本申請涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種手性非天然氨基酸衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、手性間氨亞甲基苯丙氨酸在藥物的合成領(lǐng)域有著不小的應(yīng)用價(jià)值，如諾華在研藥物cu2010，默沙東在研藥物mk0616，以及ucb處于生物測試及臨床前階段的如下分子都包含該氨基酸片段，

2、。

3、雖然相關(guān)中間體分子已開始體現(xiàn)應(yīng)用價(jià)值，但其相關(guān)化合物及衍生物的現(xiàn)有合成報(bào)道較少。主要的合成思路是由間氰基的苯丙氨酸還原而來。 bioorganic?and?medicinal? chemistry,?2011,?vol.?19,?#?23,?p.?7236?–?7243中報(bào)道了如下合成路線：

4、，

5、此合成路線以l-間氰基苯丙氨酸為起始物料經(jīng)7步反應(yīng)，以18.3%的總收率得到目標(biāo)正交保護(hù)的間氨亞甲基苯丙氨酸衍生物。

6、而l-間氰基苯丙氨酸的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道也不多，德國威麗克斯公司于2004年申請的專利cn1795183b中，通過實(shí)施例1（[0073]~[0079]）報(bào)道了如下酶拆分路線：

7、，

8、此合成路線以間氰基芐溴為起始物料經(jīng)多步反應(yīng)，以24.1%的總收率得到目標(biāo)l-間氰基苯丙氨酸，酶水解拆分的原子經(jīng)濟(jì)性不高，造成了大量異構(gòu)體分子的浪費(fèi)。

9、文獻(xiàn) journal?of?medicinal?chemistry,2018,?vol.?61,?#?16,?p.?7358?–7373中報(bào)道了以l-絲氨酸為起始物料的偶聯(lián)方法制備l-間氰基苯丙氨酸，但是偶聯(lián)步驟的收率也僅有28%，

10、。

11、因此，探索一條低成本高效率，且方便工業(yè)化的合成相關(guān)化合物方法有著現(xiàn)實(shí)的科學(xué)意義及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本申請的目的是提供一種式vii化合物的制備方法。

2、，

3、（1）式i化合物二酰基亞胺化合物發(fā)生取代反應(yīng)得到式ii化合物；

4、（2）式ii化合物與磷酸酯化合物發(fā)生霍納爾－沃茲沃思－埃蒙斯反應(yīng)得到式iii化合物；

5、（3）式iii化合物經(jīng)手性過渡金屬催化加氫反應(yīng)得到式iv化合物；

6、（4）式iv化合物經(jīng)酸性條件脫除保護(hù)基得到式v化合物；

7、（5）式v化合物經(jīng)銅離子絡(luò)合，選擇性進(jìn)行叔丁氧羰基的保護(hù)得到式vi化合物；

8、（6）式vi化合物在堿性條件下進(jìn)行第二個(gè)保護(hù)基保護(hù)得到式vii化合物；

9、其中，?r1及r1’基團(tuán)的片段可以為如下結(jié)構(gòu)：

10、，

11、r2基團(tuán)為c1~c7的烴類，

12、r3基團(tuán)為叔丁氧羰基，芐氧羰基，9-芴甲氧羰基，乙?；?，苯甲酰基。

13、如果更換肼解條件，鄰苯二甲?；鶊F(tuán)也可以作為r1和r1’基團(tuán)氮保護(hù)基,

14、。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請的用于合成間氨亞甲基苯丙氨酸衍化合物vii的方法具有以下益處：

16、（1）使用催化氫化技術(shù)方案，有高的非對映選擇性，減少了異構(gòu)體的損失，提高了原子經(jīng)濟(jì)性；

17、（2）選取相近脫除條件的保護(hù)基，經(jīng)酸性條件一步完成所有保護(hù)基的脫除，生產(chǎn)效率高；

18、（3）使用銅離子絡(luò)合，選擇性高的保護(hù)了目標(biāo)氨基，避免了正交使用不同保護(hù)基，縮短了反應(yīng)步驟，提高了效率。

1.一種式v化合物的制備方法，其包括如下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述合成方法，其中r1及r1’基團(tuán)為h，甲?；?，叔丁氧羰基，或r1和r1’基團(tuán)一同組成丁二?；缦陆Y(jié)構(gòu)：

3.如權(quán)利要求1所述制備方法，其中r2基團(tuán)為甲基或者乙基。

4.如權(quán)利要求1所述手性過渡金屬催化加氫反應(yīng)得到式iv化合物，其非對映體過量在90%以上。

5.一種化合物，所述化合物具有式iii的結(jié)構(gòu)：

6.如權(quán)利要求5所述化合物，其中r1及r1’基團(tuán)為h，甲?；宥⊙豸驶?，或r1和r1’基團(tuán)一同組成丁二?；?，鄰苯二甲?；缦陆Y(jié)構(gòu)：

7.如權(quán)利要求5所述化合物，其中r2基團(tuán)為甲基或乙基。

8.一種式vii化合物的制備方法，

9.如權(quán)利要求8所述制備方法，r3是叔丁氧羰基，芐氧羰基，9-芴甲氧羰基，乙?；?，苯甲?；?/p>
技術(shù)總結(jié)
本申請?zhí)峁┮环N低成本催化方案的反應(yīng)合成手性間氨基亞甲基苯丙氨酸衍生物的方法。所述合成方法流程簡單，后處理方便，起始物料廉價(jià)易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)。。

技術(shù)研發(fā)人員：李丕旭,王鵬,魏強(qiáng),程文,包健,李文革
受保護(hù)的技術(shù)使用者：蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9