本發(fā)明屬于制藥化工領(lǐng)域，具體而言，涉及抗抑郁藥物依匹哌唑的合成方法。

背景技術(shù)：

1、依匹哌唑（brexpiprazole）是由靈北公司和大冢制藥共同開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，于2015年7月獲fda批準上市，用于成人精神分裂癥以及成人抑郁癥（mdd）的輔助治療。依匹哌唑通過對多巴胺d2和5-羥色胺1a(5-ht1a)受體的部分激動作用及對5-ht2a受體和腎上腺素α2的拈抗作用來產(chǎn)生抗精神分裂癥作用。有更好的療效和耐受性，可減少患者靜坐不能、不安或失眠等不良反應。

2、依匹哌唑化學名稱：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1h-喹啉-2-酮，化學結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、目前已有多篇文獻公開了依匹哌唑的合成方法，主要有以下合成和路線。

5、路線一：

6、在大冢制藥公司公開專利（cn2006800011923.0）中，以7-羥基喹啉-2(1 h)-酮、4-溴苯并[b]噻吩、1-溴-4-氯丁烷和哌嗪為起始原料，通過7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1h)-酮和4-(1-哌嗪基)-苯并[b]噻吩鹽酸鹽在堿性條件下親核取代反應制備得到依匹哌唑。合成路線如下：

7、

8、路線二：

9、專利cn105440026a同樣公開了以7-羥基喹啉-2(1h)-酮、4-溴苯并[b]噻吩、1-溴-4-氯丁烷和哌嗪為起始原料，7-羥基喹啉-2(1h)-酮為起始物料，首先通過兩次親核取代反應依次引入氯丁烷基和哌嗪基得到7-(1-哌嗪丁氧基)-1h-喹啉-2-酮，最后通過buchwald-hartwig偶聯(lián)反應引入苯并[b]噻吩片段制備得到依匹哌唑。合成路線如下：

10、

11、路線三：

12、專利cn201610006862.4公開了4-氨基-苯并[b]噻吩為起始原料的合成路線。4-氨基-苯并[b]噻吩首先和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應制備得到4-(1-哌嗪基)-苯并[b]噻吩鹽酸鹽，隨后4-(1-?哌嗪基)-苯并[b]噻吩鹽酸鹽再與7-(4-甲磺酰氧基丁氧基)喹啉-2(1 h)-酮反應實現(xiàn)依匹哌唑的合成。合成路線如下：

13、

14、路線四：

15、專利cn105541819公開了一種依匹哌唑的合成方法。以n,n-雙(2-氯乙基)苯并[b]噻吩-4-胺作為中間體在堿性條件下和7-（4-氨基丁氧基）喹啉-2(1h)-酮進行環(huán)化反應合成依匹哌唑。合成路線如下：

16、

17、路線五：

18、專利cn115521298公開了一種依匹哌唑的合成方法。4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁-1-醇與7-溴喹啉-2(1h)-酮在ullmann反應條件下進行偶聯(lián)得到依匹哌唑。合成路線如下：

19、

20、在已公開的依匹哌唑合成路線中最后一步反應都涉及到了潛在的基因毒性化合物（具有鹵代烷烴或磺酸酯基團的化合物）的使用。基因毒性化合物的使用越接近終產(chǎn)品的步驟就越難除去?；蚨拘曰驖撛诨蚨拘曰衔锏娜コ龑σ榔ミ哌虻漠a(chǎn)業(yè)化是一個巨大的挑戰(zhàn)。盡管專利cn115521298公開的依匹哌唑制備方法在最后一步避免了潛在的基因毒性化合物的使用，但是使用銅鹽催化劑，依匹哌唑?qū)儆陔y溶化合物容易包裹無機鹽，難以通過結(jié)晶或洗滌工藝除掉過渡金屬銅鹽從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。因此開發(fā)新的依匹哌唑合成方法具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題：避免依匹哌唑合成工藝最后一步基因毒性物質(zhì)和過渡金屬的使用，提供一種有利于質(zhì)量控制的依匹哌唑合成工藝。

2、為實現(xiàn)上發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：一種依匹哌唑的合成方法，其特征在于包括如下步驟：步驟1，化合物1在堿試劑的作用下與化合物2發(fā)生親核取代反應得到化合物3；步驟2，化合物3在堿性條件下與化合4縮合/脫羧反應得到依匹哌唑。合成路線如圖：

3、

4、所述步驟1中的堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氟化鉀、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、n,n-二異丙基乙胺中的一種或幾種；優(yōu)選地，所述步驟1中堿為氟化鉀。

5、所述的步驟1中的反應溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六環(huán)中的一種或幾種；優(yōu)選地，所述步驟1中的溶劑劑為n,n-二甲基甲酰胺。

6、所述的步驟1的反應溫度范圍為100~140℃。

7、所述的步驟1化合物1、化合物2和堿的物質(zhì)的量比例為1：0.8~3：1~10。

8、所述的步驟中2堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、n,n-二異丙基乙胺中的一種或幾種。

9、所述的步驟2中的反應溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六環(huán)、環(huán)丁砜或二甲基亞砜中的一種或幾種；優(yōu)選地，所述步驟1中的溶劑劑為n,n-二甲基甲酰胺。和

10、所述的步驟2中的反應溫度范圍為90~130℃。

11、所述的步驟2中化合物3、化合物4和堿的物質(zhì)的量比例為1：1~5：1~10。

12、本發(fā)明的效益效果：

13、（1）比較于現(xiàn)有相同技術(shù)，本發(fā)明克服依匹哌唑合成工藝最后一步基因毒性物質(zhì)和元素雜質(zhì)（過渡金屬銅或鈀）引入，提供一種有利于質(zhì)量控制的依匹哌唑合成工藝。

14、（2）比較于現(xiàn)有相同技術(shù)，苯發(fā)明避免了ullmann和buchenwald偶聯(lián)反應條件，反應條件簡單、操作簡單，有利工業(yè)生產(chǎn).

15、（3）比較于現(xiàn)有相同技術(shù)、在本發(fā)明合成路線中，未加入銅粉和鈀催化劑，無含重金屬廢水排放，有利于環(huán)保。

16、實施方式

17、以下實施例對本發(fā)明技術(shù)方案做進一步非限制性說明。

18、實施例

19、一種依匹哌唑的合成方法，包括以下步驟：

20、1、化合物2（7-（4-（1-?(4-(2-醛基-3-氯苯基))哌嗪基）丁氧基）喹啉-2(1h)-酮）的合成

21、將dmf?300ml、氟化鉀17.43g?(300mmol)?、7-（4-（1-哌嗪基）丁氧基）喹啉-2(1h)-酮?30.14g（100mmol）加入反應器，攪拌至溶解，加入2-氯-6-氟苯甲醛，升溫至120-130℃保溫反應10小時。反應結(jié)束冷卻至室溫，將反應液倒入500ml的冰水中，攪拌2個小時，過濾，收集濾餅。將濾餅和100ml異丙醇混合，攪拌1h，過濾，收集濾餅，烘干得到38.21g，收率86.4%。

22、2、依匹哌唑的合成

23、在氮氣保護下，將n-甲基吡咯烷酮?300ml、化合物2?30.80g（70mmol）、氫氧化鉀11.78g?(210?mmol)?加入反應器，攪拌至溶解，加入巰基乙酸甲酯，升溫至90-100℃保溫反應5小時，隨后升溫至升溫至120-130℃保溫反應4小時。反應結(jié)束冷卻至室溫，將反應液倒入500ml的冰水中，攪拌2個小時，過濾，收集濾餅。將濾餅和100ml異丙醇混合，攪拌1h，過濾，收集濾餅，烘干得到24.13g，收率79.5%。1h?nmr?(400?mhz,?dmso- d6)?δ?11.54?(s,1h),?7.64?(d,? j?=7.6hz,?1h),?7.60?(d,?j=7.6hz,?1h),?7.55?(d,? j?=7.6hz,?1h),7.51?(d,? j=7.5hz,?1h),?7.35?(d,? j=7.3hz,?1h),?7.23?(t,? j=7.2hz,?1h),?6.82?(d, j=7.6hz,?1h),?6.82?(d,? j=6.8hz,?1h),?6.76-6.74?(m,?2h),?6.26?(d,? j?=?6.3?hz,1h),?4.06?(t,?j=4.2hz,?2h),?3.06-2.98?(m,?4h),?2.66-2.56(m,4h),2.47?-2.38?(m,2h),?1.89-1.71(m,?2h)?1.70~1.55(m,2h)。

24、實施例

25、一種依匹哌唑的合成方法，包括以下步驟：

26、1、化合物2?(7-(4-(1-?(4-(2-醛基-3-氯苯基))哌嗪基)丁氧基)喹啉-2(1h)-酮）的合成

27、將dmf?300ml、氟化鉀17.43g?(300mmol)?、7-(4-(1-哌嗪基）丁氧基）喹啉-2(1h)-酮?30.14g（100mmol）加入反應器，攪拌至溶解，加入2-氯-6-氟苯甲醛，升溫至120-130℃保溫反應10小時。反應結(jié)束冷卻至室溫，將反應液倒入500ml的冰水中，攪拌2個小時，過濾，收集濾餅。將濾餅和100ml異丙醇混合，攪拌1h，過濾，收集濾餅，烘干得到38.36g，收率86.7%。

28、2、依匹哌唑的合成

29、在氮氣保護下，將n-甲基吡咯烷酮?300ml、化合物2?30.80g（70mmol）、氫氧化鈉8.4g?(210?mmol)?加入反應器，攪拌至溶解，加入巰基乙酸甲酯，升溫至90-100℃保溫反應5小時，隨后升溫至升溫至120-130℃保溫反應4小時。反應結(jié)束冷卻至室溫，將反應液倒入500ml的冰水中，攪拌2個小時，過濾，收集濾餅。將濾餅和100ml異丙醇混合，攪拌1h，過濾，收集濾餅，烘干得到20.51g，收率67.6%。1h?nmr?(400?mhz,?dmso- d6)?δ?11.54?(s,?1h),7.64?(d,? j?=7.6hz,?1h),?7.60?(d,?j=7.6hz,?1h),?7.55?(d,? j?=7.6hz,?1h),?7.51(d,? j=7.5hz,?1h),?7.35?(d,? j=7.3hz,?1h),?7.23?(t,? j=7.2hz,?1h),?6.82?(d,? j=7.6hz,?1h),?6.82?(d,? j=6.8hz,?1h),?6.76-6.74?(m,?2h),?6.26?(d,? j?=?6.3?hz,1h),?4.06?(t,?j=4.2hz,?2h),?3.06-2.98?(m,?4h),?2.66-2.56(m,4h),2.47?-2.38?(m,2h),?1.89-1.71(m,?2h)?1.70~1.55(m,2h)。。