本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類靶向泛素化降解flt3蛋白的化合物及其藥用組合物和應用。

背景技術：

1、急性髓系白血病(acute?myeloid?leukemia,aml)是骨髓造血干細胞的克隆性擴增和分化缺失導致的一種惡性增殖性疾病，復發(fā)率高，預后較差。目前aml的治療主要以化療聯合異基因造血干細胞移植為主，但年老和體弱患者難以耐受常規(guī)化療。靶向治療因其強大的優(yōu)越性而逐漸成為研究及治療的熱點，因此需要開發(fā)更加有效的靶向藥物用于滿足aml臨床治療中暫未被滿足的需求。

2、癌癥基因組圖譜研究網絡對aml患者的測序結果顯示，參與發(fā)病的基因包括flt3(25％-35％)、npm1(27％)、dnmt3a(26％)、idh1/idh2(20％)、nras/kras(12％)、tp53(8％)等。其中，人類fms樣酪氨酸激酶3(flt3)是一種ⅲ型受體酪氨酸激酶，位于13q12號染色體上，由胞外區(qū)的五個免疫球蛋白樣結構域、一個近膜結構域(juxtamembrane?domain,jmd)和一個酪氨酸激酶(tyrosine?kinase,tk)結構域組成。flt3主要表達于早期造血祖細胞和干細胞的細胞膜，通常情況下flt3是沉默的，在正常分化細胞中不被激活。當flt3配體(flt3?ligand,fl)與flt3胞外結構域結合后使受體酪氨酸激酶二聚化，隨后通過自磷酸化激活下游信號通路。35％的aml患者能發(fā)生flt3突變，誘導獨立于fl的構成型激酶的激活。突變包括兩個主要類型，即近膜區(qū)的內部串聯重復序列突變(flt3-itd)和酪氨酸激酶結構域的點突變或缺失、插入突變(flt3-tkd)。突變均可引起下游多種信號轉導途徑的激活，導致dna損傷和修復缺陷,并增加白血病細胞異常增殖和抗凋亡的能力。具有flt3突變的aml被認為是難治性白血病，與預后不良相關。盡管米哚妥林、吉列替尼和奎扎替尼等flt3抑制劑的獲批上市對突變的aml表現出良好的臨床療效，但耐藥的快速出現導致治療持續(xù)時間較短，無法維持理想的治療效果。

3、蛋白降解靶向嵌合體(proteolysis?targeting?chimeras,protac)是一種雙功能結構分子，通過誘導泛素-蛋白酶體系統(ups)來降解與疾病相關的靶蛋白。protac分子一般由三部分組成：靶蛋白結合配體、linker以及e3連接酶配體。其作用原理為protac分子進入細胞后，poi配體特異性識別靶蛋白，e3配體結合e3泛素連接酶，從而形成poi-protac-e3ligase的三元復合物，拉近待降解蛋白與e3泛素連接酶的距離，使e2泛素結合酶上的泛素轉移至目標蛋白并將其泛素化，從而觸發(fā)蛋白酶體降解靶蛋白，達到治療疾病的目的。與傳統的激酶抑制劑相比，protac技術具有多種優(yōu)勢：1)以催化的方式誘導靶蛋白降解，即當靶蛋白被降解后，降解劑會從復合物中解離出來進入下一輪催化循環(huán)；2)更易實現的選擇性，即e3泛素連接酶對底物蛋白降解的敏感性不同，賦予降解劑更優(yōu)的選擇性；3)更廣的藥理學功能，即通過降解完整蛋白，進而同時抑制激酶功能和非激酶功能。由于在藥物開發(fā)方面具有諸多優(yōu)勢，protac技術已被廣泛應用于疾病相關蛋白的研究，如激酶、核受體、g蛋白偶聯受體和轉錄因子等。

4、因此，本領域亟待開發(fā)一種適用于治療急性髓系白血病的靶向泛素化降解flt3蛋白的化合物。

技術實現思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種能夠靶向泛素化降解flt3蛋白的化合物及其藥用組合物。

2、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種吡嗪甲酰胺類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥分子，其特征在于，所述化合物具有式(ⅰ)所示結構：

3、

4、其中：

5、y選自下組：-ch2-，-c(＝o)-；

6、r1、r2各自獨立地選自下組：-h，-f；

7、l具有如下式所示的結構：-z-(l1)m-；

8、其中，m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；

9、所述的z選自下組：化學鍵、具有0-4個雜原子的3-12元環(huán)、-nh-、-o-、-c(o)-、-conh-、-nhco-、-s-、-ch2-、-c≡c-、-ch＝ch-、-p＝o-、-s(o)2-、-s(o)-、-p(o)2(oh)-、-nh-s(o)-nh-、-c(o)o-、-oc(o)-；

10、各個l1各自獨立地選自下組：具有0-4個雜原子的3-12元環(huán)、-nh-、-o-、-c(o)-、-conh-、-nhco-、-s-、-ch2-、-c≡c-、-ch＝ch-、-p＝o-、-s(o)2-、-s(o)-、-p(o)2(oh)-、-nh-s(o)-nh-、-c(o)o-、-oc(o)-；

11、且所述的l片段可以任選地被一個或多個rl取代；其中，所述的rl選自下組：鹵素、-oh、-cn、-cf3、-nh2、-cooh、氧原子(＝o)、取代或未取代的c1-c6烷基或鹵代烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基；或者，2個rl基與它們所連接的原子共同形成含有0-4個雜原子的3-8元環(huán)；

12、環(huán)a為取代或未取代的5-7元雜環(huán)；

13、l2為4-7元雜環(huán)，或者不存在；

14、其中，所述的取代指基團上的一個或多個h原子被選自下組的取代基替代：鹵素，氘原子。

15、在部分實施方式中，所述的式i化合物具有選自下組的結構：

16、

17、其中，y、l、r1、r2的定義如前所述。

18、在部分實施方式，l具有下式所示結構：

19、

20、其中：

21、z選自下組：具有0-4個雜原子的3-8元環(huán)、-nh-、-o-、-c(o)-、-conh-、-nhco-、-s-、-ch2-、-c≡c-、-ch＝ch-、-p＝o-、-s(o)2-、-s(o)-、-p(o)2(oh)-、-nh-s(o)-nh-、-c(o)o-、-oc(o)-；

22、n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

23、并且短劃線表示接頭部分的連接點。

24、在部分實施方式中，l具有下式所示結構：

25、

26、其中：

27、w1和w2不存在，或各自獨立地為具有0-4個雜原子的3-12元環(huán)，其任選地被rl取代；

28、rl的定義如前所述；

29、b選自下組：不存在，或者具有0-4個雜原子的3-12元環(huán)、-nh-、-o-、-conh-、-nhco-、-s-、-c≡c-、-ch＝ch-、-p＝o-、-s(o)2-、-s(o)-、-p(o)2(oh)-、-nh-s(o)-nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、c1-c6烷基或鹵代烷基(直鏈、支鏈、任選地取代的)并且任選地一個或多個c原子被o、n替換；或c1-c6烷氧基(直鏈、支鏈、任選地取代的)；

30、z選自下組：含有0-4個雜原子的3-12元環(huán)、-nh-、-o-、-conh-、-nhco-、-s-、-ch2-、-c≡c-、-ch＝ch-、-p＝o-、-s(o)2-、-s(o)-、-p(o)2(oh)-、-nh-s(o)-nh-、-c(o)o-、-oc(o)-；

31、各個n各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且

32、短劃線表示接頭部分的連接點。

33、在部分實施方式中，或者其立體異構體或其前藥分子，其特征在于，所述的z選自下組：-nhco-、-ch2-、-c(o)-、含有0-4個雜原子的3-12元環(huán)、-nh-、-o-。

34、在另一優(yōu)選例中，所述的具有0-4個雜原子的3-12元環(huán)選自下組：

35、在部分實施方式中，所述的l具有選自下組的結構：

36、

37、

38、

39、

40、

41、

42、其中，n，m各自獨立地為0、1、2、3、4、5或6。

43、在部分實施方式中，所述的化合物為選自下組的化合物：

44、

45、

46、

47、

48、

49、

50、

51、

52、

53、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種治療腫瘤的藥用組合物，其特征在于包括如本發(fā)明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，或立體異構體、其氘代物或其前藥分子，和任選的藥學上可接受的載體。

54、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其氘代物或其前藥分子的用途，其特征在于，用于治療或預防與flt3的活性或表達量相關的疾病或病癥；其中，所述的疾病或病癥選自下組：心血管疾病、糖尿病、高血壓、肌營養(yǎng)不良癥、帕金森癥、阿爾茨海默癥、癌癥。

55、在部分實施方式中，所述癌癥包括但不限于：血液性腫瘤、胃腸間質瘤、組織細胞性淋巴癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、鼻咽癌。

56、在另一優(yōu)選例中，用于治療選自下組的適應癥：非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、b淋巴瘤、白血病，或用于防止腫瘤術后復發(fā)。

57、應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。