本發(fā)明涉及原料藥中間體合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種二苯并氮雜類藥物關(guān)鍵中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、二苯并氮雜類藥物是臨床上治療抑郁癥、抗驚厥最常用的藥物，其原料藥在全球有千噸以上的市場需求。例如卡馬西平(carbamazepine)是第一代的二苯并氮雜類抗癲癇藥物(antiepileptic?drugs,aeds)，是治療癲癇的首選藥物。奧卡西平(oxacarbazepine)是第二代aeds，該藥物毒性更小，在肝臟中不會被代謝為毒性環(huán)氧化合物。醋酸艾司利卡西平由bial-portela則是第三代aeds，被批準(zhǔn)作為用于成人、青少年及兒童(4歲及以上)患者部分性癲癇發(fā)作的治療。

2、

3、該類二苯并氮雜類藥物的核心結(jié)構(gòu)是一個含氮七元雜環(huán)兩側(cè)各并一個苯環(huán)[6-7-6]的結(jié)構(gòu)，例如亞氨基芪(如式a所示化合物)和5h-二苯并[b,f]氮雜環(huán)庚烯-10(11h)-酮(如式b所示化合物)，其中亞氨基芪是合成卡馬西平的關(guān)鍵中間體，并且也用來合成奧卡西平和醋酸艾司利卡西平，5h-二苯并[b,f]氮雜環(huán)庚烯-10(11h)-酮則可以直接用來合成奧卡西平和醋酸艾司利卡西平。

4、

5、目前工業(yè)上生產(chǎn)卡馬西平的主要路線是從鄰硝基甲苯出發(fā)，首先在甲醇鈉的存在下偶聯(lián)得到2,2’-二硝基聯(lián)苯，隨后硝基還原以及高溫脫氨縮合得到亞氨基二芐，亞氨基二芐隨后在高溫(300-400℃)催化脫氫得到亞氨基芪，亞氨基芪氯酰化后氨解即得卡馬西平。該路線合成亞氨基芪中間體的過程涉及到多步高溫高壓反應(yīng)，條件苛刻，對反應(yīng)設(shè)備要求高，安全風(fēng)險大。

6、

7、另外一條路線則是亞氨基二芐先酰氯化、溴代、再高溫脫溴化氫。該路線同樣涉及到危險的高溫反應(yīng)，而且溴代反應(yīng)以及高溫脫溴化氫的反應(yīng)對設(shè)備腐蝕大，污染大。

8、

9、文獻(xiàn)(中國醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì)，2016，47，385)報(bào)道了一條從鄰硝基甲苯和鄰氯苯甲醛出發(fā)，經(jīng)縮合脫水、硝基還原、高溫環(huán)合三步得到亞氨基芪的路線。但是該路線高溫環(huán)合反應(yīng)條件苛刻，需要在紫外燈照射下進(jìn)行，反應(yīng)溫度高達(dá)280-300℃，而且收率僅有56％，難以工業(yè)化生產(chǎn)。

10、

11、奧卡西平目前的工業(yè)化生產(chǎn)路線主要是以從亞氨基芪出發(fā)，與醋酐反應(yīng)生產(chǎn)5-乙?；苌铮俳?jīng)溴代，甲氧基化、水解為10-甲氧基亞氨基芪，后者進(jìn)行氯酰化后、氨解以及水解即得奧卡西平，其生產(chǎn)過程不可避免地要經(jīng)歷高溫高壓等生產(chǎn)條件苛刻的步驟。

12、鑒于目前二苯并氮雜類藥物如卡馬西平、奧卡西平等在工業(yè)生產(chǎn)中存在的這些問題，開發(fā)一種反應(yīng)條件溫和、具有成本優(yōu)勢、三廢少、和易于工業(yè)化生產(chǎn)的亞氨基芪以及5h-二苯并[b,f]氮雜環(huán)庚烯-10(11h)-酮的制備方法具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的就是提供一種工藝路線新穎、原材料廉價易得、反應(yīng)條件溫和、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)的二苯并氮雜類藥物關(guān)鍵中間體的方法。

2、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式iv所示化合物(亞氨基芷)的制備方法，

3、

4、所述方法包含以下步驟：

5、(一)、鄰硝基甲苯和鄰氯苯甲醛發(fā)生縮合反應(yīng)得到如式i所示化合物；

6、(二)、如式i所示化合物發(fā)生還原反應(yīng)得到如式ii所示化合物；

7、(三)、如式ii所示化合物發(fā)生分子內(nèi)的偶聯(lián)反應(yīng)得到如式iii所示化合物；

8、(四)、如式iii所示化合物發(fā)生脫水反應(yīng)得到如式iv所示化合物(亞氨基芪)。

9、

10、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(一)包括：在第一溶劑中，在第一堿試劑的存在下，鄰硝基甲苯和鄰氯苯甲醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到如式i所示化合物。

11、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(一)中，所述第一溶劑選自下組：水、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基亞砜(dmso)、環(huán)丁砜、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲基異丁酮、醋酸異丙酯、醋酸異丁酯，或其組合。較佳的，所述第一溶劑為二甲基亞砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)的一種或其組合。

12、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(一)中，所述第一溶劑的體積為原料鄰氯苯甲醛的1倍到20倍體積，較佳的為5-10倍體積。

13、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(一)中，所述第一堿試劑選自下組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、dabco、dbu、吡啶，或其組合。較佳的，所述第一堿試劑為叔丁醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉的一種或多種。

14、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(一)中，所述第一堿試劑的當(dāng)量為原料鄰氯苯甲醛的0.01-5倍當(dāng)量，較佳的為0.05-2.0倍當(dāng)量，更佳的為0.1-2.0倍當(dāng)量，例如0.05、0.08、0.1、0.2、0.5、1.0、2.0倍當(dāng)量。

15、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(一)中，所述的鄰硝基甲苯的當(dāng)量為原料鄰氯苯甲醛的1.0-5.0倍當(dāng)量，更佳的為1.0-2.0倍當(dāng)量，例如1.0、1.2、1.5、1.8、2.0倍當(dāng)量。

16、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(一)中，所述的縮合反應(yīng)在20-80℃下進(jìn)行，更佳的在20-40℃或50-80℃下進(jìn)行。

17、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(一)中，所述的縮合反應(yīng)的反應(yīng)時間為2-20小時，較佳的為5-10小時，更佳的為5-7小時。

18、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(一)還包括后處理步驟。所述后處理步驟包括：反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯和水，對反應(yīng)體系進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相并以飽和食鹽水洗滌，濃縮干后加入正庚烷重結(jié)晶。

19、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)包括：在第二溶劑中，在第一催化劑作用下，將如式i所示化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，后處理后得到如式ii所示化合物。

20、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)中，通過氫氣在第一催化劑的作用下進(jìn)行氫化還原反應(yīng)。

21、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)中，所述第二溶劑選自c1-c8的醇類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑中的一種或多種。其中，所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、正丁醇中的一種或多種，酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯中的一種或多種，醚類溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一種或多種。更佳的，所述第二溶劑為甲醇和乙醇。

22、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)中，所述第一催化劑為氫化還原反應(yīng)的催化劑。

23、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)中，所述第一催化劑選自雷尼鎳、pd/c、ru/c，rh/c中的一種或多種，例如pd/c，更佳的為濕pd/c。

24、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)中，所述如式i所示化合物和第二溶劑的用量比較佳的為1-20倍(質(zhì)量)，更佳的為5-10倍，例如5倍、6倍、10倍。

25、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)中，所述氫氣壓力為0.1-2.0mpa，例如0.3mpa，45psi。

26、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)中，所述還原反應(yīng)在20-80℃下進(jìn)行，較佳的為30-50℃，更佳的為40-50℃。

27、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)中，所述還原反應(yīng)的反應(yīng)時間為8-24小時，較佳的為10-15小時。

28、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(二)還包括后處理步驟。所述后處理步驟包括：將第一催化劑過濾，濃縮干即得。

29、在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(三)包括：在第三溶劑中，在第二堿試劑以及第二催化劑存在下，將如式ii所示化合物加熱，進(jìn)行分子內(nèi)的偶聯(lián)反應(yīng)，制備得到如式iii所示化合物。

30、在另一優(yōu)選例中，所述偶聯(lián)反應(yīng)為c-n鍵偶聯(lián)反應(yīng)。

31、在另一優(yōu)選例中，所述偶聯(lián)反應(yīng)為一步的偶聯(lián)反應(yīng)。

32、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第二催化劑由第一銅鹽和第一配體組成。

33、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第一銅鹽選自cu粉、cui、cubr、cucl、cutc、cucn、cuscn、cu2o、cu(oac)2、cuso4、cu2co3、cu(no3)2，cubr2、cucl2、cuo、cu(acac)2、8-羥基喹啉銅其中的一種或多種。較佳地，所述第一銅鹽選自cu2o、cu(oac)2的一種或多種。

34、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第一配體具有如下所示的結(jié)構(gòu)：

35、

36、其中，

37、ra、rb、rc、rd、re、rg、rh、ri、rj、rk各自獨(dú)立地為h、羥基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基、取代或未取代的5-10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的c6-c14芳基、取代或未取代的5-13元雜芳基、-(c1-c3亞烷基)-取代或未取代的c6-c14芳基、-(c1-c3亞烷基)-取代或未取代的5-13元雜芳基、-nr’r”；

38、rf為h、羥基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c6-c10芳基；

39、各個rl獨(dú)立地為h、c1-c6烷基；

40、r’、r”各自獨(dú)立地為h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c14芳基；

41、其中，所述的“取代”是指基團(tuán)上一個或多個(例如1、2、3、4個)氫原子被選自下組的基團(tuán)取代：羥基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、苯基、-o-苯基。

42、在另一優(yōu)選例中，所述雜芳基、雜環(huán)烷基中包含1-3個n、o、s的雜原子，所述雜原子任選地被氧化，例如n被氧化為n+-o-，s被氧化為so、so2。

43、在另一優(yōu)選例中，ra、rb、rc、rd、re、rg、rh、ri、rj、rk各自獨(dú)立地為取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-8元雜芳基。

44、在另一優(yōu)選例中，所述c6-c14芳基包括苯基、萘基、蒽基。

45、在另一優(yōu)選例中，所述雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基、咪唑基。

46、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第一配體具有如下式a、式b、式e所示的結(jié)構(gòu)。

47、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第一配體選自l1-l45，或其組合：

48、

49、其中，化合物中的[]2表示由其中的片段兩個相連接構(gòu)成，例如即為即為在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第一配體選自上述化合物l13、化合物l22、化合物l30的其中一個，或其組合。

50、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第二堿試劑選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、四丁基氫氧化銨、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、dabco、dbu、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一種或多種。更佳的，所述第二堿試劑選自碳酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉。

51、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第三溶劑選自水、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基亞砜(dmso)、環(huán)丁砜、甲苯、乙腈、醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑中的一種或多種。所述醚類溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二苯醚中的一種或多種；所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、甲基異丁酮中的一種或多種；所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇等c1-c8的醇中的一種或多種；所述酯類溶劑選自醋酸異丙酯、醋酸異丁酯中的一種或多種。較佳地，所述第三溶劑選自水、乙醇、異丙醇、正丁醇、dmf、dmso、二氧六環(huán)中的一種或多種。

52、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第一銅鹽的用量為如式ii所示化合物的0.1-20mol％，更佳的為0.5-10mol％，例如0.7mol％、1mol％、2mol％、3mol％、4mol％、5mol％。

53、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第一銅鹽的用量與所述第二配體的摩爾比為1：0.5-5，更佳的為1:0.8-5，更佳的為1:0.8-2。

54、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第二堿試劑的當(dāng)量為如式ii所示化合物的0.5倍到20倍摩爾當(dāng)量，更佳的為0.7-10倍摩爾當(dāng)量，例如0.7摩爾當(dāng)量、1摩爾當(dāng)量、1.5摩爾當(dāng)量、2摩爾當(dāng)量、2.5倍摩爾當(dāng)量、2.6摩爾當(dāng)量。

55、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述第三溶劑的體積為如式ii所示化合物的1倍到20倍體積，例如10倍體積。

56、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述偶聯(lián)反應(yīng)在60-180℃下進(jìn)行，較佳為100-130℃。

57、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述偶聯(lián)反應(yīng)在加熱回流條件下進(jìn)行。

58、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)中，所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)時間為2-24小時，較優(yōu)為8-16小時，例如10小時、16小時。

59、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(三)還包括后處理步驟。所述后處理步驟包括：反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾掉固體，有機(jī)相濃縮后加水析出固體，烘干即得。

60、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(四)包括：在第四溶劑中，在酸的存在下，如式iii所示化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到如式iv所示化合物。

61、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(四)中，所述第四溶劑選自苯類溶劑、醚類溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈的一種或多種。其中苯類溶劑選自甲苯、氯苯、二甲苯中的一種或多種，醚類溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。更佳的，所述第四溶劑為甲苯。

62、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(四)中，所述的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸的一種或多種。更佳的，所述酸為對甲苯磺酸。

63、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(四)中，所述第四溶劑的體積為如式iii所示化合物的1倍到10倍體積，例如6-10倍體積。

64、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(四)中，所述的酸的用量為如式iii所示化合物的0.1-20mol％，更佳的為0.5-10mol％，例如1mol％、2mol％、3mol％、4mol％、5mol％、6mol％、7mol％。

65、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(四)中，所述脫水反應(yīng)在60-180℃下進(jìn)行，較佳為100-130℃。

66、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(四)中，所述脫水反應(yīng)在加熱回流條件下進(jìn)行。

67、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(四)中，所述脫水反應(yīng)的反應(yīng)時間為2-24小時，較佳的為5-10小時，更佳的為8-10小時。

68、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(四)還包括后處理步驟。所述后處理步驟包括：反應(yīng)結(jié)束后降溫，用碳酸氫鈉水溶液和水各洗滌一次，加入活性炭脫色，然后濃縮后加入正庚烷結(jié)晶即得。

69、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種如式v所示化合物的制備方法，

70、

71、所述方法包括以下步驟：

72、(五)、以如式iii所示化合物作為反應(yīng)原料，進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到如式v所示化合物。

73、

74、在另一優(yōu)選例中，所述如式iii所示化合物由本發(fā)明第一方面所述的步驟(三)和任選地步驟(一)和步驟(二)制備得到。

75、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)包括：在第五溶劑中，在第三堿試劑存在下，加入tempo、kbr、naclo，將如式iii所示化合物進(jìn)行tempo氧化，得到如式v所示化合物。

76、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)中，所述naclo的摩爾當(dāng)量為如式iii所示化合物的1-5倍，更佳的為1.5-3倍，例如1.1倍、1.2倍、1.5倍、2倍。

77、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)中，所述tempo的摩爾當(dāng)量為如式iii所示化合物的0.1-10mol％，更佳的為0.5-5mol％，例如1mol％、2mol％、3mol％、4mol％、5mol％。

78、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)中，所述kbr的摩爾當(dāng)量為如式iii所示化合物的1-10mol％，更佳的為5mol％。

79、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)中，所述第三堿試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀中的一種或多種。更佳的，所述第三堿試劑為碳酸氫鈉。

80、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)中，所述第三堿試劑的摩爾當(dāng)量為式iii所示化合物的0.5-5倍，更佳的為0.5-2倍，例如0.8倍、1倍、1.2倍。

81、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)中，所述第三堿試劑、naclo各自獨(dú)立地以水溶液的形式添加到反應(yīng)體系中。

82、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)中，所述第五溶劑為有機(jī)溶劑和水的混合溶劑。

83、在另一優(yōu)選例中，所述第五溶劑中，所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、醚類溶劑、酯類溶劑中的一種或多種。其中所述醚類溶劑選自甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃的一種或多種，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或多種。更優(yōu)的，所述第五溶劑中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。

84、在另一優(yōu)選例中，所述第五溶劑中，所述的有機(jī)溶劑與水的體積比為1:0.5-5，更佳的為1:1-5。

85、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)中，所述氧化反應(yīng)在0-30℃下進(jìn)行，更優(yōu)的為10-30℃，例如20℃。

86、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)中，所述氧化反應(yīng)的反應(yīng)時間為2-24小時，較佳的為8-12小時。

87、在另一優(yōu)選例中，所述步驟(五)還包括后處理步驟。所述后處理步驟包括：反應(yīng)混合物分層，有機(jī)相用水洗滌二次，加入活性炭脫色，然后濃縮后加入正庚烷結(jié)晶即得。

88、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種中間體，所述中間體具有如式ii所示的結(jié)構(gòu)：

89、

90、在本發(fā)明的第四方面，提供了一種制備卡馬西平的方法，所述方法包括步驟：

91、使用如本發(fā)明第一方面所述的方法制備亞氨基芪，和使用亞氨基芪制備卡馬西平。

92、在本發(fā)明的第五方面，提供了一種制備奧卡西平的方法，所述方法包括步驟：

93、使用如本發(fā)明第一方面所述的方法制備亞氨基芪，和使用亞氨基芪制備奧卡西平；

94、或者，使用如本發(fā)明第二方面所述的方法制備5h-二苯并[b,f]氮雜環(huán)庚烯-10(11h)-酮，和使用5h-二苯并[b,f]氮雜環(huán)庚烯-10(11h)-酮制備奧卡西平。

95、在本發(fā)明的第六方面，提供了一種制備醋酸艾司利卡西平的方法，所述方法包括步驟：

96、使用如本發(fā)明第一方面所述的方法制備亞氨基芪，和使用亞氨基芪制備醋酸艾司利卡西平；

97、或者，使用如本發(fā)明第二方面所述的方法制備5h-二苯并[b,f]氮雜環(huán)庚烯-10(11h)-酮，和使用5h-二苯并[b,f]氮雜環(huán)庚烯-10(11h)-酮制備醋酸艾司利卡西平。

98、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。