本技術(shù)涉及生物醫(yī)藥的，更具體地說，涉及一種α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肝臟是人體最大的消化腺，也是人體新陳代謝過程中最活躍的器官，具有參與消化、新陳代謝、免疫和體內(nèi)營養(yǎng)儲存等重要功能。當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí)，人體很多功能都會失常。乙型肝炎(簡稱“乙肝”)是一種由乙型肝炎病毒(hepatitis?b?virus，hbv)感染引起的、以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅静。侨蜿P(guān)注的衛(wèi)生問題。乙肝患者死于肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)很高。

2、hbv感染與宿主免疫應(yīng)答及環(huán)境之間的相互作用，可以導(dǎo)致hbv持續(xù)性感染并造成不同程度的肝損傷。hbv持續(xù)性感染的分子機(jī)制非常復(fù)雜，其中，涉及hbv獨(dú)特的復(fù)制機(jī)制、宿主免疫系統(tǒng)漏洞以及其他多方面的因素。目前，普遍認(rèn)為hbv通過鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium?taurocholate?cotransporting?polypeptide，ntcp)進(jìn)行內(nèi)吞作用。在細(xì)胞內(nèi)部，rcdna(雙聯(lián)松弛環(huán)狀dna分子)進(jìn)入細(xì)胞核，并通過宿主修復(fù)因子修復(fù)形成cccdna(共價(jià)閉合環(huán)狀dna分子)。cccdna的形成用于作為hbv?rna轉(zhuǎn)錄的病毒微染色體。pgrna(pregenomic?rna，前基因組核糖核酸)與胞質(zhì)溶膠中hbv?pol(聚合酶蛋白)結(jié)合以誘導(dǎo)包裝過程，隨后合成hbv?dna。新的hbv病毒顆粒在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中組裝并易位，以病毒粒子的形成分泌到肝細(xì)胞外，從而實(shí)現(xiàn)hbv的復(fù)制。

3、hbv之所以難以根除和容易復(fù)發(fā)，究其原因是：cccdna長期穩(wěn)定存在于hbv患者的肝細(xì)胞核中，而cccdna是hbv復(fù)制的起始模板，同時(shí)，宿主免疫系統(tǒng)無法對hbv產(chǎn)生有效應(yīng)答，這也是慢性hbv感染的關(guān)鍵因素。hbv患者體內(nèi)cccdna的完全清除是乙肝完全治愈的標(biāo)志。

4、目前，針對乙肝的抗病毒藥物為核苷酸類似物(nucleotide?analogue，nas)和干擾素(interferon，ifn)，但兩者均無法直接影響cccdna的生成過程。nas對hbv抗原作用較差，長期使用nas還會導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐藥性。而ifn也有治愈率或應(yīng)答率低、給藥方式不便捷、不良反應(yīng)和禁忌癥較多的不足之處。清除肝細(xì)胞內(nèi)的cccdna，才能徹底抑制hbv感染，從而實(shí)現(xiàn)乙肝“根治”的目標(biāo)。

5、綜上所述，由于當(dāng)前的抗病毒藥物還不能徹底清除hbv，乙肝的治療依然存在著龐大的市場需求。開發(fā)新的乙肝藥物，尤其是通過新的機(jī)制來抑制cccdna的生成，將為治療乙肝提供新的方向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)提供一種α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物及其應(yīng)用。

2、人瓣?duì)顑?nèi)切核酸酶1(fen-1)是一種鎂離子參與催化的金屬核酸酶，主要參與dna復(fù)制過程中岡崎片段成熟和5’瓣?duì)?5’-flap)切除的過程。這一過程具有底物結(jié)構(gòu)特異性，只識別底物dna的特定5’-flap結(jié)構(gòu)，而與底物dna的序列無關(guān)?，F(xiàn)已有多項(xiàng)研究證明fen-1在hbv的cccdna修復(fù)過程中具有至關(guān)重要的作用。

3、本技術(shù)提供的α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物，具有較強(qiáng)的fen-1抑制活性，進(jìn)一步地抑制乙肝表面抗原、乙肝e抗原、乙肝總dna乃至乙肝cccdna的生成，最終實(shí)現(xiàn)乙型肝炎的治愈。

4、第一方面，本技術(shù)提供了一種α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物，采用如下的技術(shù)方案：

5、一種α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物，所述α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(1)所示：

6、

7、所述式(1)中，r1是氫；氘；羥基；氨基；c1-6烷氧基；c1-6烷基氨基；被芳基或雜芳基取代的羥基、氨基、c1-6烷氧基或c1-6烷基氨基中的任一種；

8、r2是氫；氘；c1-6烷基；c3-7環(huán)烷基；c3-7雜環(huán)烷基；c1-6烷氧基；c1-6烷基氨基；任選取代的芳基或任選取代的雜芳基中的任一種；

9、x1是nh、n中的任一種；

10、x2是ch2、ch中的任一種；

11、y是ch2、nh中的任一種；

12、為單鍵或雙鍵；當(dāng)為單鍵時(shí)，r2僅在x1上取代。

13、優(yōu)選地，所述α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式為式(2)或式(3)所示：

14、

15、所述式(2)和式(3)中，r2是氫；氘；c1-6烷基；c3-7環(huán)烷基；c3-7雜環(huán)烷基；c1-6烷氧基；c1-6烷基氨基；任選取代的芳基或任選取代的雜芳基中的任一種；r3是氫；氘；c1-6烷基；c3-7環(huán)烷基；c3-7雜環(huán)烷基；c1-6烷氧基；c1-6烷基氨基；被芳基或雜芳基取代的羥基、氨基、c1-6烷氧基或c1-6烷基氨基；任選取代的芳基或任選取代的雜芳基中的任一種；

16、z是nh、ch2、o、s中的任一種；

17、為單鍵或雙鍵；當(dāng)為單鍵時(shí)，r2僅在x1上取代。

18、優(yōu)選地，所述式(2)和式(3)中，r2為被芳基或雜芳基取代的c1-6烷基；

19、r3是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；

20、x1是n；x2是ch；x1和x2之間為碳氮雙鍵；

21、y是ch2、nh中的任一種；

22、z是nh、ch2中的任一種；

23、為單鍵或雙鍵；當(dāng)為單鍵時(shí)，r2僅在x1上取代。

24、優(yōu)選地，所述α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式為式(4)-式(13)中的任意一種。

25、式(4)-式(13)的結(jié)構(gòu)式具體如下：

26、

27、

28、式(4)——9-羥基-2,3,4,8-四氫-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮。

29、式(5)——9-羥基-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮。

30、式(6)——5-羥基-2,3,4,6-四氫-1h-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮。

31、式(7)——5-羥基-4,6-二氫-1h-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮。

32、式(8)——5-羥基-7-{[(2-羥基-3-苯基苯基)甲基]氨基}-4,6-二氫-3h-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮。

33、式(9)——5-羥基-7-{[(2-羥基-3-苯基苯基)甲基]氨基}-4,6-二氫-3h-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮。

34、式(10)——5,7-二羥基-3-甲基-4,6-二氫-3h-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮。

35、式(11)——5,7-二羥基-3-{[5-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1h-吡咯-3-基]甲基}-4,6-二氫-3h-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮。

36、式(12)——5,7-二羥基-3-{[5-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1h-吡咯-3-基]甲基}-4,6-二氫-3h-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮。

37、式(13)——5,7-二羥基-3-({5-[3-羥基-4-(羥甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)-4,6-二氫-3h-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮。

38、此外，所述α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物還可以是3-{[4-(3,4-二羥基苯基)噻吩-2-基]甲基}-5,7-二羥基-4,6-二氫-3h-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮。

39、第二方面，本技術(shù)提供了上述α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物在制備用于預(yù)防和治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。

40、第三方面，本技術(shù)提供了一種組合物，采用如下技術(shù)方案：

41、一種組合物，所述組合物包括上述α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物。

42、優(yōu)選地，所述組合物為一種制劑；所述制劑還包括藥學(xué)上可接受的鹽。

43、優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。

44、第四方面，本技術(shù)還提供了一種溶劑化物，采用如下技術(shù)方案：

45、一種溶劑化物，所述溶劑化物為上述α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子形成的締合物。

46、優(yōu)選地，所述溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的任意一種或多種。

47、優(yōu)選地，所述溶劑化物為水合物。

48、綜上所述，本技術(shù)具有以下有益效果：

49、本技術(shù)提供的α-羥基酮含氮稠環(huán)化合物，具有較強(qiáng)的fen-1抑制活性，在細(xì)胞水平上能夠抑制乙肝表面抗原、乙肝e抗原、乙肝總dna和cccdna的生成，有望開發(fā)成為新型抗乙肝藥物，填補(bǔ)抗乙肝藥物治療機(jī)制的空白。