本發(fā)明一般地涉及用于預(yù)測(cè)癌癥治療的治療效力和對(duì)癌癥進(jìn)行預(yù)后的方法和組合物。本發(fā)明公開了分別與某些癌癥治療中有利和不利的結(jié)果相關(guān)并且可用作癌癥的預(yù)后性標(biāo)志物的標(biāo)志物。公開了涉及這些標(biāo)志物的方法，其用于預(yù)測(cè)癌癥治療效益和對(duì)癌癥患者的臨床結(jié)局進(jìn)行預(yù)后。

背景技術(shù)：

1、胃和食管(胃食管(gastroesophageal)；ge)的癌癥在惡性腫瘤中具有最高未滿足的醫(yī)療需求。胃癌是世界范圍內(nèi)死亡的第二主要原因。盡管建立的與顯著副作用相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)治療的積極性，食管癌的發(fā)生率在近幾十年內(nèi)已經(jīng)升高，并且ge癌癥的總體五年存活率為20％至25％?；加羞@種癌癥類型的患者的醫(yī)療需求高，并且需要?jiǎng)?chuàng)新藥物。

2、緊密連接分子密封蛋白18同種型2(claudin?18?isotype?2，cldn18.2)是密封蛋白18的癌癥相關(guān)剪接變體[niimi，t.，等，mol?cell?biol，2001.21(21)：第7380-90頁；tureci，o.，等，gene，2011.481(2)：第83-92頁]。cldn18.2是包含四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)小細(xì)胞外環(huán)(環(huán)1被疏水區(qū)1和疏水區(qū)2包圍；環(huán)2被疏水區(qū)3和4包圍)的27.8kda跨膜蛋白。cldn18.2是高選擇性胃譜系抗原，僅在短壽命的分化胃上皮細(xì)胞上表達(dá)，并且無法在任何其他正常人組織中檢出。該抗原在包括胃食管癌和胰腺癌的多種人癌癥中以顯著水平異位表達(dá)[sahin，u.，等，clin?cancer?res，2008.14(23)：第7624-34頁]。cldn18.2蛋白在胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中也被頻繁檢出。由于通過sirna技術(shù)的靶標(biāo)下調(diào)導(dǎo)致抑制胃癌細(xì)胞的增殖，因此cldn18.2看來參與cldn18.2陽性腫瘤細(xì)胞的增殖。

3、imab362是針對(duì)cldn18.2的igg1亞型的嵌合單克隆抗體。imab362以高親和力和特異性識(shí)別cldn18.2的第一細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，并且不與包括密切相關(guān)的密封蛋白18剪接變體1(cldn18.1)的任何其他密封蛋白家族成員結(jié)合。

4、在表達(dá)cldn18.2的人異種移植物中，已經(jīng)在施用imab362之后在小鼠中觀察到存活效益和腫瘤消退。當(dāng)在相關(guān)動(dòng)物物種中靜脈內(nèi)施用后，由于靶表位不可及而未觀察到胃組織中的毒性。然而，腫瘤靶標(biāo)在惡性轉(zhuǎn)化期間變得對(duì)imab362可及。imab362具有四種獨(dú)立的高度有效的作用機(jī)制：(i)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(antibody-dependent?cellularcytotoxicity，adcc)；(ii)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(complement-dependent?cytotoxicity，cdc)；(iii)由靶標(biāo)在腫瘤表面交聯(lián)而誘導(dǎo)的凋亡誘導(dǎo)；以及(iv)直接抑制增殖。

5、先前的i期試驗(yàn)已經(jīng)將imab362作為單一治療以單劑量在患有晚期胃食管癌的患者中進(jìn)行評(píng)價(jià)。在該試驗(yàn)中，使用五種imab362劑量(33mg/m2、100mg/m2、300mg/m2、600mg/m2和1000mg/m2)作為單一治療。該研究表明這種抗體的單一施用在高至1000mg/m2的劑量下是安全的并且耐受良好，因?yàn)闆]有觀察到劑量組之間ae分布和其他安全性參數(shù)的相關(guān)差異(ae＝不良事件)。300mg/m2組和600mg/m2組獲得關(guān)于抗腫瘤活性的最佳結(jié)果。在300mg/m2組的兩位患者中，疾病得到控制，且由于其只具有非靶標(biāo)病變，因此將其評(píng)定為非cr、非pd(cd＝完全響應(yīng)；pd＝疾病進(jìn)展)。非cr、非pd的持續(xù)時(shí)間分別為約兩個(gè)月和六周。這三位患者的腫瘤標(biāo)志物水平保持穩(wěn)定。600mg/m2組中的一位患者呈現(xiàn)病情穩(wěn)定(sd)。sd的持續(xù)時(shí)間為約2個(gè)月。

6、基于imab362的誘導(dǎo)細(xì)胞殺傷的高度有效作用機(jī)制、經(jīng)imab362處理的攜帶cldn18.2陽性腫瘤之小鼠的存活效益、沒有對(duì)imab362相關(guān)毒性的任何指示以及i期試驗(yàn)的有前途結(jié)果，開始了iia期研究。進(jìn)行該iia期臨床試驗(yàn)以確定重復(fù)劑量的imab362在患有通過組織學(xué)證明的晚期胃或下食管(lower?esophagus)腺癌的轉(zhuǎn)移性、頑固性或復(fù)發(fā)性疾病的患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

7、在該iia期試驗(yàn)中，將研究性藥物應(yīng)用于依次招募的三個(gè)組群(cohort)。使第一組群的三位患者以較低劑量水平(300mg/m2體表面積)接受重復(fù)劑量的imab362。以2小時(shí)靜脈內(nèi)輸注給予抗體。由于在第一組群中未檢測(cè)到對(duì)imab362相關(guān)毒性的指示，將第二組群(三位患者)的imab362劑量提高至600mg/m2體表面積。在第三組群中，向19位患者分配相同的劑量(重復(fù)施用600mg/m2體表面積)。對(duì)來自該組群的患者樣品進(jìn)行數(shù)種伴隨分析物(即adcc、cdc、免疫表型分析和遺傳免疫多態(tài)性)的分析。所有組群的所有患者都每?jī)芍茉诘?、5、6、7和8次訪視時(shí)接受重復(fù)劑量的imab362(5次施用)。

8、抗原陽性腫瘤(以類似的程度過表達(dá)靶抗原)關(guān)于針對(duì)治療性單克隆抗體(例如imab362)干預(yù)的響應(yīng)性的差異表明，存在與治療結(jié)果相關(guān)的另外因素。這要求仔細(xì)選擇可受益于抗體治療的患者。

9、因此，需要開發(fā)測(cè)量患者對(duì)抗體治療之適合性的測(cè)試。本發(fā)明通過提供分別與抗體治療中的有利和不利結(jié)果相關(guān)的標(biāo)志物而解決這一需求。此外，本發(fā)明表明這些標(biāo)志物可用作用于對(duì)癌癥患者的臨床結(jié)局進(jìn)行預(yù)后的標(biāo)志物。

10、本文中提供的研究結(jié)果可用于選擇用于癌癥患者的合適治療，并且特別地用于決定抗體治療是否應(yīng)施用于癌癥患者。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了snp(單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide?polymorphism))基因分型的方法，其例如用于評(píng)價(jià)個(gè)體對(duì)癌癥的治療性治療作出響應(yīng)的可能性、用于選擇治療或預(yù)防方案(例如，用于決定是否向患有癌癥或未來發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)提高的個(gè)體施用特定治療劑)、或者用于評(píng)價(jià)個(gè)體關(guān)于疾病嚴(yán)重程度和恢復(fù)的預(yù)后。

2、本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)：snp的某些基因型與癌癥對(duì)抗體治療(例如cldn18.2陽性癌癥，特別是cldn18.2陽性胃食管癌的imab362治療)的敏感性/不敏感性相關(guān)。本發(fā)明還基于以下發(fā)現(xiàn)：snp的某些基因型與癌癥患者的臨床結(jié)局相關(guān)，并且因此可用于對(duì)癌癥進(jìn)行預(yù)后。

3、在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及評(píng)估以下的方法：

4、(i)患有腫瘤抗原陽性腫瘤的癌癥患者是否是用針對(duì)所述腫瘤抗原之抗體治療的響應(yīng)者，和/或

5、(ii)癌癥患者(優(yōu)選患有腫瘤抗原陽性腫瘤的癌癥患者)是否將經(jīng)歷無進(jìn)展存活，

6、所述方法包括確定從所述患者獲得的樣品中選自以下的一種或更多種單核苷酸多態(tài)性的基因型：fcgr2a?rs1801274、muc1?rs4072037、il-10?rs1800896、dnmt3ars1550117、smad4?rs12456284、egf?rs4444903、cdh1?rs16260、ercc1?rs11615和fcgr3ars396991。

7、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合fcgr2a?rs1801274[ct]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

8、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合fcgr2a?rs1801274[tt]基因型和/或純合fcgr2ars1801274[cc]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)提高和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)提高。

9、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合muc1?rs4072037[aa]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

10、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合muc1?rs4072037[gg]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)提高和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)提高。

11、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合il-10?rs1800896[gg]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

12、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合dnmt3a?rs1550117[ga]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

13、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合smad4?rs12456284[ga]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

14、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合egf?rs4444903[aa]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

15、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合cdh1?rs16260[aa]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

16、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合ercc1?rs11615[tt]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

17、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合fcgr3a?rs396991[tg]基因型和/或純合fcgr3ars396991[tt]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

18、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合fcgr3a?rs396991[gg]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)提高和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)提高。

19、在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤抗原為cldn18.2蛋白。

20、在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及評(píng)估以下的方法：

21、(i)患有cldn18.2陽性腫瘤的癌癥患者是否是用針對(duì)cldn18.2蛋白之抗體治療的響應(yīng)者，和/或

22、(ii)癌癥患者(優(yōu)選患有cldn18.2陽性腫瘤的癌癥患者)是否將經(jīng)歷無進(jìn)展存活，

23、所述方法包括確定從所述患者獲得的樣品中選自以下的一種或更多種單核苷酸多態(tài)性的基因型：fcgr2a?rs1801274、muc1?rs4072037、il-10?rs1800896、dnmt3ars1550117、smad4?rs12456284、egf?rs4444903、cdh1?rs16260、ercc1?rs11615和fcgr3ars396991。

24、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合fcgr2a?rs1801274[ct]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

25、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合fcgr2a?rs1801274[tt]基因型和/或純合fcgr2ars1801274[cc]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)提高和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)提高。

26、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合muc1?rs4072037[aa]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

27、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合muc1?rs4072037[gg]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)提高和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)提高。

28、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合il-10?rs1800896[gg]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

29、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合dnmt3a?rs1550117[ga]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

30、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合smad4?rs12456284[ga]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

31、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合egf?rs4444903[aa]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

32、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合cdh1?rs16260[aa]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

33、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合ercc1?rs11615[tt]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

34、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合fcgr3a?rs396991[tg]基因型和/或純合fcgr3ars396991[tt]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)降低。

35、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合fcgr3a?rs396991[gg]基因型的存在指示癌癥患者不是用所述抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)提高和/或癌癥患者不經(jīng)歷無進(jìn)展存活的風(fēng)險(xiǎn)提高。

36、在本發(fā)明所有方面的一個(gè)實(shí)施方案中，抗體通過募集患者的免疫系統(tǒng)以破壞腫瘤細(xì)胞來發(fā)揮作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(adcc)和/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)來發(fā)揮作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體為單克隆抗體。在本發(fā)明所有方面的一個(gè)實(shí)施方案中，抗體包含重鏈和輕鏈，所述重鏈包含seq?id?no：17或51所示氨基酸序列或其片段，所述輕鏈包含seq?id?no：24所示氨基酸序列或其片段。

37、在本發(fā)明所有方面的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)用所述抗體治療無響應(yīng)性包括以下一種或更多種的相對(duì)降低：存活、無進(jìn)展存活、無復(fù)發(fā)存活、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)存活和病情穩(wěn)定。

38、在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療癌癥患者的方法，所述方法包括：

39、a.通過本發(fā)明的方法來評(píng)估癌癥患者是否是用抗體治療的響應(yīng)者，以及

40、b.(i)如果患者不是用抗體治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)降低，則用所述抗體治療癌癥患者；或者(ii)如果患者不是抗體之治療的響應(yīng)者的風(fēng)險(xiǎn)提高，則不用所述抗體治療癌癥患者和/或用包含不同于用所述抗體治療之治療的治療方案治療癌癥患者。

41、在一個(gè)實(shí)施方案中，治療方案包含不依賴于患者的免疫系統(tǒng)的治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療方案不包含用通過募集患者的免疫系統(tǒng)以破壞腫瘤細(xì)胞來發(fā)揮作用的抗體治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療方案包含外科手術(shù)(surgery)、化學(xué)治療(chemotherapy)和/或放射(radiation)。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療方案包含用該腫瘤抗原的小分子抑制劑和/或其中抗體針對(duì)該腫瘤抗原的抗體-藥物綴合物(antibody-drug?conjugate)治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體-藥物綴合物為與放射性部分、化學(xué)治療部分或毒素部分偶聯(lián)的抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體-藥物綴合物為與細(xì)胞抑制性或細(xì)胞毒性化合物偶聯(lián)的抗體。

42、在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及評(píng)估癌癥患者的臨床結(jié)局的方法，所述方法包括確定從所述患者獲得的樣品中選自以下的一種或更多種單核苷酸多態(tài)性的基因型：fcgr2ars1801274、muc1?rs4072037、il-10?rs1800896、dnmt3a?rs1550117、smad4?rs12456284、egf?rs4444903、cdh1?rs16260、ercc1?rs11615和fcgr3a?rs396991。

43、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合fcgr2a?rs1801274[ct]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。

44、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合fcgr2a?rs1801274[tt]基因型和/或純合fcgr2ars1801274[cc]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)提高。

45、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合muc1?rs4072037[aa]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。

46、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合muc1?rs4072037[gg]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)提高。

47、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合il-10?rs1800896[gg]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。

48、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合dnmt3a?rs1550117[ga]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。

49、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合smad4?rs12456284[ga]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。

50、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合egf?rs4444903[aa]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。

51、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合cdh1?rs16260[aa]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。

52、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合ercc1?rs11615[tt]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。

53、在一個(gè)實(shí)施方案中，雜合fcgr3a?rs396991[tg]基因型和/或純合fcgr3ars396991[tt]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低。

54、在一個(gè)實(shí)施方案中，純合fcgr3a?rs396991[gg]基因型的存在指示不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)提高。

55、在一個(gè)實(shí)施方案中，評(píng)估癌癥患者的臨床結(jié)局包括預(yù)測(cè)以下一種或更多種的可能性：存活、無進(jìn)展存活、無復(fù)發(fā)存活、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)存活和病情穩(wěn)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，不良臨床結(jié)局包括以下一種或更多種的相對(duì)降低：存活、無進(jìn)展存活、無復(fù)發(fā)存活、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)存活和病情穩(wěn)定。

56、在一個(gè)實(shí)施方案中，患者患有腫瘤抗原陽性腫瘤并且接受用針對(duì)所述腫瘤抗原的抗體治療。

57、在本發(fā)明所有方面的一個(gè)實(shí)施方案中，樣品為包含dna的樣品。在一個(gè)實(shí)施方案中，dna已從患者的身體樣品中提取。在一個(gè)實(shí)施方案中，dna已從血液中提取。

58、在本發(fā)明所有方面的一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤為實(shí)體瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤為胃食管腫瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤為晚期的胃或下食管腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥為胃食管癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥為晚期的胃或下食管腺癌。

59、在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及試劑盒，其包含用于確定從患者獲得的樣品中選自以下的一種或更多種單核苷酸多態(tài)性的基因型的部件(means)：fcgr2a?rs1801274、muc1rs4072037、il-10?rs1800896、dnmt3a?rs1550117、smad4?rs12456284、egf?rs4444903、cdh1?rs16260、ercc1?rs11615和fcgr3a?rs396991。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述試劑盒可用于進(jìn)行本發(fā)明所有方面的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述試劑盒還包含數(shù)據(jù)載體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述數(shù)據(jù)載體為電子或非電子數(shù)據(jù)載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述數(shù)據(jù)載體包含關(guān)于如何進(jìn)行本發(fā)明所有方面的方法的說明。

60、在結(jié)合附圖考慮時(shí)，本發(fā)明的其他目的、優(yōu)點(diǎn)和特征將通過以下詳細(xì)描述而變得明顯。