背景技術(shù)：

1、補(bǔ)體因子b(complement?factor?b，cfb)是補(bǔ)體激活替代途徑的重要組分。cfb是從肝分泌的絲氨酸蛋白酶。cfb作為單鏈多肽在血液中循環(huán)。在替代途徑激活后，其被補(bǔ)體因子d切割，產(chǎn)生非催化鏈ba和催化亞基bb?；钚詠喕鵥b是絲氨酸蛋白酶，其與c3b締合以形成替代途徑c3轉(zhuǎn)化酶。c3轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生導(dǎo)致c5轉(zhuǎn)化酶的形成，所述c5轉(zhuǎn)化酶切割c5并觸發(fā)導(dǎo)致裂解性膜攻擊復(fù)合物(membrane?attack?complex，mac)形成的事件。膜攻擊復(fù)合物形成跨膜通道并破壞靶細(xì)胞的磷脂雙層，導(dǎo)致細(xì)胞裂解。

2、不適當(dāng)?shù)难a(bǔ)體激活促進(jìn)許多不同的疾病，包括例如非典型溶血性尿毒綜合征(atypical?hemolytic?uremic?syndrome，ahus)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmalnocturnal?hemoglobinuria，pnh)、c3腎小球病(c3?glomerulopathy，c3g)、iga腎病(iganephropathy，igan)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic?lupus?erythematosus，sle)例如狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病、膜性腎病、多囊腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血栓性微血管病變、重癥肌無力、缺血和再灌注損傷以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid?arthritis，ra)。因此，需要找到用于補(bǔ)體相關(guān)疾病的有效治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開內(nèi)容提供了用于調(diào)節(jié)補(bǔ)體因子b(cfb)的表達(dá)或活性的化合物、組合物和方法。在某些實(shí)施方案中，所述化合物、組合物和方法可用于降低細(xì)胞或動(dòng)物中cfb?mrna的表達(dá)。在某些實(shí)施方案中，所述化合物、組合物和方法可用于降低細(xì)胞或動(dòng)物中cfb蛋白的量。

2、在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物患有補(bǔ)體途徑相關(guān)疾病、障礙或病癥、或其癥狀或者處于患有補(bǔ)體途徑相關(guān)疾病、障礙或病癥、或其癥狀的風(fēng)險(xiǎn)中。在某些實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥是非典型溶血性尿毒綜合征(ahus)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)、c3腎小球病(c3g)、iga腎病(igan)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)例如狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病、膜性腎病、多囊腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血栓性微血管病變、重癥肌無力、缺血、再灌注損傷或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)。本文中提供的某些化合物、組合物和方法涉及減輕與補(bǔ)體途徑失調(diào)相關(guān)的組織損傷，例如眼損傷或腎損傷。本文中提供的某些化合物、組合物和方法涉及在動(dòng)物中減輕非典型溶血性尿毒綜合征(ahus)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)、c3腎小球病(c3g)、iga腎病(igan)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)例如狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病、膜性腎病、多囊腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血栓性微血管病變、重癥肌無力、缺血、再灌注損傷或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)。在某些實(shí)施方案中，本文中提供的化合物和組合物是強(qiáng)效的和可耐受的，并且抑制cfb表達(dá)，其可用于治療、預(yù)防、改善與補(bǔ)體途徑失調(diào)相關(guān)的組織損傷(例如眼損傷或腎損傷)或者減慢其進(jìn)展。在某些實(shí)施方案中，本文中提供的化合物和組合物是強(qiáng)效的和可耐受的，并且抑制cfb表達(dá)，其可用于治療、預(yù)防、改善以下或者減慢以下的進(jìn)展：非典型溶血性尿毒綜合征(ahus)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)、c3腎小球病(c3g)、iga腎病(igan)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)例如狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病、膜性腎病、多囊腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血栓性微血管病變、重癥肌無力、缺血、再灌注損傷或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)。

3、在某些實(shí)施方案中，所述化合物和組合物包含一種或更多種對提高效力有效的特征。在某些實(shí)施方案中，所述化合物和組合物包含一種或更多種對提高耐受性有效的特征。在某些實(shí)施方案中，所述化合物和組合物包含一種或更多種對將所述化合物或組合物靶向細(xì)胞或組織有效的特征。在某些實(shí)施方案中，所述化合物和組合物比所公開的化合物更強(qiáng)效或具有更大的治療價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.化合物，其包含長度為14至23個(gè)連接的核苷的經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有包含seq?idno:11至44或96至102的任一核堿基序列中至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)、或至少20個(gè)連續(xù)核堿基的核堿基序列。

2.化合物，其包含長度為14至23個(gè)連接的核苷的經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有包含seq?idno:11至44或96至102中任一核堿基序列的核堿基序列。

3.化合物，其包含這樣的經(jīng)修飾寡核苷酸：其具有選自seq?id?no:11至44和96至102中任一核堿基序列的核堿基序列。

4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與seq?id?no:1或3的核堿基序列至少80％、至少85％、至少90％或至少95％互補(bǔ)。

5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含至少一個(gè)選自經(jīng)修飾核苷間鍵聯(lián)、經(jīng)修飾糖和經(jīng)修飾核堿基的修飾。

6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是雙鏈的。

7.化合物，其包含：長度為14至23個(gè)連接的核苷的第一經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有包含seq?id?no:11至110的任一核堿基序列中至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)、或至少20個(gè)連續(xù)核堿基的核堿基序列；和長度為14至23個(gè)連接的核苷的第二經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有與所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸互補(bǔ)的區(qū)域。

8.化合物，其包含：長度為14至23個(gè)連接的核苷的第一經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有包含seq?id?no:11至110中任一核堿基序列的核堿基序列；和長度為14至23個(gè)連接的核苷的第二經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有與所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸互補(bǔ)的區(qū)域。

9.化合物，其包含：第一經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有選自seq?id?no:11至110中任一核堿基序列的核堿基序列；和長度為19至23個(gè)連接的核苷的第二經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有與所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸互補(bǔ)的區(qū)域。

10.權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列在其長度上與seq?id?no:1或3的核堿基序列具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％互補(bǔ)性或同一性。

11.權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與seq?id?no:1或3的核堿基序列的區(qū)域具有至少1個(gè)、至少2個(gè)、或至少3個(gè)錯(cuò)配，所述區(qū)域與所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸的長度相同。

12.權(quán)利要求7至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸與所述第二經(jīng)修飾寡核苷酸之間的互補(bǔ)區(qū)的長度為14至23個(gè)連接的核苷。

13.權(quán)利要求7至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸與所述第二經(jīng)修飾寡核苷酸之間的互補(bǔ)區(qū)的長度為19至23個(gè)連接的核苷。

14.權(quán)利要求7至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸與所述第二經(jīng)修飾寡核苷酸之間的互補(bǔ)區(qū)的長度為21至23個(gè)連接的核苷。

15.權(quán)利要求7至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸與所述第二經(jīng)修飾寡核苷酸完全互補(bǔ)。

16.權(quán)利要求7至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸包含至少一個(gè)選自經(jīng)修飾核苷間鍵聯(lián)、經(jīng)修飾糖和經(jīng)修飾核堿基的修飾。

17.權(quán)利要求7至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第二經(jīng)修飾寡核苷酸包含至少一個(gè)選自經(jīng)修飾核苷間鍵聯(lián)、經(jīng)修飾糖和經(jīng)修飾核堿基的修飾。

18.權(quán)利要求5、16或17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾核苷間鍵聯(lián)是硫代磷酸酯核苷間鍵聯(lián)或甲基膦酸酯核苷間鍵聯(lián)。

19.權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述硫代磷酸酯核苷間鍵聯(lián)或甲基膦酸酯核苷間鍵聯(lián)在所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸或第二經(jīng)修飾寡核苷酸的3’端或者在所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸的5’端。

20.權(quán)利要求5、16或17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾糖包含選自鹵素、烷氧基和雙環(huán)糖的修飾。

21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾糖包含2’-f修飾。

22.權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾糖包含2’-ome修飾。

23.權(quán)利要求7至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸的每個(gè)核苷包含經(jīng)修飾糖。

24.權(quán)利要求7至15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述第二經(jīng)修飾寡核苷酸的每個(gè)核苷包含經(jīng)修飾糖。

25.權(quán)利要求23或24所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾糖包含選自以下的修飾：鹵素、烷氧基和雙環(huán)糖、或者其組合。

26.權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾糖包含選自以下的修飾：lna、cet、2’-moe、2’-f、2’-ome和2’-脫氧、或者其組合。

27.權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸包含不多于十個(gè)2’-f糖修飾。

28.權(quán)利要求24所述的化合物，其中所述第二經(jīng)修飾寡核苷酸包含不多于五個(gè)2’-f糖修飾。

29.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其包含綴合基團(tuán)。

30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述綴合基團(tuán)與所述經(jīng)修飾寡核苷酸的5’末端連接。

31.權(quán)利要求29或30所述的化合物，其中所述綴合基團(tuán)包含靶向部分。

32.權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述靶向部分包含一個(gè)或更多個(gè)galnac。

33.權(quán)利要求32所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸是所述第二經(jīng)修飾寡核苷酸。

34.權(quán)利要求32或33所述的化合物，其中所述一個(gè)或更多個(gè)galnac與所述經(jīng)修飾寡核苷酸的5’核苷的核糖基環(huán)的2’或3’位連接。

35.權(quán)利要求34所述的化合物，其中所述5’核苷具有下式：

36.權(quán)利要求34所述的化合物，其中所述5’核苷選自式i至viii和xii中的任一者，并且其中r’是s或sh，并且r是所述經(jīng)修飾寡核苷酸中除所述5’核苷之外的部分。

37.權(quán)利要求34所述的化合物，其中所述5’核苷選自式i至viii和xii中的任一者，并且其中r’是o或oh，并且r是所述經(jīng)修飾寡核苷酸中除所述5’核苷之外的部分。

38.化合物，其包含第一經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有選自seq?id?no：11至110的核堿基序列中任一核堿基序列；和長度為14至21個(gè)連接的核苷的第二經(jīng)修飾寡核苷酸，其具有與所述第一經(jīng)修飾寡核苷酸完全互補(bǔ)的部分。

39.化合物，其包含：第一經(jīng)修飾寡核苷酸，其選自以下中任一者：ref?id?no：ia0478-490，ia0840，ia0842-846，ia0852-862，ia0872-882，ia0887-890，ia1010-1012，和ia1015-1018；

40.化合物，其包含：第一經(jīng)修飾寡核苷酸，其選自以下中任一者：

41.化合物，其包含：第一經(jīng)修飾寡核苷酸，其選自以下中任一者：ref?id?no：ia0840，ia0842，ia0888，ia1010-1012，和ia1016，和第二經(jīng)修飾寡核苷酸，其選自以下中任一者：ref?id?no：is0972，is0974，is1109，is1236，isi239，isi242和is1252。

42.權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物為可藥用鹽形式。

43.權(quán)利要求42所述的化合物，其中所述可藥用鹽是鈉鹽。

44.權(quán)利要求42所述的化合物，其中所述可藥用鹽是鉀鹽。

45.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾寡核苷酸：

46.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾寡核苷酸：

47.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾寡核苷酸：

48.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾寡核苷酸：

49.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾寡核苷酸：

50.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾寡核苷酸：

51.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾寡核苷酸：

52.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾寡核苷酸：

53.權(quán)利要求45至52中任一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾寡核苷酸，其中所述可藥用鹽是鈉鹽或鉀鹽。

54.權(quán)利要求53所述的經(jīng)修飾寡核苷酸，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

55.權(quán)利要求53所述的經(jīng)修飾寡核苷酸，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

56.權(quán)利要求53所述的經(jīng)修飾寡核苷酸，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

57.權(quán)利要求53所述的經(jīng)修飾寡核苷酸，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

58.權(quán)利要求53所述的經(jīng)修飾寡核苷酸，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

59.權(quán)利要求53所述的經(jīng)修飾寡核苷酸，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

60.權(quán)利要求53所述的經(jīng)修飾寡核苷酸，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

61.權(quán)利要求53所述的經(jīng)修飾寡核苷酸，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

62.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：

63.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：

64.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：

65.根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：

66.權(quán)利要求62至65中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述可藥用鹽是鈉鹽或鉀鹽。

67.權(quán)利要求66所述的化合物，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

68.權(quán)利要求66所述的化合物，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

69.權(quán)利要求66所述的化合物，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

70.權(quán)利要求66所述的化合物，其是根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的鈉鹽：

71.組合物，其包含權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)所述化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸以及可藥用載體。

72.包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸的組合物，其用于治療。

73.向有此需要的對象施用權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)所述化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸或者權(quán)利要求71或72所述組合物的方法。

74.治療、預(yù)防或改善與補(bǔ)體因子b(cfb)相關(guān)的疾病、障礙或病癥的方法，其包括向有此需要的對象施用靶向cfb的化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸，從而治療、預(yù)防或改善所述疾病、障礙或病癥。

75.權(quán)利要求74所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是補(bǔ)體途徑疾病。

76.權(quán)利要求73至75中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用所述化合物抑制、減輕和/或改善所述疾病、障礙、病癥、或者其癥狀。

77.抑制細(xì)胞中cfb表達(dá)的方法，其包括使所述細(xì)胞與靶向cfb的化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸接觸，從而抑制所述細(xì)胞中cfb的表達(dá)。

78.權(quán)利要求77所述的方法，其中所述細(xì)胞在個(gè)體的肝中。

79.權(quán)利要求78所述的方法，其中所述對象患有補(bǔ)體途徑疾病、障礙、病癥、或者其癥狀，或者處于患有補(bǔ)體途徑疾病、障礙、病癥、或者其癥狀的風(fēng)險(xiǎn)中。

80.減輕或抑制補(bǔ)體途徑疾病、障礙、病癥、或者其癥狀的方法，其包括向有此需要的對象施用靶向cfb的化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸。

81.權(quán)利要求80所述的方法，其中所述對象患有補(bǔ)體途徑疾病、障礙或病癥、或者其癥狀，或者處于患有補(bǔ)體途徑疾病、障礙或病癥、或者其癥狀的風(fēng)險(xiǎn)中。

82.權(quán)利要求74至81中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是非典型溶血性尿毒綜合征(ahus)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)、c3腎小球病(c3g)、iga腎病(igan)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、糖尿病性腎病、膜性腎病、多囊腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血栓性微血管病變、重癥肌無力、缺血、再灌注損傷或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)。

83.權(quán)利要求74至82中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是狼瘡性腎炎。

84.權(quán)利要求74至83中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是靶向cfb的化合物。

85.權(quán)利要求74至84中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)所述化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸或者權(quán)利要求71或72所述組合物。

86.權(quán)利要求85所述的方法，其中所述化合物、經(jīng)修飾寡核苷酸或組合物腸胃外施用。

87.靶向cfb的化合物用于治療、預(yù)防或改善與cfb相關(guān)的疾病、障礙或病癥的用途，其包括向有此需要的對象施用靶向cfb的化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸。

88.權(quán)利要求87所述的用途，其中所述疾病是補(bǔ)體途徑疾病、障礙、病癥、或者其癥狀。

89.權(quán)利要求87或88所述的用途，其中所述化合物是靶向cfb的化合物。

90.權(quán)利要求87至89中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物是權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)所述化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸或者權(quán)利要求71或72所述組合物。

91.靶向cfb的化合物在制備用于治療、預(yù)防或改善與cfb相關(guān)的疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。

92.權(quán)利要求87至91中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述疾病是補(bǔ)體途徑疾病、障礙或病癥、或者其癥狀、非典型溶血性尿毒綜合征(ahus)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)、c3腎小球病(c3g)、iga腎病(igan)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、糖尿病性腎病、膜性腎病、多囊腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血栓性微血管病變、重癥肌無力、缺血、再灌注損傷或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)。

93.權(quán)利要求87至92中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是狼瘡性腎炎。

94.權(quán)利要求87至93中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物是靶向cfb的化合物。

95.權(quán)利要求87至94中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物是權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)所述化合物或經(jīng)修飾寡核苷酸或者權(quán)利要求71或72所述組合物。

96.權(quán)利要求73至95中任一項(xiàng)所述的方法或用途，其中所述化合物或組合物約每三個(gè)月一次至約每年一次施用于所述對象。

97.權(quán)利要求73至96中任一項(xiàng)所述的方法或用途，其中所述化合物或組合物約每三個(gè)月一次、約每六個(gè)月一次或約每年一次施用于所述對象。

技術(shù)總結(jié)
本公開內(nèi)容的一些方面提供了用于調(diào)節(jié)補(bǔ)體因子B(CFB)的表達(dá)或活性的化合物、組合物和方法。在某些方面中，本公開內(nèi)容的化合物、組合物和方法可用于降低細(xì)胞或動(dòng)物中CFB?mRNA的表達(dá)。在某些方面中，本公開內(nèi)容的化合物、組合物和方法可用于降低細(xì)胞或動(dòng)物中CFB蛋白的表達(dá)。

技術(shù)研發(fā)人員：李?,朱瑞,志清·喬爾·周,肖恩·斯蒂德,金伯利·富爾茨,吉恩·達(dá)席爾瓦·科雷亞
受保護(hù)的技術(shù)使用者：阿達(dá)爾克斯制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6