本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類含噻二唑及噠嗪母核結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其制備方法，含有該類化合物的藥物組合物以及該類化合物在制備治療與gac功能相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、谷氨酰胺是細胞生命活動重要的碳源和氮源，其代謝產(chǎn)物谷氨酸可以參與氧化還原平衡、三羧酸循環(huán)以及各類非必需氨基酸的合成。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺代謝的限速酶，分為全身分布的谷氨酰胺酶1(gls1)和肝臟分布的谷氨酰胺酶2(gls2)。gls1基因選擇性剪接又表達為兩種同工酶——存在于細胞漿中的腎型谷氨酰胺酶(kga)和存在于線粒體中的谷氨酰胺酶c(gac)。研究表明，線粒體中g(shù)ac表達量與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)并且在腫瘤細胞中，gac形式似乎在許多增殖細胞的代謝變化中發(fā)揮著核心作用。在許多癌癥中，gac的表達比kga更活躍，這表明gls1的選擇性剪接可能在腫瘤中推測的更高的谷氨酰胺分解通量中起重要作用。因此，抑制gac作為一種新的治療癌癥的方法受到了相當大的關(guān)注。gac的n端序列由1-550氨基酸組成，c端由551-598氨基酸組成。四聚體是gac發(fā)揮酶催化作用的活性形式,通過門控環(huán)結(jié)構(gòu)開關(guān)控制底物谷氨酰胺能否進入活性部位。其具有四個底物催化位點和兩個變構(gòu)結(jié)合位點。

2、現(xiàn)有的gac抑制劑主要有以下幾類。第一類是谷氨酸類似物，don能與活性部位ser286共價結(jié)合。在臨床前研究中，這三種藥物在體外培養(yǎng)和體內(nèi)小鼠移植瘤模型中都顯示出強大的抑制作用。也有一些研究表明，don在幾個臨床試驗中顯示出良好的效果。然而，谷氨酰胺模擬物有嚴重的非靶點效應(yīng)。因此，don及其重氮類似物的臨床應(yīng)用受到劑量限制毒性和治療窗口較窄的限制。第二類是具有噻二唑結(jié)構(gòu)的bptes及其衍生物，它具有全新的骨架，gac-bptes絡(luò)合物的x射線晶體結(jié)構(gòu)表明，bptes占據(jù)了變構(gòu)結(jié)合位置，并以非活性四聚體的形式有效地捕獲gac。目前，cb-839是唯一一種進行了臨床研究的gac抑制劑。它由bptes改造而來，將一個噻二唑環(huán)替換為噠嗪，將兩個末端苯環(huán)替換為吡啶和三氟甲氧基取代苯環(huán)。第三類是苯并菲啶酮衍生物，此類抑制劑是重組gac的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其結(jié)合位點位于兩個gac單體形成二聚體的空腔中。有研究表明此類抑制劑對已經(jīng)被激活的谷氨酰胺酶蛋白沒有抑制作用。這一缺點和疏水性限制了其在抗腫瘤領(lǐng)域的進一步應(yīng)用和繼續(xù)研究。第四類未噻唑烷-2,4-二酮衍生物，它通過針對kga的高通量篩選確定了初始命中化合物yeh-5，此類抑制劑通過有一個新的結(jié)合位點抑制gac。

3、

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一類噻二唑及噠嗪母核的化合物或其藥學上可接受的鹽，其制備方法，含有該類化合物的藥物組合物以及該類化合物在制備治療與gac蛋白功能相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明基于gac蛋白新發(fā)現(xiàn)的堿性氨基酸殘基組成的熱區(qū)arg317及l(fā)ys320，設(shè)計并合成了一系列具有鹽橋作用力及π-陽離子作用力取代基的gac蛋白抑制劑。

3、為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

4、本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供如通式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

5、

6、其中，

7、r1選自h、f、cl、br、i、cf3；

8、r2選自h、och3、c1-6烷基；

9、r3選自h；

10、或者r2和r3連接在一起形成一個c3-6環(huán)烷基；

11、ar選自取代、未取代的芳環(huán)或芳雜環(huán)或苯基甲基；所述芳環(huán)、芳雜環(huán)選自五元環(huán)、六元環(huán)或萘環(huán)；所述的取代基選自c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵素、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烷氧基、羥基、羥甲基、氰基、苯基、苯氧基、苯基取代的烷基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、烷基取代或鹵素取代烷基取代的酰胺基、磷酸基、磷酸酯基、硼酸基、硼酸酯基、四氮唑基及烷基磺?；驶?；所述芳雜環(huán)含有1-2個雜原子，所述雜原子選自n、o、s；

12、環(huán)l選自具有如下結(jié)構(gòu)的取代基：

13、

14、作為一種優(yōu)選的實施方式，通式(i)中ar選自未取代或被甲基，羥基，羥甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，f，cl，br，氰基，羧基，磷酸基，硼酸基，四氮唑基，

15、中任意一個或以上的取代基取代的芳環(huán)或芳雜環(huán)基；所述芳環(huán)基選自苯基，萘基；所述芳雜環(huán)基選自吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基。

16、作為一種優(yōu)選的實施方式，所述藥學上可接受的鹽選自有機酸鹽或無機酸鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽或甲磺酸鹽。

17、作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，通式(i)的化合物具有如下的結(jié)構(gòu)：

18、

19、

20、

21、

22、

23、本發(fā)明技術(shù)方案的另一方面是提供如通式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的合成方法，其合成路線如下：

24、路線(1)：

25、

26、r＝cl或cf3

27、其中r1、r2、r3、ar的定義同權(quán)利要求1-4任一項所述。

28、試劑與條件：(a)n-叔丁氧羰基取代二胺，n,n-二異丙基乙胺，乙腈，80℃；(b)甲酸銨，鈀/碳，乙醇；(c)三氟醋酸，二氯甲烷；(d)5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺，n,n-二異丙基乙胺，異丙醇，45℃；(e)未取代的苯丙酸或取代的芳香乙酸，丙基磷酸酐，n,n-二異丙基乙胺，n,n-二甲基甲酰胺。

29、本發(fā)明技術(shù)方案的另一方面是提供藥物組合物，所述藥物組合物中包含通式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。

30、本發(fā)明技術(shù)方案的另一方面是提供如通式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療與gac蛋白功能相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

31、有益技術(shù)效果

32、本發(fā)明技術(shù)方案中的實施例1-49均對gac蛋白有明顯的抑制，進而阻斷腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展。

技術(shù)特征：

1.如通式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述ar選自未取代或被甲基，羥基，羥甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，f，cl，br，氰基，羧基，磷酸基，硼酸基，四氮唑基，

3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽選自有機酸鹽或無機酸鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽或甲磺酸鹽。

4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物選自：

5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟如下：

6.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中包含權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。

7.一種藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分以及藥學上可接受的載體。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者權(quán)利要求7的組合物在制備gac抑制劑相關(guān)藥物上的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一類含噻二唑及噠嗪母核結(jié)構(gòu)骨架的化合物或其藥學上可接受鹽，其制備方法，含有該類化合物的藥物組合物以及該類化合物的醫(yī)藥用途。本發(fā)明化合物具有特異性抑制GAC蛋白的作用，能夠用于制備治療惡性腫瘤等與GAC蛋白功能相關(guān)的疾病的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：汪小澗,孫涵宇,杜婷婷,陳曉光,王寶蓮,油珅
受保護的技術(shù)使用者：中國醫(yī)學科學院藥物研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9