本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體的說是一種含稠合苯環(huán)的二氫喋啶酮衍生物及其在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、蛋白激酶抑制劑的開發(fā)對癌癥患者有著很大的益處，但耐藥性突變嚴(yán)重限制了其藥效性。近年來，越來越多的人認(rèn)識到靶向治療癌癥可以多途徑的影響癌細(xì)胞的生長和存活，其對于治療侵襲性癌癥可以提供更持久的作用以及克服耐藥性和突變。也就是說，同時(shí)阻斷兩個(gè)靶點(diǎn)可以降低引發(fā)耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)聯(lián)合治療還可能解決單一靶點(diǎn)局限性等問題。開發(fā)一種用于聯(lián)合治療的雙靶點(diǎn)抑制劑可能會減少脫靶毒性、藥物與藥物相互作用和副作用。

2、polo樣激酶(plk1)是一類存在于真核生物中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其在有絲分裂中起著關(guān)鍵作用，是建立成熟中心體和雙極紡錘體所必需的。據(jù)研究顯示，已確定plk1和myc之間相互激活的分子機(jī)制。由于plk1在細(xì)胞增殖中的重要作用，人們對識別和開發(fā)plk1的小分子抑制劑具有高度的興趣，并對其進(jìn)行了一系列研究。含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(brd4)屬于蛋白中的溴結(jié)構(gòu)域和端外結(jié)構(gòu)域(bet)家族。brd4蛋白是影響myc轉(zhuǎn)錄的共調(diào)控因子，抑制溴域是一種治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤中靶向調(diào)控myc的有效方法。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在靶向治療的大量高危癌癥患者中，這兩個(gè)關(guān)鍵的致癌驅(qū)動因素可能會發(fā)生共同分離或myc的擴(kuò)增，故設(shè)計(jì)并合成同時(shí)抑制plk1和brd4的雙靶點(diǎn)抑制劑是一種潛在的治療策略。

3、目前，隨著藥物化學(xué)、腫瘤學(xué)以及藥理學(xué)的不斷發(fā)展，全球針對plk1/brd4靶向藥物的研究已取得一定成效。其中，bi?2536是一種atp競爭性plk1抑制劑，由勃林格殷格翰公司開發(fā)，半抑制濃度值為0.83nm，用于治療急性髓系白血病(aml)和各種實(shí)體腫瘤的ii期臨床試驗(yàn)。bi?2536可以取代染色質(zhì)中的brd4，從而干擾brd4的功能，有效抑制bet細(xì)胞標(biāo)志物c-myc的表達(dá)。bi?2536具有具有溴域活性的抑制劑(brd4，kd＝37nm)。bi?2536單獨(dú)使用或聯(lián)合使用化療藥物的耐受性良好，且安全性可接受，但患者表現(xiàn)不良的藥物反應(yīng)及在患者體內(nèi)半衰期短等問題，bi?2536作為單藥治療的臨床試驗(yàn)已終止。為了實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)，設(shè)計(jì)并合成單藥聯(lián)合抑制plk1和bet溴結(jié)構(gòu)域是開發(fā)新型抗腫瘤藥物的有效途徑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于提供一種含稠合苯環(huán)的二氫喋啶酮衍生物及其在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為：

3、一種含稠合苯環(huán)的二氫喋啶酮衍生物，衍生物為通式ⅰ所示化合物及其鹽、溶劑化物或其前藥，

4、

5、其中，

6、r1為氫、(c1-c6)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基；

7、r2為(c1-c6)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、(c6-c12)螺環(huán)基、6-12元雜螺環(huán)基、(c6-c10)芳基、5-10元雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、螺環(huán)基、雜螺環(huán)基、芳基或雜芳基中任選的h被1-3個(gè)相同或不同的r5取代；

8、r5為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)鹵代烷基、(c1-c6)烷氧基；

9、m為0-1的整數(shù)；

10、r3為氫、未取代或被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代的(c1-c3)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷氧基；下述基團(tuán)為鹵素、羥基或氨基；

11、a環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成以下基團(tuán)：

12、r4為h、(c1-c6)烷基、(co)x(ch2)nnr6r7、cor8、so2nr6r7、so2r8、csnr6r7；

13、n為0-3的整數(shù)；x為0或1；

14、r6和r7相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、(c1-c6)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基、(c3-c6)雜環(huán)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、二甲氨基乙基，所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基中任選的h被1-3個(gè)相同或不同的r9取代；

15、或r6和r7與和它們所連接的氮原子一起形成含有至少一個(gè)雜原子的4-10元雜環(huán)基；所述雜環(huán)基中含0-2個(gè)碳碳雙鍵或碳碳三鍵、雜環(huán)基中任選的h被0-2個(gè)氧代，或雜環(huán)基中任選的h被0-3個(gè)相同或不同的r10取代；

16、r9和r10相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、被0-2個(gè)(c1-c6)烷基取代的氨基、氰基、(c1-c6)烷基?；?c1-c6)烷基磺?；?、未取代或被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c3-c10)環(huán)烷基-(c1-c4)烷基；下述基團(tuán)為羥基、氨基或鹵素；

17、r8為(c1-c6)烷基、(c1-c6)鹵代烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、(c6-c10)芳基、5-10元雜芳基、(c2-c6)烯基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)相同或不同的r11取代；

18、r11為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)鹵代烷基、烷基?；?c1-c6)烷氧基；

19、式ⅰ中限定的芳基為苯基或萘基；雜芳基為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)的不飽和環(huán)狀體系；雜環(huán)基為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)、多環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)的環(huán)狀體系；所述雜原子可相同或不同的選自n、o、s。

20、優(yōu)選，所述通式ⅰ中，

21、r1為(c1-c4)烷基；

22、r2為(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、(c6-c10)芳基、5-6元雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基中任選的h被1-3個(gè)相同或不同的r5取代；

23、r5為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基；

24、a環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成以下基團(tuán)：

25、r3為氫、(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基；

26、r4為h、(c1-c6)烷基、(co)x(ch2)nnr6r7、cor8、so2nr6r7、so2r8、csnr6r7；

27、n為0-3的整數(shù)；x為0或1；

28、r6和r7相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c3-c6)雜環(huán)烷基、二甲氨基乙基，所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基中任選的h被1-3個(gè)相同或不同的r9取代；

29、或r6和r7與和它們所連接的氮原子一起形成含有至少一個(gè)雜原子的4-8元雜環(huán)基；所述雜環(huán)基中含0-2個(gè)碳碳雙鍵或碳碳三鍵、雜環(huán)基中任選的h被一個(gè)或多個(gè)氧代，或雜環(huán)基中任選的h被0-3個(gè)相同或不同的r10取代；

30、r9和r10相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、被0-2個(gè)(c1-c6)烷基取代的氨基、氰基、(c1-c6)烷基?；?、(c1-c6)烷基磺?；?、未取代或被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c3-c10)環(huán)烷基-(c1-c4)烷基；下述基團(tuán)為羥基、氨基或鹵素；

31、r8為(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、(c6-c10)芳基、5-10元雜芳基、(c2-c6)烯基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或烷基烯基中任選的h被1-3個(gè)相同或不同的r11取代；

32、r11為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)烷氧基。

33、進(jìn)一步優(yōu)選，所述通式ⅰ中，

34、r1為甲基、乙基；

35、r2為(c3-c6)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、萘基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、噻吩基、呋喃基、萘基中任選的h被1-3個(gè)相同或不同的r5取代；

36、r5為氫、鹵素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、三氟甲基、羥基、氰基；

37、a環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成以下基團(tuán)：

38、r3為(c1-c3)烷氧基；

39、r4為h、(c1-c6)烷基、(co)x(ch2)nnr6r7、cor8、so2nr6r7、so2r8、csnr6r7；

40、n為0-3的整數(shù)；x為0或1；

41、r6和r7相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c3-c6)雜環(huán)烷基、二甲氨基乙基，所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基中任選的h被1-3個(gè)相同或不同的r9取代；

42、或r6和r7與和它們所連接的氮原子一起形成含有至少一個(gè)雜原子的4-8元雜環(huán)基；所述雜環(huán)基中含0-2個(gè)碳碳雙鍵或碳碳三鍵、雜環(huán)基中任選的h被一個(gè)或多個(gè)氧代或雜環(huán)基任選被0-3個(gè)相同或不同的r10取代；

43、r9和r10相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、被0-2個(gè)(c1-c4)烷基取代的氨基、氰基、(c1-c4)烷基酰基、(c1-c4)烷基磺?；?、未取代或被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代的(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c3-c10)環(huán)烷基-(c1-c4)烷基；下述基團(tuán)為羥基、氨基或鹵素；

44、r8為(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、(c6-c10)芳基、5-10元雜芳基、(c2-c6)烯基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或烷基烯基中任選的h被1-3個(gè)相同或不同的r11取代；

45、r11為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)烷氧基。

46、在進(jìn)一步優(yōu)選，所述通式ⅰ中，

47、r1為甲基；

48、r2為(c3-c6)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、萘基，所述烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基、噻吩基、呋喃基、萘基任選被1-3個(gè)相同或不同的r5取代；

49、r5為氫、鹵素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、三氟甲基、羥基、氰基；

50、a環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成以下基團(tuán)：

51、r3為甲氧基；

52、r4為h、(c1-c6)烷基、(co)x(ch2)nnr6r7、cor8、so2nr6r7、so2r8、csnr6r7；

53、n為0-3的整數(shù)；x為0或1；

54、r6和r7相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、(c1-c6)烷基、(c3-c5)環(huán)烷基、(c3-c6)雜環(huán)烷基，所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基中任選的h被1-3個(gè)相同或不同的r9取代；

55、或r6和r7與和它們所連接的氮原子一起形成

56、r9自氫、羥基、鹵素、被0-2個(gè)(c1-c6)烷基取代的氨基、氰基、(c1-c6)烷基?；?、(c1-c6)烷基磺?；?、未取代或被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c3-c10)環(huán)烷基-(c1-c4)烷基；下述基團(tuán)為羥基、氨基或鹵素；

57、r8為

58、上述芳基為苯基或萘基；雜芳基為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)的不飽和環(huán)狀體系；雜環(huán)基為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)、多環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)的環(huán)狀體系。所述雜原子可相同或不同的選自n、o、s。

59、更優(yōu)選，所述衍生物為通式i化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥，

60、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-[(6-甲氧基-1-氧代異吲哚啉-5-基)氨基]-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

61、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)氨基]-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

62、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[2-(4-嗎啉基)乙基-6-甲氧基-1-氧代異吲哚啉-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

63、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-[(2-異丙基-6-甲氧基-1-氧代異吲哚啉-5-基)氨基]-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(二甘醇基)-5-甲氧基吲哚-6-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

64、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{5-甲氧基-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙?；鵠吲哚-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

65、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{5-甲氧基-1-[2-(哌啶-1-基)乙?；鵠吲哚-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

66、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{1-{2-{[(r)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙酰基}-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

67、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙?；鵠-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

68、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{5-甲氧基-1-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙?；鵠吲哚-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

69、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{5-甲氧基-1-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙?；鵠吲哚-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

70、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[5-甲氧基-1-(2-嗎啉乙?；?吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

71、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[5-甲氧基-1-(2-硫代嗎啉乙?；?吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

72、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{5-甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠吲哚-6-基}氨基}5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

73、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基]-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

74、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙?；鵠-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

75、(r)-8-環(huán)戊基-2-{{1-{2-[(3s，5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

76、(r)-8-環(huán)戊基-2-{{1-[2-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)乙?；鵠-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

77、(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙?；鵠-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

78、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-{2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙?；鶀-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

79、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{5-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]乙?；胚?6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

80、(r)-2-{{[1-2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙酰基]-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-8-(環(huán)戊基)甲基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

81、(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙酰基]-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-8-環(huán)己基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

82、(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙?；鵠-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-8-(環(huán)己基)甲基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

83、(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙?；鵠-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-8-(噻吩-2-基甲基)-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

84、(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙?；鵠-5-甲氧基吲哚-6-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-8-(3-甲基噻吩-2-基)甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

85、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(二甘醇基)-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{6-甲氧基-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙?；鵠吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

86、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-{2-[(s)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙?；鶀-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

87、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{6-甲氧基-1-[2-(哌啶-1-基)乙?；鵠吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙?；鵠-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

88、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-嗎啉乙?；?吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

89、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-硫代嗎啉乙?；?吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-2-{{1-[2-(1,1-二氧化二嗎啉基)乙?；鵠-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

90、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{6-甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

91、(r)-8-環(huán)戊基-2-{{1-{2-[(3s，5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰基}-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

92、(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙?；鵠-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

93、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-{2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙?；鶀-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

94、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{6-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]乙?；鶀吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

95、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(環(huán)丙基甘氨基)-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

96、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(環(huán)戊基甘油基)-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙酰基]-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-8-環(huán)己基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

97、(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙?；鵠-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-8-(環(huán)己基甲基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

98、(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙?；鵠-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-8-(噻吩-2-基甲基)-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

99、(r)-8-(環(huán)戊基甲基)-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-嗎啉乙?；?吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)己基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-嗎啉乙酰基)吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)己基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-嗎啉乙?；?吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-嗎啉乙酰基)吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-8-(噻吩-2-基甲基)-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

100、(r)-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-嗎啉乙酰基)吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-8-(四氫-2h-吡喃-4-基)-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

101、(r)-8-芐基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-嗎啉乙?；?吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

102、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(環(huán)丙基磺?；?-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

103、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(環(huán)丙烷羰基)-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-2-{{1-[(4-乙?；交?磺?；鵠-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

104、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(甲基磺?；?吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

105、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[1-(乙基磺?；?-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

106、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{6-甲氧基-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-2-{{1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-2-{{1-[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺?；鵠-6-甲氧基吲哚-5-基}氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

107、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{{6-甲氧基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

108、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[1-(三甲基磺?；?-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{{6-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀吲哚-5-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

109、(r)-2-[(1-乙?；?6-甲氧基吲哚-5-基)氨基]-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

110、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-[(6-甲氧基-1-丙酰基吲哚-5-基)氨基]-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

111、(r)-2-[(1-丙烯酰基-6-甲氧基吲哚-5-基)氨基]-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

112、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[1-(異丁基磺?；?-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

113、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(哌啶-1-基磺?；?吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

114、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(哌啶-1-基磺?；?吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

115、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[1-(異丙基磺?；?-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

116、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(哌啶-1-羰基)吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(嗎啉磺?；?吲哚-5-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-2-{[1-(3-氯-2,2-二甲基丙?；?-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

117、(r)-5-[(8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫蝶呤-2-基)氨基]-6-甲氧基-n，n-二甲基吲哚啉-1-甲硫酰胺

118、(r，e)-2-{[1-(丁-2-烯基)-6-甲氧基吲哚-5-基]氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-[(6-甲氧基-1-新戊酰基吲哚啉-5-基)氨基]-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙?；鵠-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

119、(r)-8-環(huán)戊基-2-{{1-[2-(1,1-二氧化二嗎啉基)乙?；鵠-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

120、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-硫代嗎啉乙酰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

121、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{6-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]乙?；鶀-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

122、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(二甘醇基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-{2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙?；鶀-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

123、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{1-{2-{[(r)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙?；鶀-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

124、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙?；鵠-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

125、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{6-甲氧基-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙?；鵠-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

126、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[6-甲氧基-1-(2-嗎啉乙?；?-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

127、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{6-甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

128、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(環(huán)丙基甘氨基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

129、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(環(huán)戊基甘氨酸)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

130、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{6-甲氧基-1-[2-(哌啶-1-基)乙?；鵠-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

131、(r)-8-環(huán)戊基-2-{{1-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

132、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[7-甲氧基-1-(2-嗎啉乙?；?-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

133、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙?；鵠-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

134、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{7-甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

135、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-(2-{[(r)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙酰基}-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

136、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{7-甲氧基-1-[2-(哌啶-1-基)乙?；鵠-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

137、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{7-甲氧基-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙?；鵠-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

138、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[1-(二甘醇基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{1-{2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙?；鶀-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

139、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-[(7-甲氧基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氨基]-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮(r)-8-環(huán)戊基-2-{{1-[2-(1,1-二氧化二嗎啉基)乙酰基]-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

140、(r)-8-環(huán)戊基-2-{{1-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰基]-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

141、(r)-2-{{1-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙酰基]-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

142、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{7-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]乙?；鶀-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

143、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[7-甲氧基-2-(2-嗎啉乙?；?-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

144、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{2-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙?；鵠-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

145、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{7-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

146、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{{2-[(r)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙酰基}-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

147、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{7-甲氧基-2-[2-(哌啶-1-基)乙?；鵠-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

148、(r)-2-{{2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙?；鵠-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

149、(r)-8-環(huán)戊基-2-{{2-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙?；鵠-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

150、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{{2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙酰基}-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

151、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{[7-甲氧基-2-(哌啶-1-基磺?；?-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

152、(r)-8-環(huán)戊基-2-{[2-(環(huán)丙烷羰基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

153、(r)-8-環(huán)戊基-2-{{[2-(1,1-二氧化二嗎啉基)乙?；鵠-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

154、(r)-8-環(huán)戊基-7-乙基-2-{{7-甲氧基-2-{2-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]乙?；鶀-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮

155、(r)-8-環(huán)戊基-2-{{2-{2-[4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基]乙?；鶀-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氨基}-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫蝶呤-6(5h)-酮。

156、所述化合物鹽為與酸形成的鹽，所述酸選自：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。

157、一種藥用組合物，所述組合物含有通式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。

158、一種所述的化合物的應(yīng)用，所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備用于預(yù)防或治療與plk1/brd4抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。

159、一種藥用組合物，所述組合物含通式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。

160、一種化合物的應(yīng)用，所述通式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥在制備用于預(yù)防或治療與plk1/brd4激酶抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。

161、而且，按照本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明中通式ⅰ的二氫喋啶酮衍生物可以與酸生成藥學(xué)上可接受的鹽?？伤幱眉映甥}包括無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，與下列酸加成的鹽是特別優(yōu)選的：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。

162、此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。本發(fā)明衍生物的前藥是通式ⅰ的二氫喋啶酮衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理?xiàng)l件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。

163、上述取代基中“鹵素”是指氟、氯或溴代；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；“環(huán)烷基”是指取代或未取代的環(huán)烷基；“烷氧基”是指直鏈或支鏈的烷氧基；“烯基”是指直鏈或支鏈的烯基；“炔基”是指直鏈或支鏈的炔基；“芳基”是指無取代基或連有取代基的苯基或萘基；“雜芳基”是指含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o、s雜原子的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)狀體系，環(huán)狀體系是芳香性的。

164、我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物體外具有抑制腫瘤細(xì)胞生長活性，因此，它可以用作制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物，如乳腺、肺、肝臟、腎臟、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、胰腺、骨髓、睪丸、卵巢、淋巴、軟組織、頭頸、甲狀腺、食道的癌和白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等。

165、通過體外抑制人乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231、人髓性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞mv-4-11的活性試驗(yàn)，本發(fā)明化合物對乳腺癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞具有顯著抑制作用。通過對plk1/brd4蛋白活性測試發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對plk1/brd4蛋白活性有較好抑制作用，特別用于制備治療和/或預(yù)防乳腺癌和白血病的藥物。

166、一種藥物組合物，所述組合物含通式i所示的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥與藥學(xué)上可接受的載體混合。

167、一種化合物、藥物組合物的應(yīng)用，所述通式i的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥或含有通式i的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防plk1/brd4介導(dǎo)的疾病藥物中的應(yīng)用。

168、所述在制備用于治療和/或預(yù)防plk1/brd4介導(dǎo)的疾病包括但不限于乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌、和腦癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膽道癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、骨肉瘤、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、白血病或腎癌。

169、本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。本發(fā)明衍生物的前藥是通式(i)的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理?xiàng)l件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。

170、本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物包括通式i化合物及它們藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體；本發(fā)明的化合物還可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過敏反應(yīng)。

171、用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學(xué)領(lǐng)域中可得到的常見類型，包括:可供口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可供注射制劑用的ph調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增溶劑、穩(wěn)定劑等；可供局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服、胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)等)或局部(例如眼部、鼻腔、舌下、皮膚等)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。

172、治療癌癥特別是plk1/brd4異常所致的疾病本發(fā)明化合物的精確量將因受治療者而異，依賴于受治療者的種類、年齡與一般條件、所治療疾病的嚴(yán)重性、所用特定化合物和給藥方式，例如給藥的途徑和頻率等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅僅利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法即可確定適當(dāng)?shù)挠行Я俊?/p>

173、化合物的給藥量可以從約0.1～160mg/kg體重每天，優(yōu)選1～60mg/kg體重/天?？梢岳斫獾氖?，劑量可以因患者的需求，所治療的plk1/brd4異常所致的疾病和所使用的特定化合物而異。而且，可以理解的是，所給藥的最初劑量可以增加超出上限，目的是迅速達(dá)到所需血液水平，或者最初劑量可以小于最佳值，每日劑量可以在治療期間逐漸增加，這依賴于具體的情況。如果需要的話，每日劑量也可以分為多劑量給藥，例如每天2-4次。

174、哺乳動物表示人或動物。

175、活性成分，也就是根據(jù)本發(fā)明的化合物在藥物組合物及其單位劑型中的量可以各不相同，依賴于特定應(yīng)用、特定化合物的效力和所需濃度。一般而言，活性成分的含量將在0.5％～90％之間，按組合物的總重量計(jì)。

176、在聯(lián)合療法中，本發(fā)明化合物和其它化合物可以被同時(shí)或間隔給藥，在同時(shí)給藥時(shí)，本發(fā)明化合物和其他化合物可以被結(jié)合在單一的藥物組合物中或者在分開的組合物中。

177、下文中提供的實(shí)施例和制備例進(jìn)一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方法。應(yīng)當(dāng)理解，下述實(shí)施例和制備例的范圍并不足以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

178、下面的合成路線概括并描述了本發(fā)明的式ⅰ衍生物的制備，所有的原料都是通過這些路線中描述的方式、通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。本發(fā)明的全部最終衍生物都是通過這些路線中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些路線中應(yīng)用的全部可變因素如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。

179、按照本發(fā)明的式ⅰ衍生物，都可按照路線a、路線b、路線c、路線d、路線e、路線f的方法制得。

180、其中，化合物中的r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、a和m如權(quán)利要求中所定義。

181、

182、在路線a中，化合物a1經(jīng)酯化、溴代、還原、環(huán)合、還原后與中間體m6反應(yīng)得到通式i的化合物i-i。

183、

184、在路線b中，化合物b1經(jīng)還原、乙酰化、硝化、還原后與中間體m6反應(yīng)得到中間體b6，再經(jīng)脫乙酰化、與氯乙酰氯反應(yīng)后，與各種小分子胺發(fā)生親核取代反應(yīng)制得通式i的化合物i-ii。

185、

186、在路線c中，化合物f1經(jīng)還原、乙酰化、硝化、還原后與中間體m6反應(yīng)合成中間體c6，再經(jīng)脫乙?；磻?yīng)得到中間體c7，與氯乙酰氯反應(yīng)后，與各種小分子胺發(fā)生親核取代反應(yīng)制得通式i的化合物i-iii。

187、中間體c7進(jìn)一步與不同取代的酰氯或磺酰氯反應(yīng)后制得通式i的化合物i-iv和i-v。

188、

189、在路線d中，化合物d1經(jīng)硝化、還原、乙酰化、還原后與中間體m6反應(yīng)合成中間體d6，再經(jīng)脫乙酰化，與氯乙酰氯反應(yīng)后，與各種小分子胺發(fā)生親核取代反應(yīng)制得通式i的化合物i-vi。

190、

191、在路線e中，化合物e1經(jīng)硝化、還原、乙酰化、還原后與中間體m6反應(yīng)合成中間體e6，再經(jīng)脫乙?；?，與氯乙酰氯反應(yīng)后，與各種小分子胺發(fā)生親核取代反應(yīng)制得通式i的化合物i-vii。

192、

193、在路線f中，化合物f1經(jīng)?；?、硝化、環(huán)合、脫?；⒁阴；?、還原后與中間體m6反應(yīng)合成中間體f8，再經(jīng)脫乙酰化，與氯乙酰氯反應(yīng)后，與各種小分子胺發(fā)生親核取代反應(yīng)制得通式i的化合物i-viii。

194、

195、中間體m6可按照路線g以m1為起始原料，經(jīng)酯化、還原胺化后與2,4-二氯-5-硝基嘧啶反應(yīng)，再經(jīng)還原和環(huán)合，最后經(jīng)親核取代反應(yīng)得到。其中，化合物中的r1、r2和m如權(quán)利要求中所定義。