本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，涉及一種6,8-二氯辛酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)：

1、6,8-二氯辛酸乙酯的分子式為c10h18cl2o2，分子量為241.15，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、6,8-二氯辛酸乙酯是用于合成硫辛酸的重要中間體，硫辛酸是一種存在于線粒體的輔酶，類似維他命，能消除導(dǎo)致加速老化與致病的自由基。硫辛酸在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后進入細胞，兼具脂溶性與水溶性的特性。

4、目前制備6,8-二氯辛酸乙酯的方法主要采用文獻lesterj.reedand?chixg-iniu.syntheses?of?dl-a-lipoic?acid.journal?of?the?american?chemical?society,1955,vol.77,p.416-418中的方法，合成路線如下：

5、

6、該方法先將己二酸單乙酯與氯化亞砜反應(yīng)得到己二酸單乙酯酰氯，然后再與乙烯發(fā)生friedel-crafts烷基化反應(yīng)得到6-羰基-8-氯辛酸乙酯中間體，6-羰基-8-氯辛酸乙酯中間體用硼氫化鈉還原后得到6-羥基-8-氯辛酸乙酯中間體，最后6-羥基-8-氯辛酸乙酯中間體通過氯化亞砜得到目標(biāo)產(chǎn)物6,8-二氯辛酸乙酯?？偟膩碚f，該方法中己二酸單乙酯原料價格很高，且使用三氯化鋁所產(chǎn)生的三廢較多，同時要采用沸點很低的乙烯和大量的三氯化鋁，另外還得經(jīng)過兩步氯化污染較重，不是理想的合成路線。

7、因此，開發(fā)成本較低、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好的6,8-二氯辛酸乙酯的制備方法仍是本領(lǐng)域的研究重點。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種6,8-二氯辛酸乙酯的制備方法。本發(fā)明方法成本較低、反應(yīng)條件溫和、對環(huán)境友好，產(chǎn)物收率高。

2、為達此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供一種6,8-二氯辛酸乙酯的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

4、(1)將式i所示環(huán)己烯經(jīng)氧化反應(yīng)，并與乙酸酐進行反應(yīng)，得到式ⅱ所示6-氧代己酸乙酯，其反應(yīng)式如下：

5、

6、(2)將式ⅱ所示6-氧代己酸乙酯在格氏試劑存在下于溶劑中反應(yīng)得到式iii所示6-羥基-8-氯辛酸乙酯，其反應(yīng)式如下：

7、

8、(3)將式iii所示6-羥基-8-氯辛酸乙酯經(jīng)過氯化反應(yīng)得到式ⅳ所示6,8-二氯辛酸乙酯，其反應(yīng)式如下：

9、

10、優(yōu)選地，步驟(1)所述氧化反應(yīng)的氧化劑選自臭氧。

11、優(yōu)選地，步驟(1)所述氧化反應(yīng)在堿性物質(zhì)存在下進行。

12、優(yōu)選地，步驟(1)所述堿性物質(zhì)選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫中的至少一種；更優(yōu)選碳酸鈉。

13、優(yōu)選地，步驟(1)所述氧化反應(yīng)在第一溶劑中進行，所述第一溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷中的至少一種；更優(yōu)選地，所述第一溶劑選自乙醇、二氯甲烷中的至少一種；再優(yōu)選地，所述第一溶劑為乙醇與二氯甲烷的混合。

14、優(yōu)選地，步驟(1)所述與乙酸酐進行的反應(yīng)在第二溶劑中進行，所述第二溶劑選自二氯甲烷或甲苯中的至少一種；更優(yōu)選二氯甲烷。

15、優(yōu)選地，步驟(1)所述與乙酸酐進行的反應(yīng)在縛酸劑存在下進行

16、優(yōu)選地，所述縛酸劑選自三乙胺、二異丙基乙胺中的至少一種；更優(yōu)選三乙胺。

17、優(yōu)選地，步驟(1)所述環(huán)己烯與堿性物質(zhì)的摩爾比為1:0.5-0.9，例如1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85或1:0.9。

18、優(yōu)選地，步驟(1)所述氧化反應(yīng)的溫度為-78～-60℃(例如-78℃、-70℃、-65℃或-60℃)，優(yōu)選-78～-65℃，更優(yōu)選-78℃；反應(yīng)時間為0.5小時以上。

19、優(yōu)選地，步驟(1)所述環(huán)己烯與乙酸酐的摩爾比為1：1.5-2.5；

20、優(yōu)選地，步驟(1)所述與乙酸酐進行反應(yīng)的溫度為0-5℃(例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃)，反應(yīng)時間為0.5h以上(例如0.5h、1h、2h、3h、5h、6h、8h等)。

21、在本發(fā)明中，所述步驟(1)的具體操作為：將環(huán)己烯(1.0eq.)、堿性物質(zhì)(0.5～0.9eq.)和第一溶劑混合，降至-78～-60℃，通入臭氧，5～8小時后，回溫至20～30℃，再通入10～30分鐘的氮氣；過濾，反應(yīng)液濃縮，向殘留液中加入第二溶劑和乙酸酐，降溫至0-5℃，滴加縛酸劑，再加入乙醇，繼續(xù)攪拌0.5小時以上，后處理得到產(chǎn)物6-氧代己酸乙酯。

22、優(yōu)選地，步驟(2)所述格氏反應(yīng)中使用的格氏試劑由鹵代烷烴和鎂制備得到。

23、優(yōu)選地，所述鹵代烷烴選自1-溴-3-氯丙烷、1,3-二氯丙烷、1-氯-3-碘丙烷或1-溴-3-碘丙烷中的任意一種或至少兩種的組合。

24、優(yōu)選地，所述鎂和鹵代烷烴的摩爾比為1-1.2:1，例如1:1、1.05:1、1.08:1、1:1、1.15:1、1.18:1或1.2:1。

25、優(yōu)選地，制備步驟(2)所述格氏試劑的具體方法為：將四氫呋喃與鹵代烷烴(1.0eq.)混合，降溫至0-5℃，加入鎂粉(1～1.2eq.)，控制溫度0-5℃，氮氣保護下滴加數(shù)滴的3m甲基溴化鎂催化，在0-5℃的條件下攪拌1h以上。

26、優(yōu)選地，步驟(2)所述6-氧代己酸乙酯與鹵代烷烴的摩爾比為0.83～1：1，例如0.83:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、0.98:1或1:1。

27、優(yōu)選地，步驟(2)所述溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯或二氧六環(huán)中的任意一種或至少兩種的組合。

28、優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)的溫度為-78～-60℃(例如-78℃，-77℃，-76℃，-75℃，-74℃，-72℃，-70℃，-68℃，-64℃，-60℃)，反應(yīng)時間為0.5～6h。

29、在本發(fā)明中，所述步驟(2)的具體操作為：由鹵代烷烴和鎂制備得到格氏試劑，降溫至-78～-60℃。將6-氧代己酸乙酯(0.83～1.0eq.)溶于溶劑，滴加至上述反應(yīng)液中，在-78℃繼續(xù)攪拌0.5～6h，緩慢恢復(fù)至室溫，后處理得到產(chǎn)物。

30、優(yōu)選地，步驟(3)所述氯化反應(yīng)中應(yīng)用的氯化試劑為氯化亞砜、草酰氯或三氯化磷中的任意一種或至少兩種的組合。

31、優(yōu)選地，步驟(3)所述6-羥基-8-氯辛酸乙酯與氯化試劑的摩爾比為1:1.05-2，例如1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.3、1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。

32、優(yōu)選地，步驟(3)所述氯化反應(yīng)的溶劑為1,2-二氯乙烷或甲苯。

33、優(yōu)選地，步驟(3)所述反應(yīng)在催化劑存在下進行。

34、優(yōu)選地，所述催化劑為dmf(n,n-二甲基甲酰胺)。

35、優(yōu)選地，步驟(3)所述6-羥基-8-氯辛酸乙酯與dmf重量比為1:0.003-0.008，例如1:0.003、1:0.005、1:0.006、1:0.008等。

36、優(yōu)選地，步驟(3)所述氯化反應(yīng)在回流狀態(tài)下進行，所述氯化反應(yīng)的時間為3-10小時，例如3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時或10小時。

37、在本發(fā)明中，作為優(yōu)選技術(shù)方案，所述6,8-二氯辛酸乙酯的制備方法包括以下步驟：

38、(1)在堿性物質(zhì)存在下，環(huán)己烯先與臭氧在-78～-60℃進行氧化反應(yīng)0.5h以上，后與乙酸酐在0-5℃進行酯化反應(yīng)0.5h以上，得到6-氧代己酸乙酯，其中環(huán)己烯與乙酸酐的摩爾比為1：1.5-2.5；

39、(2)由鹵代烷烴和鎂制備得到格氏試劑，將6-氧代己酸乙酯與格氏試劑在-78～-60℃于溶劑中反應(yīng)0.5-6h，得到6-羥基-8-氯辛酸乙酯，其中鎂和鹵代烷烴的摩爾比為1-1.2:1，6-氧代己酸乙酯與鹵代烷烴的摩爾比為0.83-1:1；

40、(3)將6-羥基-8-氯辛酸乙酯與氯化試劑在催化劑存在下以摩爾比1:1.05-2，在回流狀態(tài)下進行氯化反應(yīng)3-10小時，所述6-羥基-8-氯辛酸乙酯與催化劑的重量比為1:0.003-0.008，得到6,8-二氯辛酸乙酯。

41、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

42、本發(fā)明的制備方法中未用到三氯化鋁和沸點低的乙烯，反應(yīng)條件溫和，以便宜的環(huán)己烯作為基礎(chǔ)原料，所用試劑原料易得，降低生產(chǎn)成本；僅最后一步為氯化反應(yīng)，對環(huán)境更為友好，產(chǎn)品的純度高(gc含量達97.5-98.5％)，反應(yīng)路線短，并且收率較高，每個步驟的收率均在70％以上，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。