器）。色譜條件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)為色譜柱，流速：0.5ml/min。流動(dòng)相a：異丙醇；流動(dòng)相b：正庚烷按下表進(jìn)行線性梯度洗脫：時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相a(%)流動(dòng)相b(%)019930595502575604555紫外檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm。實(shí)施例化合物（3）的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在室溫條件下往50l反應(yīng)釜中加入反應(yīng)溶劑無(wú)水甲苯20l和3.9kg(10mol)化合物（2），再加入57g（0.1mol）催化劑為rh2(ocot-bu)4和配體66g（0.1mol），加完后將反應(yīng)液升溫至75℃左右，然后緩慢加入芐胺（6小時(shí)）1.18kg(11mol)，tlc跟蹤反應(yīng)，5小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，降溫至5℃左右，攪拌析晶2小時(shí)，過濾，濾餅用冷甲苯10l洗滌，烘干制得化合物（3）4.66kg（9.37mol），收率為93.7%。hplc檢測(cè)純度：98.8%(ee99.5%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41–7.15(m,5h),7.01–6.70(m,2h),5.44(d,j=16.6hz,1h),4.70–4.46(m,3h),4.12–3.90(m,2h),3.86–3.75(m,1h),3.59–3.27(m,1h),3.22–2.90(m,2h),2.65–2.18(m,3h),1.46(br,1h).esi+[m+h]+=498.化合物（1）的制備在室溫條件下往50l高壓反應(yīng)釜中加入4.47kg（9mol）化合物（3）于25l無(wú)水甲醇中，加入pt/al2o345g(1%),再加入乙酸45g（1%）。在5公斤氫氣壓力下反應(yīng)，tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，首先經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮得化合物（1）粗品，粗品經(jīng)甲苯重結(jié)晶得精制品3.54kg（8.7mol），收率為96.7%。hplc檢測(cè)純度：99.6%。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.06-7.28(m,1h),6.91-6.97(m,1h),4.95-5.10(m,2h),3.96-4.18(m,4h),3.60(s,1h),2.68-2.84(m,2h),2.38-2.58(m,2h).esi+[m+h]+=408.以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說(shuō)明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其它相關(guān)的
技術(shù)領(lǐng)域：
，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12