：本申請(qǐng)涉及醫(yī)藥，具體涉及一種處理奈瑪特韋晶體的方法。

背景技術(shù)

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背景技術(shù)：

1、奈瑪特韋(nirmatrelvir)，化學(xué)名為：(1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(s)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁?；鵠-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

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3、奈瑪特韋是美國(guó)輝瑞公司研制的抗新冠藥物paxlovid的主成分之一，paxlovid為口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。

4、輝瑞公司在專(zhuān)利文獻(xiàn)wo2021250648a1中提到了奈瑪特韋的晶型，奈瑪特韋存在form?1、form?2、form?4和form?5等晶型，其中form?2是甲基叔丁基醚溶劑化物；form?1是目前的藥用晶型，由form?2在醋酸異丙酯和正庚烷中轉(zhuǎn)晶得到；form?4由form?1轉(zhuǎn)晶得到的；form?5是無(wú)定形化合物。

5、根據(jù)wo2021250648a1己知奈瑪特韋form?1晶型在12倍體積水中5℃打漿21天后過(guò)濾、烘干即可得到奈瑪特韋form?4晶型。根據(jù)本發(fā)明人實(shí)際研究發(fā)現(xiàn)，在奈瑪特韋form?1的常規(guī)制備、存貯或加工過(guò)程中(例如微粉化)會(huì)出現(xiàn)form1和form?4混晶的情況。眾所周知，混晶后會(huì)嚴(yán)重影響藥品的藥效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

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技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

1、為了解決上述混晶的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種處理奈瑪特韋晶體方法，包括將待處理奈瑪特韋固體與水蒸汽接觸，得到奈瑪特韋form?1晶體。

2、本發(fā)明了還提供了一種制備奈瑪特韋晶體的方法，包括以下步驟：將待處理奈瑪特韋固體與水蒸汽接觸，得到奈瑪特韋form?1晶體。

3、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述的待處理的奈瑪特韋固體為微粉化產(chǎn)品，優(yōu)選d90≤60μm，進(jìn)一步優(yōu)選d90≤20μm，更進(jìn)一步優(yōu)選d90≤12μm，例如10μm，6μm，5μm等。

4、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述待處理的奈瑪特韋固體為form?4,或form1和form?4的混合物。

5、所述奈瑪特韋form?1和form?4晶體均為wo2021250648a1中定義的晶體。

6、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述待處理的奈瑪特韋固體的x-射線(xiàn)衍射圖譜中除form?i特征峰外，還含有12.2°±0.2°特征峰，例如在12.2°±0.2°處顯示相對(duì)強(qiáng)度范圍是2％～100％。

7、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述待處理的奈瑪特韋固體中晶體具有如表1，表3或表5所示的x-射線(xiàn)粉末衍射數(shù)值。

8、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述處理后的奈瑪特韋form?1晶體在x-射線(xiàn)衍射圖譜不存在12.2°±0.2°的衍射峰。

9、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述處理后的奈瑪特韋form?1晶體具有如表2，表4或表6所示的x-射線(xiàn)粉末衍射數(shù)值。

10、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述的水蒸汽可由水蒸汽發(fā)生器提供，或者在干燥箱內(nèi)放置水并通過(guò)抽真空的方式提供；

11、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述待處理的奈瑪特韋固體在加熱條件下與水蒸汽接觸，優(yōu)選加熱至35～80℃，例如35℃，40℃，45℃，50℃，55℃，60℃，70℃，80℃，或是其中任意兩個(gè)值的范圍，例如40～60℃之間。

12、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述待處理奈瑪特韋固體與水蒸汽接觸時(shí)，奈瑪特韋固體在封閉或相對(duì)封閉的環(huán)境中。

13、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，當(dāng)待處理奈瑪特韋固體與水蒸汽接觸時(shí)，體系相對(duì)濕度在35％以上，優(yōu)選相對(duì)濕度在50％以上，進(jìn)一步優(yōu)選在75％以上。

14、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，將待處理奈瑪特韋固體與水蒸汽接觸后，可以得到純的form?i；處理結(jié)束后，可進(jìn)一步干燥，然后冷卻至合適的溫度出料。

15、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，與水蒸汽接觸的時(shí)間視情況而定，例如0.5小時(shí)以上，例如1小時(shí)，2小時(shí)，5小時(shí)，10小時(shí)，24小時(shí)，或48小時(shí)或它們之間的范圍或大于上述時(shí)間。

16、本發(fā)明的第三方面，提供了一種處理奈瑪特韋晶體的方法，包括以下步驟：將待處理的奈瑪特韋固體和一定量的水分別獨(dú)立放置于同一真空干燥器中，且物料和水在干燥器中均是敞口，開(kāi)啟真空和加熱一段時(shí)間，得到奈瑪特韋form?1晶體。

17、其中待處理的奈瑪特韋固體和處理后的奈瑪特韋form?1晶體的定義如上所述。

18、其中待處理的奈瑪特韋固體優(yōu)選以平鋪方式放置。

19、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述的真空干燥器為dzf、yzg或fzg系列真空干燥機(jī)。

20、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述一定量的水是通過(guò)另一個(gè)容器單獨(dú)敞口放置的，跟物料并不直接接觸。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有放置額外水的情況下，含form?4的混晶不能成功轉(zhuǎn)換為form?1。但所述的步驟(a)中放置的水的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明可通過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)確定合適的量，例如保證在轉(zhuǎn)晶完成前，體系中仍含有額外的水即可；在轉(zhuǎn)晶完成后，體系是否仍含有額外的水是不影響的。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述的水的用量例如可以是待處理的奈瑪特韋固體重量的0.01～1000倍，例如0.04倍，0.4倍，1倍，10倍，100倍，1000倍或者它們?nèi)我獾姆秶鷥?nèi)，例如0.04～1倍。

21、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述的方法是在真空干燥器中進(jìn)行加熱的，優(yōu)選的加熱溫度為35～80℃，例如35℃，40℃，45℃，50℃，55℃，60℃，70℃，80℃，或是其中任意兩個(gè)值的范圍，例如40～60℃之間；優(yōu)選的真空度為≥0.03mpa，例如0.04mpa，0.05mpa，0.055mpa，0.06mpa，0.065mpa，0.07mpa，0.075mpa，0.08mpa，0.085mpa，0.09mpa，0.095mpa，0.1mpa以及任意兩個(gè)值的范圍或大于上述任意一個(gè)值，例如0.055mpa～0.095mpa。

22、在真空干燥器中進(jìn)行加熱的時(shí)間，視情況而定，例如在0.5小時(shí)以上，1小時(shí)，2小時(shí)，5小時(shí)，10小時(shí)，24小時(shí)，或48小時(shí)或它們之間的范圍或大于上述時(shí)間。

23、本發(fā)明通過(guò)在加熱條件下與水蒸汽接觸完成相變，相變完成后，可進(jìn)一步干燥；然后冷卻，例如冷卻至溫度為15～30℃，或冷卻至室溫條件下出料即可。

24、本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)為發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)將奈瑪特韋用水蒸汽處理，優(yōu)選在加熱條件下與水蒸汽接觸，可以將含form?4混晶的奈瑪特韋轉(zhuǎn)為form?1單一晶體，該方法操作簡(jiǎn)便，而且轉(zhuǎn)晶過(guò)程沒(méi)有物料損失，具有很強(qiáng)的實(shí)際運(yùn)用價(jià)值，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種處理奈瑪特韋晶體的方法，包括將待處理奈瑪特韋固體與水蒸汽接觸，得到奈瑪特韋form?1晶體。

2.一種處理奈瑪特韋晶體的方法，包括將待處理的奈瑪特韋固體和一定量的水分別獨(dú)立放置于同一真空干燥器中，且物料和水在干燥器中均是敞口，開(kāi)啟真空和加熱一段時(shí)間，得到奈瑪特韋form?1晶體。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的方法，所述的待處理的奈瑪特韋固體為微粉化產(chǎn)品，優(yōu)選d90≤60μm，進(jìn)一步優(yōu)選d90≤20μm，更進(jìn)一步優(yōu)選d90≤12μm。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的方法，所述待處理的奈瑪特韋固體為form4，或form1和form?4的混合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的方法，所述待處理的奈瑪特韋固體的x-射線(xiàn)衍射圖譜中含有位于12.2°±0.2°處的form?4特征峰。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，當(dāng)待處理奈瑪特韋固體與水蒸汽接觸時(shí)，體系中相對(duì)濕度在35％以上，優(yōu)選相對(duì)濕度在50％以上，進(jìn)一步優(yōu)選在75％以上。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述的方法，包括將待處理的奈瑪特韋固體在加熱條件下與水蒸汽接觸。

8.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的方法，所述加熱溫度至35～80℃，優(yōu)選40～60℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述步驟加熱時(shí)間為0.5小時(shí)以上，優(yōu)選2小時(shí)以上，進(jìn)一步優(yōu)選2～48小時(shí)。

10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，所述的水的用量是待處理的奈瑪特韋固體重量的0.01～1000倍，優(yōu)選0.04～1倍，進(jìn)一步地，所述真空度≥0.03mpa，優(yōu)選0.055mpa～0.095mpa。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種處理奈瑪特晶體的方法，包括使待處理的奈瑪特韋與水蒸汽接觸得到奈瑪特韋Form?1晶體。本發(fā)明提供的方法可使含form?4混晶的奈瑪特韋固體轉(zhuǎn)為單一的奈瑪特韋Form?1晶體，該方法操作簡(jiǎn)單，且沒(méi)有物料損失，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：童萬(wàn)增,馮玲琴,龔玉龍,朱元?jiǎng)?顏峰峰,朱偉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江華海藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2