本發(fā)明涉及一種烯酸溴內(nèi)酯化的制備方法。
溴內(nèi)酯化反應(yīng)指的是烯酸類化合物在含溴素試劑的作用下，發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到溴內(nèi)酯類化合物。在這個反應(yīng)過程中，涉及反應(yīng)的烯鍵一步即產(chǎn)生兩個新的碳雜(o-c-c-br)單鍵。對于同時產(chǎn)生兩個手性中心的烯酸底物，溴內(nèi)酯化反應(yīng)表現(xiàn)出立體專一性。該反應(yīng)自發(fā)現(xiàn)以來就在有機合成化學中占據(jù)著重要的地位，廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物的全合成研究中，是一種非常有效的合成方法。
鑒于溴內(nèi)酯化反應(yīng)的重要性，其合成方法近年來受到越來越多的關(guān)注。烯酸與溴單質(zhì)的反應(yīng)是目前應(yīng)用最為廣泛，也是最常見的溴內(nèi)酯化的方法。但由于溴單質(zhì)是一種有毒、有腐蝕性、揮發(fā)性的液體，不易操作，此方法的應(yīng)用受到了限制。于是越來越多的研究在傳統(tǒng)方法上進行改進，尋找可替代液溴的溴代試劑。目前主要的合成方法有以下兩種：(1)烯酸在n-溴代丁二酰亞胺(nbs)及其類似物作用下的溴內(nèi)酯化；(2)烯酸在氧化劑和金屬溴化物作用下的溴內(nèi)酯化。這些改進方法為溴內(nèi)酯化反應(yīng)提供了豐富的安全的可選擇途徑，但存在不同的缺陷：試劑價格昂貴，產(chǎn)率不高，區(qū)域選擇性不好。
本發(fā)明的目的是提供一種新的烯酸溴內(nèi)酯化的制備方法。其特征是以烯酸(3-烯酸，4-烯酸，5-烯酸)為原料，以二氯甲烷為溶劑，在二苯亞砜/草酰溴組合試劑的作用下，得到相應(yīng)的溴內(nèi)酯化產(chǎn)物。本發(fā)明的制備方法具有試劑價廉易得、操作簡便、產(chǎn)率高、選擇性好的優(yōu)點。反應(yīng)式如下：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式如下所示的烯酸溴內(nèi)酯化的制備方法：
其主要過程是：在-78℃先將二苯亞砜(1.5eq)的二氯甲烷溶液滴加至草酰溴(1.5eq)的二氯甲烷溶液中，再滴加原料烯酸，然后回至0℃反應(yīng)，得到相應(yīng)的溴內(nèi)酯化產(chǎn)物，3-烯酸及4-烯酸得到γ-內(nèi)酯產(chǎn)物，5-烯酸則得到δ-內(nèi)酯產(chǎn)物，產(chǎn)率在50～95％。
本發(fā)明方法中制備的烯酸溴內(nèi)酯化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)都通過核磁共振進行了確認。分析結(jié)果附在實施例后。
具體實施方式
(1)(4r*，5s*)-4-溴-5-苯基-二氫呋喃-2(3h)-酮的制備
氮氣保護，在裝有溫度計的100ml三口燒瓶中，加入草酰溴(7.5mmol，1.1ml，1.5eq)和無水二氯甲烷(10ml)。液氮-乙醇浴-78℃下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加二苯亞砜(7.5mmol，1.52g，1.5eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，再滴加(e)-4-苯基-3-丁烯酸(5mmol，810mg，1.0eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，然后回至0℃反應(yīng)2h。冰浴0℃下，加入30ml碳酸氫鈉水溶液(5％)，分液，取有機相，用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋蒸除去溶劑得粗品，經(jīng)柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，得到(4r*，5s*)-4-溴-5-苯基-二氫呋喃-2(3h)-酮985mg，產(chǎn)率為82％。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.46-7.36(m，5h)，5.66(d，j＝5.1hz，1h)，4.37(ddd，j＝7.2，6.3，5.1hz，1h)，3.24(dd，j＝18.3，7.5hz，1h)，2.97(dd，j＝18.3，6.6hz，1h)。13cnmr(75mhz，cdcl3)δ173.08，135.98，129.48，129.18，125.52，87.99，45.70，38.94。
(2)5-(溴甲基)-3，3-二甲基-二氫呋喃-2(3h)-酮的制備
氮氣保護，在裝有溫度計的100ml三口燒瓶中，加入草酰溴(7.5mmol，1.1ml，1.5eq)和無水二氯甲烷(10ml)。液氮-乙醇浴-78℃下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加二苯亞砜(7.5mmol，1.52g，1.5eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，再滴加2，2-二甲基-4-戊烯酸(5mmol，640mg，1.0eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，然后回至0℃反應(yīng)2h。冰浴0℃下，加入30ml碳酸氫鈉水溶液(5％)，分液，取有機相，用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋蒸除去溶劑得粗品，經(jīng)柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得到5-(溴甲基)-3，3-二甲基-二氫呋喃-2(3h)-酮980mg，產(chǎn)率為95％。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ4.66-4.57(m，1h)，3.54(dd，j＝10.8，5.1hz，1h)，3.47(dd，j＝10.8，6.0hz，1h)，2.25(dd，j＝12.9，6.3hz，1h)，1.91(dd，j＝12.9，9.3hz，1h)，1.28(s，3h)，1.26(s，3h)。13cnmr(75mhz，cdcl3)δ180.97，74.74，41.87，40.61，33.74，24.96，24.91。
(3)6-(溴甲基)-四氫吡喃-2-酮的制備
氮氣保護，在裝有溫度計的100ml三口燒瓶中，加入草酰溴(7.5mmol，1.1ml，1.5eq)和無水二氯甲烷(10ml)。液氮-乙醇浴-78℃下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加二苯亞砜(7.5mmol，1.52g，1.5eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，再滴加5-己烯酸(5mmol，570mg，1.0eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，加入碳酸鉀(25mmol，3.45g，5.0eq)和18-冠醚-6(0.25mmol，66mg，0.05eq)，然后回室溫反應(yīng)5h。抽濾，濾液中加入30ml蒸餾水，分液，取有機相，用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋蒸除去溶劑得粗品，經(jīng)柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得到6-(溴甲基)-四氫吡喃-2-酮500mg，產(chǎn)率為52％。1hnmr(600mhz，cdcl3)δ4.52-4.47(m，1h)，3.52(dd，j＝10.8，4.2hz，1h)，3.47(dd，j＝10.8，6.0hz，1h)，2.60(dddd，j＝18.0，6.6，4.8，1.2hz，1h)，2.46(ddd，j＝17.4，9.6，7.2hz，1h)，2.14-2.08(m，1h)，1.97(ddq，j＝13.8，7.2，4.8hz，1h)，1.91-1.83(m，1h)，1.70(dtd，j＝13.8，11.4，5.4hz，1h)。13cnmr(150mhz，cdcl3)δ170.45，78.70，33.89，29.50，26.42，18.27。