本發(fā)明涉及藥物化學合成，尤其是涉及一種埃羅替尼中間體及埃羅替尼的制備方法。

背景技術(shù)：

1、非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，約占所有肺癌病例的80％。埃羅替尼(erlotinib)，其商品名為特羅凱，化學名為n-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉胺，是由瑞士羅氏公司、美國奧西生物制藥公司及基因泰克制藥公司共同研發(fā)的靶向抗腫瘤藥物，其作用靶點為表皮生長因子受體。

2、從埃羅替尼的化學結(jié)構(gòu)可知，喹唑啉是其主環(huán)結(jié)構(gòu)。不同的埃羅替尼合成路線的主要區(qū)別在于喹唑啉環(huán)的構(gòu)建方法的差異，較常見的一種埃羅替尼的合成路線為：以3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯為原料經(jīng)硝化、還原、環(huán)合、氯化、苯胺取代等多個步驟合成目標產(chǎn)物埃羅替尼，具體合成路線參考如下：

3、

4、現(xiàn)有技術(shù)中，各步驟的生產(chǎn)工藝也是傳統(tǒng)批處理工藝，研究人員更多將關(guān)注點集中在后續(xù)還原、環(huán)合等步驟中，而由起始原料經(jīng)硝化得到硝化中間體的步驟鮮少得到關(guān)注。而作為埃羅替尼合成的第一步反應，其中硝化的選擇性、原料的轉(zhuǎn)化率和第一步中間體的收率對于整個埃羅替尼合成路線的收率、成本的控制具有重要意義。

5、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個目的在于提供一種埃羅替尼中間體的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的埃羅替尼中間體的單硝化選擇性差和收率低等技術(shù)問題。

2、本發(fā)明的另一目的在于提供一種埃羅替尼的制備方法。

3、為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明一方面提供了一種埃羅替尼中間體的制備方法，包括如下步驟：

4、將化合物a與混酸于連續(xù)流反應器中進行硝化反應制備得到埃羅替尼中間體b；

5、所述化合物a和所述埃羅替尼中間體b的結(jié)構(gòu)式分別如下：

6、

7、所述混酸包括硝酸和硫酸；所述混酸中，所述硫酸的質(zhì)量分數(shù)為65％～75％；

8、所述硝酸與所述化合物a的摩爾比為(4～4.8)﹕1。

9、在本發(fā)明的具體實施方式中，所述硝酸與所述化合物a的摩爾比為(4.2～4.6)﹕1；所述混酸中，所述硫酸的質(zhì)量分數(shù)為68％～72％。

10、在本發(fā)明的具體實施方式中，預先將所述化合物a溶解于溶劑中，再與所述混酸于連續(xù)流反應器中進行硝化反應。進一步的，所述溶劑包括ch2cl2、chcl3、dmf和dmso中的至少一種。

11、在本發(fā)明的具體實施方式中，在所述連續(xù)流反應器中，所述化合物a與所述混酸的總流速為30～50ml/min，優(yōu)選為36～40ml/min。

12、在本發(fā)明的具體實施方式中，所述混酸中，所述硫酸與所述硝酸的摩爾比為(1.5～1.7)﹕1。

13、在本發(fā)明的具體實施方式中，所述混酸主要由質(zhì)量分數(shù)為65％～75％的硫酸與質(zhì)量分數(shù)為97％以上的硝酸制得。

14、在本發(fā)明的具體實施方式中，所述硝化反應的溫度為30～50℃。

15、在本發(fā)明的具體實施方式中，所述化合物a與所述混酸在所述連續(xù)流反應器的反應區(qū)內(nèi)的混合停留時間為40～80s。

16、在本發(fā)明的具體實施方式中，所述連續(xù)流反應器包括康寧g1型連續(xù)流反應器。

17、在本發(fā)明的具體實施方式中，還包括：將所述硝化反應后的物料進行靜置分離，收集有機層；將所述有機層進行堿洗、水洗后，除去溶劑，收集固體。

18、本發(fā)明還提供了一種埃羅替尼的制備方法，包括上述任意一種所述埃羅替尼中間體的制備方法。

19、在本發(fā)明的具體實施方式中，還包括：將所述埃羅替尼中間體順次進行硝基還原、環(huán)合、氯化、3-乙炔苯胺取代反應。

20、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

21、(1)本發(fā)明的埃羅替尼中間體的制備方法，基于連續(xù)流反應器，采用特定的硝硫混酸硝化法的反應條件，使硝化反應具有高單硝化選擇性，同時原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品的收率也得以保證甚至提高；

22、(2)本發(fā)明的埃羅替尼的制備方法，基于簡單的、選擇性高的第一步硝化反應，整體上提高埃羅替尼產(chǎn)品的收率并相應的降低成本。

技術(shù)特征：

1.埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于，所述硝酸與所述化合物a的摩爾比為(4.2～4.6)﹕1；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于，預先將所述化合物a溶解于溶劑中，再與所述混酸于連續(xù)流反應器中進行硝化反應；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于，在所述連續(xù)流反應器中，所述化合物a與所述混酸的總流速為30～50ml/min；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于，所述混酸中，所述硫酸與所述硝酸的摩爾比為(1.5～1.7)﹕1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于，所述混酸主要由質(zhì)量分數(shù)為65％～75％的硫酸與質(zhì)量分數(shù)為97％以上的硝酸制得。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于，所述硝化反應的溫度為30～50℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于，所述化合物a與所述混酸在所述連續(xù)流反應器的反應區(qū)內(nèi)的混合停留時間為40～80s。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于，所述連續(xù)流反應器包括康寧g1型連續(xù)流反應器；

10.埃羅替尼的制備方法，其特征在于，包括權(quán)利要求1～9任一項所述的埃羅替尼中間體的制備方法。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物化學合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種埃羅替尼中間體及埃羅替尼的制備方法。一種埃羅替尼中間體的制備方法，包括如下步驟：將化合物A與混酸于連續(xù)流反應器中進行硝化反應制備得到埃羅替尼中間體B；所述化合物A和所述埃羅替尼中間體B的結(jié)構(gòu)式分別如下：所述混酸包括硝酸和硫酸；所述混酸中，所述硫酸的質(zhì)量分數(shù)為65％～75％；所述硝酸與所述化合物A的摩爾比為(4～4.8)﹕1。本發(fā)明基于連續(xù)流反應器，采用特定的硝硫混酸硝化法的反應條件，使硝化反應具有高單硝化選擇性，同時原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品的收率也得以保證甚至提高。

技術(shù)研發(fā)人員：王周玉,宋巧,黎萬勇,王建輝,陳久均,向勇,黃清武,彭雪,邢棟,李雪
受保護的技術(shù)使用者：四川北方紅光特種化工有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9