本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種奧司他韋及其磷酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

1、磷酸奧司他韋(oseltamivir?phosphate)是一款神經(jīng)酸苷酶抑制劑，該藥于2001年在中國(guó)獲批上市，主要作用于流感病毒感染的所有環(huán)節(jié)，阻止所有與臨床有關(guān)的流感病毒a株或b株毒株的復(fù)制，用于治療a型或b型的流行性感冒。

2、磷酸奧司他韋化學(xué)名稱(chēng)為(3r，4r，5s)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽(1：1)，其結(jié)構(gòu)如下式所示：

3、

4、近年來(lái)，流行性感冒高發(fā)且流行性感冒病毒的變異率極高和具有很強(qiáng)的傳染性，目前磷酸奧司他韋被認(rèn)為是有效、安全和特異性較高的抗流感藥物，因此磷酸奧司他韋具有非常廣闊的商業(yè)前景。

5、磷酸奧司他韋合成路線(xiàn)報(bào)道得較多，主要分為疊氮合成路線(xiàn)和非疊氮合成路線(xiàn)。疊氮合成路線(xiàn)需要用到疊氮化鈉等劇毒品，且疊氮化物極易爆炸，給生產(chǎn)安全帶來(lái)較大壓力，工業(yè)上常用非疊氮合成路線(xiàn)。

6、cn?100545145c中公開(kāi)磷酸奧司他韋的合成路線(xiàn)，反應(yīng)式如下：

7、

8、該路線(xiàn)的步驟主要包括開(kāi)氧環(huán)，氮環(huán)合成、開(kāi)氮環(huán)、?；甥}、脫叔丁基、脫雙烯丙基再成磷酸鹽。其中，脫雙烯丙基步驟以乙醇為反應(yīng)溶劑，以醋酸鈀和三苯基膦為催化劑，以昂貴的試劑1，3-二甲基巴比妥酸(ndmba)作為烯丙基轉(zhuǎn)移受體進(jìn)行反應(yīng)。

9、cn101343241a公開(kāi)一種磷酸奧司他韋的制備方法及純化方法，該方法包括首先將化合物ii，1，3-二甲基巴比妥，三苯基膦，醋酸鈀及無(wú)水乙醇進(jìn)行保溫反應(yīng)，然后將反應(yīng)液在50℃下滴加至含有磷酸/乙醇溶液的反應(yīng)釜中，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至-17～18℃，待結(jié)晶完全過(guò)濾，依次用丙酮、正庚烷洗滌3次，干燥得磷酸奧司他韋粗品，然后將磷酸奧司他韋粗品溶解在無(wú)水乙醇中，加熱至60℃，加入活性炭，繼續(xù)加熱至80℃左右，回流，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析晶，放置冰箱過(guò)夜，次日過(guò)濾，干燥得磷酸奧司他韋成品，收率為89.15％，純度為99.77％。

10、cn?109438276a公開(kāi)一種奧司他韋的合成方法，其中以10％鈀碳為催化劑，二乙醇胺或甲酸胺為氫供體進(jìn)行脫雙烯丙基反應(yīng)，鈀碳用量較大，成本較高；脫雙烯丙基反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)冷卻、過(guò)濾、濃縮、酸溶解、濃縮、甲基叔丁醚萃取、氨水溶液調(diào)ph值、乙酸乙酯萃取4次等多步后處理后得到棕色溶液，以磷酸的乙醇溶液成鹽，得到磷酸奧司他韋粗品，用乙醇水溶劑精制得到純度較高的a晶型磷酸奧司他韋，后處理繁瑣。

11、由于現(xiàn)有技術(shù)基本采用昂貴的試劑1，3-二甲基巴比妥酸進(jìn)行脫雙丙烯基反應(yīng)，并且磷酸奧司他韋在混合溶劑中析晶，生成的磷酸奧司他韋成品顆粒較小，過(guò)濾過(guò)程存在難度且耗時(shí)較長(zhǎng)。因此，開(kāi)發(fā)一種操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)耗時(shí)短，具有成本優(yōu)勢(shì)等特點(diǎn)的磷酸奧司他韋的制備方法是非常有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種磷酸奧司他韋的制備方法，包括以下步驟：

2、將化合物ii經(jīng)脫烯丙基反應(yīng)后得到奧司他韋游離堿反應(yīng)液濃縮，溶解在丙酮中，然后與磷酸反應(yīng)得到磷酸奧司他韋；

3、

4、在一些實(shí)施方式中，該方法包括以下步驟：

5、1)將得到的奧司他韋游離堿反應(yīng)液先濃縮至干，再溶解在丙酮中得到丙酮溶液；

6、2)將步驟1)中得到的奧司他韋游離堿丙酮溶液滴加至丙酮磷酸溶液，攪拌反應(yīng)；

7、3)反應(yīng)結(jié)束后，降溫析晶，過(guò)濾得到磷酸奧司他韋。

8、在一些實(shí)施方式中，所述的化合物ii用量與丙酮用量的質(zhì)量體積比為1:5～1:10g/ml；

9、在一些實(shí)施方式中，所述的磷酸的質(zhì)量濃度為30～50％，化合物ii與磷酸用量摩爾比為1:1～1:1.1；

10、在一些實(shí)施方式中，所述的滴加攪拌反應(yīng)溫度為30～80℃，滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)時(shí)間為1～4小時(shí)；

11、在一些實(shí)施方式中，所述的滴加攪拌反應(yīng)溫度為40～50℃；滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)。

12、在一些實(shí)施方式中，所述的降溫溫度為-20～10℃，優(yōu)選溫度為-5～5℃；保溫析晶時(shí)間為1～6小時(shí)，優(yōu)選時(shí)間為2～4小時(shí)。

13、在一些實(shí)施方式中，所述得到的磷酸奧司他韋粒徑分布為d10≤20μm；d50：60～100μm；d90≥200μm。

14、在一些實(shí)施例方式中，所述脫烯丙基反應(yīng)以醋酸鈀，三苯基膦及親核試劑為催化劑；其中所述親核試劑選自丙二酸二甲酯，丙二酸二乙酯，5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮，1，3-環(huán)己二酮，1，3-環(huán)戊二酮，麥?zhǔn)纤幔?，5-二甲基-4-甲基-1，3-環(huán)己二酮的一種或多種；

15、在一些實(shí)施方式中，所述的親核試劑為5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮、麥?zhǔn)纤峄蚱浠旌衔铮?/p>

16、在一些實(shí)施方式中，所述的脫烯丙基反應(yīng)是在醇類(lèi)溶劑中進(jìn)行；

17、在一些實(shí)施方式中，所述的化合物ii、醋酸鈀、三苯基膦及親核試劑用量的質(zhì)量比為1:0.001～0.002:0.03～0.05:0.4～0.8；

18、在一些實(shí)施方式中，所述脫烯丙基反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30～100℃，優(yōu)選的溫度為35～85℃；反應(yīng)時(shí)間為4～18小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5～12小時(shí)；

19、在一些實(shí)施方式中，所述的化合物ii與醇類(lèi)溶劑的質(zhì)量體積比為1:5～1:10mg/ml；

20、在一些實(shí)施方式中，所述醇類(lèi)溶劑選自乙醇，甲醇，異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇。

21、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明得到的積極技術(shù)效果有：

22、1、本發(fā)明提供的制備方法，優(yōu)化成鹽體系，通過(guò)反滴加的方式析晶，得到的磷酸奧司他韋顆粒大，流動(dòng)性好便于制成制劑，并且生產(chǎn)中便于過(guò)濾且時(shí)間短，成品流動(dòng)性好，且得到的磷酸奧司他韋純度好，收率高，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

23、2、本發(fā)明提供的制備方法，通過(guò)用成本更低的物料代替原先昂貴的試劑進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，分子利用度提高，成本大大降低，并且反應(yīng)體系干凈，無(wú)需后處理可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，操作簡(jiǎn)便，成本優(yōu)勢(shì)明顯。

技術(shù)特征：

1.一種磷酸奧司他韋的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中化合物ii用量與丙酮用量的質(zhì)量體積比為1:5～1:10g/ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中磷酸的質(zhì)量濃度為30～50％，化合物ii與磷酸的用量摩爾比為1:1～1:1.1。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中滴加結(jié)束后攪拌反應(yīng)溫度為30～80℃，優(yōu)選的溫度為40～50℃；滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)時(shí)間為1～4小時(shí)，優(yōu)選的時(shí)間為1～2小時(shí)。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中降溫溫度為-20～10℃，優(yōu)選溫度為-5～5℃；保溫析晶時(shí)間為1～6小時(shí)，優(yōu)選時(shí)間為2～4小時(shí)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述得到的磷酸奧司他韋粒徑d10≤20μm；d50：60～100μm；d90≥200μm。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述脫烯丙基反應(yīng)以醋酸鈀，三苯基膦及親核試劑為催化劑；

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述脫烯丙基反應(yīng)是在醇類(lèi)溶劑中進(jìn)行。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物ii、醋酸鈀、三苯基膦及親核試劑用量的質(zhì)量比為1:0.001～0.002:0.03～0.05:0.4～0.8。

11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述脫烯丙基反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30～100℃，優(yōu)選的溫度為35～85℃；反應(yīng)時(shí)間為4～18小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5～12小時(shí)。

12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物ii與醇類(lèi)溶劑的質(zhì)量體積比為1:5～1:10g/ml。

13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的醇類(lèi)溶劑選自乙醇，甲醇，異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種磷酸奧司他韋的制備方法，該制備方法包括將化合物II經(jīng)脫烯丙基反應(yīng)后得到奧司他韋游離堿反應(yīng)液濃縮，溶解在丙酮中，然后與磷酸反應(yīng)得到磷酸奧司他韋，其中親核試劑選自丙二酸二甲酯，丙二酸二乙酯，5，5?二甲基?1，3?環(huán)己二酮，1，3?環(huán)己二酮，1，3?環(huán)戊二酮，麥?zhǔn)纤幔?，5?二甲基?4?甲基?1，3?環(huán)己二酮的一種或多種。本發(fā)明通過(guò)用成本更低的物料代替原先昂貴的試劑進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，分子利用度提高，成本大大降低，并且反應(yīng)體系干凈，無(wú)需后處理可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，操作簡(jiǎn)便，成本優(yōu)勢(shì)明顯，并且優(yōu)化成鹽體系，通過(guò)反滴加的方式析晶，得到的磷酸奧司他韋顆粒大，流動(dòng)性好便于制成制劑。

技術(shù)研發(fā)人員：王萬(wàn)春,朱城鎮(zhèn),劉眾林,韓健康,龔玉龍,梁尊俊,黃文鋒,朱偉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江華海藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2