背景技術：

1、植入裝置的功能在很大程度上取決于接受者的生物免疫反應途徑(anderson等人,semin.immunol.20:86-100(2008)；langer,adv.mater.21:3235-3236(2009))。免疫反應的調(diào)節(jié)可對這些裝置的保真度和功能產(chǎn)生有益的作用。因此，本領域中需要實現(xiàn)這一目標的新的化合物、組合物和裝置。

技術實現(xiàn)思路

1、本文描述了包含某些羥基修飾的聚合物，以及其相關的組合物和方法。在一個方面，本公開的特征是一種多糖聚合物，所述多糖聚合物包含帶有羥基部分的糖單體，其中所述糖單體包含與所述羥基部分共價結合的羥基修飾劑。在一個實施方案中，糖單體帶有多個羥基部分，其中所述糖單體包含與羥基部分共價結合的羥基修飾劑。在另一方面，本公開的特征是一種多糖聚合物，所述多糖聚合物包含帶有羥基部分的糖單體，其中所述糖單體包含代替所述羥基部分的羥基修飾劑。在一些實施方案中，糖單體選自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、塔羅糖、艾杜糖、古洛糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、來蘇糖、木糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸和古洛糖醛酸。在一個實施方案中，多糖聚合物選自透明質(zhì)酸鹽、藻酸鹽、纖維素、殼聚糖、幾丁質(zhì)、直鏈淀粉、葡聚糖、淀粉、糖原、軟骨素和果膠。在一個實施方案中，羥基修飾劑是含氮羥基修飾劑。在一個實施方案中，羥基修飾劑包括胺或酰胺。

2、在另一方面，本公開的特征是一種包含糖單體的多糖聚合物，其中所述糖單體具有式(i)的結構：

3、或其藥學上可接受的鹽，其中變量x、r1、r2a、r2b、r3a、r3b、r4、r5a、r5b及其子變量在本文中限定。在一些實施方案中，式(i)的糖單體或其藥學上可接受的鹽具有式(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)或(i-m)的結構。在一些實施方案中，式(i)的糖單體或藥學上可接受的鹽在本文表1中示出。在一個實施方案中，多糖聚合物是藻酸鹽、殼聚糖、葡聚糖或透明質(zhì)酸鹽。在一個實施方案中，多糖聚合物是藻酸鹽。在一個實施方案中，x是o。在一個實施方案中，r1和r4各自獨立地為o。在一個實施方案中，r5a和r5b中的一個獨立地為氫，并且r5a和r5b中的另一個獨立地為c(o)r，其中r是oh或nhr’。在一個實施方案中，r’是氫、無纖維化化合物或肽。

4、在另一方面，本公開的特征是一種包含糖單體的藻酸鹽，其中所述糖單體具有式(i)的結構：

5、或其藥學上可接受的鹽，其中變量x、r1、r2a、r2b、r3a、r3b、r4、r5a、r5b及其子變量在本文中限定。在一些實施方案中，式(i)的糖單體或其藥學上可接受的鹽具有式(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)、(i-l)或(i-m)的結構。在一些實施方案中，式(i)的糖單體或藥學上可接受的鹽在本文表1中示出。在一個實施方案中，多糖聚合物是藻酸鹽。在一個實施方案中，x是o。在一個實施方案中，r1和r4各自獨立地為o。在一個實施方案中，r5a和r5b中的一個獨立地為氫，并且r5a和r5b中的另一個獨立地為c(o)r，其中r是oh或nhr’。在一個實施方案中，r’是氫、無纖維化化合物或肽。

6、在另一方面，本公開的特征是一種包含本文所述的多糖聚合物(例如，藻酸鹽)的水凝膠，以及包含所述多糖聚合物的可植入元件(例如，裝置或材料)。在一些實施方案中，水凝膠或可植入元件包含細胞。示例性細胞類型包括上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞、胰島細胞和干細胞(例如，ipsc或msc)。在一些實施方案中，水凝膠或可植入元件包含上皮細胞，例如視網(wǎng)膜色素上皮細胞(rpe細胞)。在一些實施方案中，水凝膠或可植入元件包含胰島細胞。在一些實施方案中，水凝膠或可植入元件包含干細胞(例如，ipsc或msc)。在一些實施方案中，水凝膠或可植入元件包含工程化細胞(例如，工程化上皮細胞，例如工程化rpe細胞、工程化胰島細胞或工程化干細胞)。

7、在一些實施方案中，細胞(例如，工程化細胞)產(chǎn)生物質(zhì)，例如治療劑。示例性治療劑包括核酸(例如，rna或dna)、蛋白質(zhì)(例如，激素、酶、抗體、抗體片段、抗原或表位)、小分子、脂質(zhì)、藥物、疫苗或其任何衍生物。例如，可植入元件可包含能夠產(chǎn)生蛋白質(zhì)(例如，酶、血液凝結因子(例如，因子viii蛋白)或激素(例如，胰島素))的工程化細胞。

8、在另一方面，本公開的特征是一種向受試者提供物質(zhì)(例如，治療劑)的方法，所述方法包括向所述受試者施用水凝膠或可植入元件，所述水凝膠或可植入元件包含(i)如本文所述的包含式(i)的糖單體的多糖聚合物(例如，藻酸鹽)，和(ii)能夠產(chǎn)生所述物質(zhì)(例如，治療劑)的細胞。在一些實施方案中，物質(zhì)是治療劑，例如蛋白質(zhì)(例如，酶、抗體、血液凝結因子(例如，因子viii蛋白)或激素(例如，胰島素))。

9、在另一方面，本公開的特征是一種使用能夠治療疾病、病癥或疾患的治療劑來治療受試者的所述疾病、病癥或疾患的方法，所述方法包括向所述受試者施用水凝膠或可植入元件，所述水凝膠或可植入元件包含(i)如本文所述的包含式(i)的糖單體的多糖聚合物(例如，藻酸鹽)，和(ii)能夠產(chǎn)生所述治療劑的細胞。在一些實施方案中，病癥是血液凝結病癥(例如，a型血友病)、溶酶體貯積癥(例如，法布里病、mps?i)、內(nèi)分泌病癥、糖尿病或神經(jīng)變性疾病。

10、在一些實施方案中，提供物質(zhì)的方法或治療方法包括減少對所施用的可植入元件的異物反應(例如，使可植入元件上囊周纖維化過度生長(pfo)的形成最小化)。

11、在本公開的任何和所有方面，在一些實施方案中，本文所述的多糖聚合物(例如，包含式(i)的糖單體)或其水凝膠或可植入元件(例如，裝置或材料)不是wo2012/112982、wo2012/167223、wo2014/153126、wo2016/187225、wo2016/019391、wo2017/075630、wo2017/075631、wo?2018/067615、wo?2019/169333和us2016-0030359中的任一項中描述的多糖聚合物、水凝膠或可植入元件。

12、本文闡述了本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)。本發(fā)明的其它特征、目標和優(yōu)點將從具體實施方式、附圖、實施例和權利要求書中顯而易見。

技術特征：

1.一種包含糖單體的多糖聚合物，其中

2.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中x是o。

3.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中r1是ora。

4.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中r5是c(o)ora或c(o)n(rc)(rd)。

5.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中r5是c(o)n(rc)(rd)，并且rc和rd各自獨立地為氫、無纖維化化合物(例如，表2中提供的無纖維化化合物)或肽(例如，rgd肽)。

6.如權利要求5所述的多糖聚合物，其中rc和rd中的一個獨立地為氫，并且rc和rd中的另一個獨立地為無纖維化化合物(例如，表2中提供的無纖維化化合物)或肽(例如，rgd肽)。

7.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中r2是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c1-6鹵代烷基、c(o)rb、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。

8.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中r3是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c1-6鹵代烷基、c(o)rb、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。

9.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中r2和r3中的一個獨立地為c1-6烷基、c1-6雜烷基、c1-6鹵代烷基、c(o)rb，并且r2和r3中的另一個獨立地為氫。

10.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中r4是ora。

11.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述糖單體具有式(i-c)的結構：

12.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述糖單體具有式(i-d)的結構：

13.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述糖單體具有式(i-e)的結構：

14.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述糖單體具有式(i-f)的結構：

15.如權利要求14所述的多糖聚合物，其中g1和g2中的一個獨立地為無纖維化化合物(例如，表2中提供的無纖維化化合物)。

16.如權利要求14所述的多糖聚合物，其中g1和g2兩者均獨立地為無纖維化化合物(例如，表2中提供的無纖維化化合物)。

17.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述糖單體具有式(i-g)的結構：

18.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述糖單體具有式(i-h)的結構：

19.如權利要求17或18所述的多糖，其中p1和p2各自獨立地為雜芳基(例如，三唑基)。

20.如權利要求19所述的多糖聚合物，其中p1和p2各自獨立地為其中r12是氫、氘、c1-6烷基、c1-6雜烷基、c1-6鹵代烷基或鹵代基。

21.如權利要求17或18所述的多糖，其中l(wèi)1和l2各自獨立地為不存在或c1-6亞烷基(例如，-ch2-)。

22.如權利要求17或18所述的多糖，其中z1和z2各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環(huán)基。

23.如權利要求17或18所述的多糖，其中z1和z2各自獨立地為雜環(huán)基。

24.如權利要求23所述的多糖聚合物，其中z1和z2各自獨立地為

25.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述無纖維化化合物選自表2中的部分。

26.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述無纖維化化合物選自化合物218、化合物219或化合物222。

27.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述肽包含序列rgd。

28.如權利要求1所述的多糖聚合物，其中所述多糖聚合物是藻酸鹽。

29.如權利要求29所述的多糖聚合物，其中所述藻酸鹽是高古洛糖醛酸(g)藻酸鹽或高甘露糖醛酸(m)藻酸鹽。

30.一種藻酸鹽，所述藻酸鹽包含具有式(i-a)的結構的單體：

31.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中x是o。

32.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中r1是ora。

33.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中r5是c(o)ora或c(o)n(rc)(rd)。

34.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中r5是c(o)n(rc)(rd)，并且rc和rd各自獨立地為氫、無纖維化化合物(例如，表2中提供的無纖維化化合物)或肽(例如，rgd肽)。

35.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中rc和rd中的一個獨立地為氫，并且rc和rd中的另一個獨立地為無纖維化化合物(例如，表2中提供的無纖維化化合物)或肽(例如，rgd肽)。

36.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中r2是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c1-6鹵代烷基、c(o)rb、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。

37.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中r3是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c1-6鹵代烷基、c(o)rb、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。

38.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中r2和r3中的一個獨立地為c1-6烷基、c1-6雜烷基、c1-6鹵代烷基、c(o)rb，并且r2和r3中的另一個獨立地為氫。

39.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中r4是ora。

40.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中所述單體具有式(i-c)的結構：

41.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中所述單體具有式(i-d)的結構：

42.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中所述單體具有式(i-e)的結構：

43.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中所述單體具有式(i-f)的結構：

44.如權利要求41或43所述的藻酸鹽，其中g1和g2中的一個獨立地為無纖維化化合物(例如，如表2中所提供)。

45.如權利要求30所述的藻酸鹽，其中所述無纖維化化合物選自表2中的部分(例如化合物218、化合物219或化合物222)。

46.一種水凝膠，所述水凝膠包含權利要求1所述的多糖聚合物或權利要求30所述的藻酸鹽。

47.一種可植入元件，所述可植入元件包含權利要求1所述的多糖聚合物、權利要求30所述的藻酸鹽或權利要求46所述的水凝膠。

48.如權利要求47所述的可植入元件，所述可植入元件還包含細胞(例如，工程化細胞，例如，如本文所述)。

49.如權利要求48所述的可植入元件，其中所述細胞產(chǎn)生治療性物質(zhì)(例如，蛋白質(zhì)，例如酶、抗體、激素或血液凝結因子)。

50.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1所述的多糖聚合物、權利要求30所述的藻酸鹽、權利要求46所述的水凝膠或權利要求47所述的可植入元件，以及藥學上可接受的賦形劑。

技術總結
本文描述了包含用羥基修飾劑(例如，式(I)的糖單體)修飾的糖部分的多糖聚合物，以及其相關的組合物、水凝膠、可植入元件及使用方法。

技術研發(fā)人員：M·布坎南,O·德保利斯,W·王,C·P·亨肯
受保護的技術使用者：西吉隆醫(yī)療股份有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/2