本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，尤其涉及一種甾體環(huán)氧化物開環(huán)氟化的方法。

背景技術(shù)：

1、甾體環(huán)氧化合物即結(jié)構(gòu)通式i經(jīng)開環(huán)氟化后的產(chǎn)物為9α-氟-11β-羥基甾體結(jié)構(gòu)通式ii。結(jié)構(gòu)通式ii所對應(yīng)的9α-氟-11β-羥基甾體化合物通常為活性更高的糖皮質(zhì)激素類甾體藥物，如倍他米松、地塞米松、氟輕松等。目前在環(huán)氧化合物開環(huán)氟化得到有機(jī)氟化物的反應(yīng)中，早期氟化試劑基本都采用質(zhì)量濃度為70％氟化氫水溶液(過飽和溶液)或質(zhì)量濃度為70％的氟化氫-dmf溶液(n,n-二甲基甲酰胺)于超低溫下開環(huán)氟化。

2、

3、現(xiàn)有研究中公開了地塞米松及其系列產(chǎn)品的制備方法：

4、

5、該方法不僅需要在低溫下進(jìn)行反應(yīng)，而且過程中會使用到大量的有機(jī)溶劑，使得后續(xù)會產(chǎn)生三廢。

6、有報道使用如下所示的倍他米松上氟合成方法：

7、

8、該方法以倍他米松環(huán)氧物為起始物料，首先在超低溫條件下(-40℃～-30℃)將氟化氫氣體通入水中制備氟化氫過飽和溶液，然后于超低溫條件下(-25℃～-10℃)氟化開環(huán)得到倍他米松；該法需要使用危險的氟化氫氣體存在較大安全隱患，且制備氫氟酸水溶液和開環(huán)氟化反應(yīng)及后處理均要在超低溫條件下進(jìn)行，能耗較高不適合大生產(chǎn)。

9、有研究也公開了一種甾體環(huán)氧化合物進(jìn)行開環(huán)、氟化反應(yīng)的方法及其裝置：

10、

11、該方法以甾體松環(huán)氧物為起始物料，芳烴和水作媒介，以氟化氫氣體作氟化試劑于-30℃～-10℃下進(jìn)行氟化反應(yīng)時可形成特殊的液化混溶狀態(tài)，實施多相反應(yīng)，從而完成甾體環(huán)氧化合物的開環(huán)氟化反應(yīng)，制備9α-氟-11β-羥基甾體化合物。該方法需要使用危險的氟化氫氣體存在較大安全隱患，同時需要特殊的反應(yīng)裝置來實現(xiàn)多相反應(yīng)，且制備氫氟酸水溶液和開環(huán)氟化反應(yīng)均要在超低溫條件下進(jìn)行，能耗較高不適合大生產(chǎn)。

12、一種甾體環(huán)氧物開環(huán)的方法：

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14、該方法以倍他米松環(huán)氧物或地塞米松環(huán)氧物為起始物料，二氯甲烷作為溶劑并加入抗氧化劑，以質(zhì)量濃度70％氟化氫水溶液作氟化試劑于-20℃～-25℃下進(jìn)行氟化反應(yīng)制備9α-氟-11β-羥基甾體化合物。該法需要使用質(zhì)量濃度70％氟化氫水溶液存在較大安全隱患，且需要使用二氯甲烷，二氯甲烷的使用會在17位側(cè)鏈引入雜質(zhì)。另外，開環(huán)氟化反應(yīng)需在超低溫條件下進(jìn)行能耗較高不適合大生產(chǎn)。

15、現(xiàn)有技術(shù)中還公開了一種倍他米松的制備方法：質(zhì)量濃度70％的氫氟酸溶液與倍他米松環(huán)氧物在溫度為-20～-15℃的條件下進(jìn)行反應(yīng)，然后再在低溫下加入20％氫氧化鉀溶液，過濾，得9-氟-11β，17，21-三羥基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮(倍他米松)。該方法同樣使用了高濃度的氫氟酸水溶液，且需要在超低溫下進(jìn)行反應(yīng)，能耗高不適合大生產(chǎn)。

16、但是現(xiàn)有的研究報道中，反應(yīng)過程均存在使用超低溫(零下10℃以下)、有機(jī)溶劑使用量大、試劑價格昂貴、雜質(zhì)多、收率低、溶劑回收困難、廢水多等各種問題。例如，以四氫呋喃和二氯甲烷作為溶劑存在溶劑使用量大及雜質(zhì)多的問題；而以質(zhì)量濃度70％氫氟酸溶液為氟化試劑(質(zhì)量濃度70％氫氟酸水溶液為過飽和溶液，因此運(yùn)輸及存儲均需要特殊耐壓容器)存在較大安全隱患、反應(yīng)溫度低、能耗較高等問題。

17、目前使用較多的氟化劑還包括氟化氫與不同的給電子體結(jié)合成穩(wěn)定的絡(luò)合物，如：氟化氫-吡啶絡(luò)合物(pphf)，et3n·3hf、me3n·2hf等。但是，從現(xiàn)有技術(shù)中可以看到，不管是使用氟化氫水溶液還是氟化氫絡(luò)合物對環(huán)氧化物進(jìn)行開環(huán)均需要使用70％的氟化氫，且在使用絡(luò)合物的情況下，必須使用有機(jī)溶劑，如ch2cl2。

18、因此，亟需開發(fā)一種反應(yīng)條件簡單安全，適合大生產(chǎn)的甾體環(huán)氧化物的方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種甾體環(huán)氧化物開環(huán)氟化的方法，它包括如下內(nèi)容：

2、

3、其中，r為ch3或ch2oh或ch2oac；r1為α-甲基或β-甲基；r2為f或h；

4、所述氟化氫水溶液的濃度為40％～60％，優(yōu)選為45％～55％。

5、本發(fā)明中，甾體環(huán)氧化物開環(huán)氟化后得到糖皮質(zhì)激素類甾體藥物，糖皮質(zhì)激素類甾體藥物可以為9-氟-11β，17，21-三羥基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(倍他米松)、16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(地塞米松)、11β－羥基－16α，17－[(1-甲基亞乙基)-雙(氧)]-21-(乙酰氧基)-6α，9-二氟孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮(氟輕松)的至少一種。

6、本發(fā)明中，將低濃度氟化氫水溶液和甾體環(huán)氧化物在有機(jī)堿的作用下，反應(yīng)溫度為0℃～30℃，進(jìn)行開環(huán)氟化反應(yīng)，得到9α-氟-11β-羥基甾體化合物。

7、進(jìn)一步地，所述有機(jī)堿為二乙胺、三甲胺、三乙胺、二異丙胺、n,n-二異丙基乙胺的至少一種，優(yōu)選為n,n-二異丙基乙胺。

8、其中，氟化氫水溶液和有機(jī)堿的用量均為所述甾體環(huán)氧化物的質(zhì)量倍數(shù)。

9、其中，甾體環(huán)氧化物和氫氟酸水溶液的質(zhì)量比為1:(3～8)，優(yōu)選為1:(3～5)。

10、其中，甾體環(huán)氧化合物和有機(jī)堿的質(zhì)量比為1:(0.1～2)，優(yōu)選為1:1。

11、其中，有機(jī)堿與氟化氫水溶液的質(zhì)量比為1:(3～80)，優(yōu)選為1:(3～9)，更優(yōu)選為1:4.5。

12、本發(fā)明中，氟化氫水溶液和甾體環(huán)氧化物的加入順序不限；可以先加氫氟酸水溶液后加入有機(jī)堿，再加入甾體環(huán)氧化物；也可以選擇先加甾體環(huán)氧化合物后，加入有機(jī)堿，再加入氫氟酸水溶液；優(yōu)選為先加氫氟酸水溶液后加入有機(jī)堿，再加入甾體環(huán)氧化物。

13、其中，在加入氫氟酸水溶液后，降溫后，再加入有機(jī)堿。

14、其中，降溫至-10℃～20℃，優(yōu)選為0℃～20℃。

15、其中，加入甾體環(huán)氧化物后，反應(yīng)溫度可以選自10℃～30℃，例如可以在10℃～20℃、15℃～25℃、20℃～30℃等。更具體地，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30℃等。

16、本發(fā)明中，在氫氟酸水溶液和甾體環(huán)氧化合物反應(yīng)完成后，用溶劑進(jìn)行分散。

17、其中，溶劑分散后，使用堿調(diào)節(jié)ph至7～10，過濾，干燥；優(yōu)選ph為7～8。

18、其中，堿可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，優(yōu)選為氫氧化鉀。

19、其中，堿的百分比濃度為5％～25％，優(yōu)選為10％。

20、其中，干燥溫度為30℃～50℃，優(yōu)選為40℃～50℃。

21、本發(fā)明中，干燥的方式可以選自常壓干燥、真空干燥、噴霧干燥和冷凍干燥，優(yōu)選為真空干燥。

22、本發(fā)明中，若希望進(jìn)一步提升產(chǎn)品純度，還可以采用常規(guī)的純化手段進(jìn)行純化，純度要求根據(jù)自身需求進(jìn)行調(diào)整。

23、本發(fā)明人在實驗研究中嘗試了在室溫條件下采用現(xiàn)有技術(shù)的70％hf溶液進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，結(jié)果表明反應(yīng)6h后，雖然tlc檢測顯示原料反應(yīng)完全，但收率僅有72％，且產(chǎn)品的純度也很差。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，室溫環(huán)境，若使用37％氟化氫三乙胺絡(luò)合物，即便增加使用該絡(luò)合物的用量及其用相對地塞米松環(huán)氧物13倍質(zhì)量比的該絡(luò)合物，反應(yīng)7h后tlc檢測顯示原料未反應(yīng)，反應(yīng)失??；同時，申請人還發(fā)現(xiàn)，室溫環(huán)境，當(dāng)使用70％氟化氫吡啶絡(luò)合物，增加70％氟化氫吡啶絡(luò)合物相對地塞米松環(huán)氧物的質(zhì)量比為6:1，反應(yīng)也只能達(dá)到85％的收率，且粗品色譜純度也僅有81.76％。本發(fā)明人經(jīng)過長期的實驗摸索，偶然發(fā)現(xiàn)采用質(zhì)量濃度為40％～60％hf水溶液在室溫條件下以二乙胺、三甲胺、三乙胺、二異丙胺、n,n-二異丙基乙胺等有機(jī)堿作為催化劑，甾體環(huán)氧化物能充分且快速的與氟化氫反應(yīng)，得到高收率的甾體開環(huán)氟化產(chǎn)品。其中hf水溶液的質(zhì)量濃度在45％～55％范圍內(nèi)時效果更好，有機(jī)堿以n,n-二異丙基乙胺效果更佳。

24、本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明提供的甾體環(huán)氧化物開環(huán)氟化的方法，不再使用高濃度的氫氟酸，避免了嚴(yán)苛的超低溫反應(yīng)條件，也避免了大量有機(jī)溶劑的使用，實現(xiàn)了溫和條件下高效開環(huán)氟化的目的，本發(fā)明安全性高、成本低廉、能耗低、污染低，且反應(yīng)收率高，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

25、下面縮寫具有如下所示的意義：

26、dmf表示n,n-二甲基甲酰胺；

27、dmn1表示地塞米松；

28、dmn1-sm1表示地塞米松環(huán)氧物；

29、dbu表示1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯；

30、dipea表示n,n-二異丙基乙胺；

31、dabco表示1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。