本發(fā)明涉及生物技術(shù)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及piwil2和mir-146a-3p在甲狀腺癌診斷和治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、甲狀腺癌(thyroid?cancer，tc)是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一。盡管tc患者的總體生存率優(yōu)于大多數(shù)其他癌癥，但發(fā)病率多年來仍在顯著增加。盡管如此，tc復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療仍面臨挑戰(zhàn)，晚期tc的死亡率仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問題。

2、因此，探索新的治療靶點(diǎn)和tc發(fā)展的潛在機(jī)制非常重要。

3、目前，本領(lǐng)域仍缺乏甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的相關(guān)報(bào)道，甲狀腺癌的更有效治療方法也有待開發(fā)。

4、因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)用于臨床診斷的高靈敏度和特異度的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，用于甲狀腺癌的早期診斷和及時(shí)的干預(yù)治療；并且需要更新的更有效、更有針對性地治療甲狀腺的藥物和方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的就是提供一種高靈敏度和高特異性對甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測/診斷的特異性標(biāo)志物及其應(yīng)用。

2、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物檢測試劑的用途，用于制備一診斷試劑或試劑盒，所述診斷試劑或試劑盒用于(a)診斷甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；和/或(b)甲狀腺癌的預(yù)后評估；

3、其中，所述診斷試劑用于檢測所述風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的水平，并且所述的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物包括以下組合：

4、(a1)piwil2的基因、轉(zhuǎn)錄本、或蛋白；和

5、(b1)mir-146a-3p。

6、在另一優(yōu)選例中，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物piwil2的表達(dá)水平c1a顯著低于對照參比值c0a，且mir-146a-3p的水平c1b顯著高于對照參比值c0b時(shí)，則提示檢測對象的甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。

7、在另一優(yōu)選例中，所述檢測對象選自下組的對象：甲狀腺癌患者、甲狀腺癌高危對象、無甲狀腺癌對象、或其組合。

8、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種試劑盒，所述試劑盒含有一檢測試劑，所述檢測試劑用于檢測甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，

9、其中，所述甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物包括以下組合：

10、(a1)piwil2的基因、轉(zhuǎn)錄本、或蛋白；和

11、(b1)mir-146a-3p。

12、在另一優(yōu)選例中，所述診斷試劑包括：

13、(a)針對所述甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的特異性抗體、特異性結(jié)合分子；和/或

14、(b)特異性擴(kuò)增所述甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的mrna或cdna的引物或引物對、探針或芯片(如核酸芯片或蛋白質(zhì)芯片)。

15、在另一優(yōu)選例中，所述的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物來源于人。

16、在另一優(yōu)選例中，所述的檢測是針對離體樣本的檢測。

17、在另一優(yōu)選例中，所述的離體樣本包括：組織樣本。

18、在另一優(yōu)選例中，所述的檢測試劑偶聯(lián)有或帶有可檢測標(biāo)記。

19、在另一優(yōu)選例中，所述可檢測標(biāo)記選自下組：生色團(tuán)、化學(xué)發(fā)光基團(tuán)、熒光團(tuán)、同位素或酶。

20、在另一優(yōu)選例中，所述的抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。

21、在另一優(yōu)選例中，所述判斷試劑包括抗體、引物、探針、測序文庫、核酸芯片(如dna芯片)或蛋白質(zhì)芯片。

22、在另一優(yōu)選例中，所述的核酸芯片包括基片和點(diǎn)樣在基片上的特異性寡核苷酸探針，所述的特異性寡核苷酸探針包括與任一所述的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的多核苷酸(mrna或cdna)特異性結(jié)合的探針。

23、在另一優(yōu)選例中，所述的蛋白質(zhì)芯片包括基片和點(diǎn)樣在基片上的特異性抗體，所述的特異性抗體包括抗所述甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的特異性抗體。

24、在另一優(yōu)選例中，所述的抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。

25、在另一優(yōu)選例中，所述的試劑盒含有甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的基因、mrna、cdna和/或蛋白作為對照品或質(zhì)控品。

26、在另一優(yōu)選例中，所述的試劑包括引物、探針、grna或其組合，更佳地為用于pcr、qpcr、rt-pcr的引物對或探針。

27、在另一優(yōu)選例中，所述甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的檢測可通過如下的方法進(jìn)行檢測：測序、pcr、或其組合。

28、在另一優(yōu)選例中，所述甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的檢測可定量檢測。

29、在另一優(yōu)選例中，所述的試劑盒還包括標(biāo)簽或說明書，所述標(biāo)簽或說明書注明所述試劑盒用于(a)診斷甲狀腺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，和/或(b)甲狀腺癌的預(yù)后評估。

30、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種檢測方法，包括步驟：

31、(a)提供一檢測樣本；

32、(b)檢測所述檢測樣本中甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的水平記為c1；和

33、(c)將所述甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物水平與對照參比值c0進(jìn)行比較；

34、其中，所述的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物包括以下組合：

35、(a1)piwil2的基因、轉(zhuǎn)錄本、或蛋白；和

36、(b1)mir-146a-3p；

37、如果檢測對象的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物水平滿足以下條件時(shí)，則提示待測對象的甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高：

38、當(dāng)(a1)piwil2的基因、轉(zhuǎn)錄本、或蛋白的水平c1a顯著低于c0a，且(b1)mir-146a-3p的水平c1b顯著高于c0b時(shí)，則提示所述對象的甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。

39、在另一優(yōu)選例中，所述的檢測方法是非診斷和非治療性的。

40、在另一優(yōu)選例中，所述的檢測方法是體外方法。

41、在另一優(yōu)選例中，所述檢測樣本選自：甲狀腺癌組織、非甲狀腺癌組織、或其組合。

42、在本發(fā)明的第四方面，提供了一種甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評估設(shè)備，所述設(shè)備包括：

43、(a)輸入模塊，所述輸入模塊用于輸入某一檢測對象的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物數(shù)據(jù)；

44、其中，所述的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物包括以下組合：

45、(a1)piwil2的基因、轉(zhuǎn)錄本、或蛋白；和

46、(b1)mir-146a-3p；

47、(b)處理模塊，所述處理模塊用于處理甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物數(shù)據(jù)，并給出發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，其中，所述處理包括：對于輸入的標(biāo)志物的表達(dá)水平c1與對照參比值c0進(jìn)行比較，其中，當(dāng)(a1)piwil2的基因、轉(zhuǎn)錄本、或蛋白的水平c1a顯著低于c0a，且(b1)mir-146a-3p的水平c1b顯著高于c0b時(shí)，則提示所述對象的甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高；反之，則提示該對象的甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不高；和

48、(c)輸出模塊，所述輸出模塊用于輸出所述的評估結(jié)果。

49、在本發(fā)明的第五方面，提供了一種活性成分組合，所述活性成分組合包括：

50、(z1)第一活性成分，所述的第一活性成分為piwil2表達(dá)促進(jìn)劑；和

51、(z2)第二活性成分，所述的第二活性成分為mir-146a-3p抑制劑。

52、在本發(fā)明的第六方面，提供了一種活性成分組合在制備用于治療甲狀腺癌的藥物組合物中的用途，所述活性成分組合包括：

53、(z1)第一活性成分，所述的第一活性成分為piwil2表達(dá)促進(jìn)劑；和

54、(z2)第二活性成分，所述的第二活性成分為mir-146a-3p抑制劑。

55、在本發(fā)明的第七方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有：

56、(z1)第一活性成分，所述的第一活性成分為piwil2表達(dá)促進(jìn)劑；

57、(z2)第二活性成分，所述的第二活性成分為mir-146a-3p抑制劑；和

58、(z3)藥學(xué)上可接受的載體。

59、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。