本發(fā)明涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及一類結構如式(1)所示nmt抑制劑，及其制備方法和該類化合物用于制備治療、調(diào)節(jié)和/或預防由nmt介導的相關的疾病的藥物組合物的用途

背景技術：

1、nmt(n-myristoyltransferase,nmt，n-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶)是一種可催化人體細胞中100多種蛋白質(zhì)肉豆蔻酰化的酶，并影響下游相關信號通路。在人類中，蛋白質(zhì)肉豆蔻?；蓛煞N普遍表達的n-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶nmt1和nmt2介導的。豆蔻?；钦婧松镏泄卜g和翻譯后的修飾反應，通過nmt1和nmt2的作用，將肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移至底物蛋白的n-末端甘氨酸上[cell?death?and?disease,2018,9(12):1143]。起到類似“開關”的作用，能引發(fā)多種可逆的蛋白質(zhì)一細胞膜和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。

2、nmt1在多種腫瘤組織中高表達，在肝癌中，nmt1與不良的預后相關，相對低表達的患者，nmt1高表達的患者生存其短。nmt1的表達具有重要的臨床意義，檢測20例乳腺癌患者的原發(fā)乳腺癌組織和癌旁組織，結果表明，與癌旁組織相比，在乳腺癌組織中nmt1的表達明顯升高，特別是在三陰性乳腺癌組織中表達明顯升高[cell?death?and?disease,2018,9(12):1143]。升高的nmt1與腫瘤的發(fā)展相關，與患者的較短的生存期相關。在腸癌患者中，nmt1在外周血和骨髓中表達升高，可作作為腸癌的診斷標志物[j?transl?med.2007,5:58]，nmt1高表達，與卵巢癌的不良預后相關，與肝癌、腦癌等的進展相關[annals?ofmedicine,2023,55(1):1422-1430]。

3、nmt1催化其底物蛋白形成肉豆蔻?；鞍祝せ钕掠蝞f-kb,c-myc,erk等信號通路，促進腫瘤細胞增殖，遷移，轉(zhuǎn)移。抑制nmt1可以誘導細胞周期停止，抑制細胞增殖和惡性生長[annals?of?medicine,2023,55(1):1422-1430]。nmt1在多種腫瘤中高表達，且與腫瘤分期、預后、生存相關，是有潛力的腫瘤精準治療的靶點。nmt抑制劑可以顯著抑制血液腫瘤細胞，包括b淋巴細胞的活性，抑制淋巴瘤細胞的肉豆蔻?；⒁种芺細胞受體的信號傳導，導致細胞死亡，抑制小鼠腫瘤模型的腫瘤生長[nature?communications,2020,11(1):5348]。

4、雖然目前已公開了一些nmt小分子抑制劑，但仍需要開發(fā)新地具有更好活性、藥代性質(zhì)的化合物。本發(fā)明的具有通式(1)所示結構的nmt抑制劑化合物呈現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用，可為腫瘤的精準治療提供新的選擇。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的就是提供新的活性高的nmt抑制劑及其制法和應用。

2、在本發(fā)明第一方面，提供了一種結構如式(1)所示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽：

3、

4、式(1)中：

5、n是0、1、2或3；

6、x1和x2各自獨立地選自下組：ch、cr1或n；

7、w選自下組：化學鍵、o、s或nh；

8、y選自下組：化學鍵、-(ch2)m-、-(ch2)mo-或-(ch2)mo-(ch2)m，其中m選自1、2或3；

9、l為-(ch2)m-；

10、各個r1各自獨立地選自下組：d、羥基、鹵素、cn、no2、nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、c3-6烷飽和或部分不飽和碳環(huán)基、3-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)基、c6-10芳基或5-12元雜芳基；

11、r2為-nr6r7，其中r6和r7各自獨立地選自下組：h、d、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基；

12、或者，r6和r7及其連接的氮原子共同構成3-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)基，或5-12元雜芳基；

13、r3選自下組：h、d、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、c3-6烷飽和或部分不飽和碳環(huán)基、3-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)基、c6-10芳基或5-12元雜芳基；

14、r4選自下組：c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-6烷飽和或部分不飽和碳環(huán)基、3-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)基、c6-10芳基或5-12元雜芳基；

15、r5選自下組：羥基、cn、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、羥基取代c1-6烷基或-c(o)nr6r7；

16、或者，r6和r7及其連接的氮原子共同構成3-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)基，或5-12元雜芳基；

17、其中，所述的烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基各自獨立任選地被一個或多個選自下組的取代基取代：d、羥基、鹵素、cn、no2、nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基或c1-4鹵代烷氧基。

18、在另一優(yōu)選例中，其中所述式(1)中，各個r1各自獨立地選自下組：f、cl、br、cn、no2、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基或c1-3鹵代烷氧基。

19、在另一優(yōu)選例中，其中所述式(1)中，r2為-nr6r7，其中r6和r7各自獨立地選自下組：h、d、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基。

20、在另一優(yōu)選例中，其中所述式(1)中，r3選自下組：h、d、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基。

21、在另一優(yōu)選例中，其中所述式(1)中，r4選自下組：c1-3烷基、c1-3鹵代烷基。

22、在另一優(yōu)選例中，其中所述式(1)中，r5選自下組：

23、cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、羥基取代c1-4烷基或-c(o)nr6r7；

24、其中，r6和r7各自獨立地選自下組：h、d、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基。

25、在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明代表性化合物具有選自下組的結構：

26、

27、

28、在本發(fā)明第二方面，提供了一種用于治療、調(diào)節(jié)和/或預防由nmt介導的相關的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包括：

29、(1)作為活性成分的如本發(fā)明第一方面所述的化合物、或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；和

30、任選的(2)藥學上可接受的賦形劑或載體。

31、在本發(fā)明第三方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的化合物、其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或者如本發(fā)明第二方面所述的藥物組合物的用途，用于制備治療、調(diào)節(jié)和/或預防由nmt介導的相關的疾病的藥物組合物。

32、在另一優(yōu)選例中，所述的由nmt介導的相關疾病包括感染性疾病或過度增殖性疾病，所述感染性疾病包括原生動物感染，如瘧疾和利什曼病，病毒感染，如人鼻病毒和hiv；過度增殖性疾病，如淋巴瘤、白血病、腦腫瘤、胃癌、肝癌、肺癌、腸癌、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。

33、應理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。