本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及一種可離子化脂質(zhì)及其在藥物遞送中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、近年來，信使核糖核酸藥物已經(jīng)成為預(yù)防和治療傳染病及腫瘤的關(guān)鍵治療手段。信使核糖核酸藥物技術(shù)被行業(yè)認(rèn)可，得益于研發(fā)周期短、低插入誘變風(fēng)險以及編碼蛋白的多樣性，mrna十分適用于疫苗或治療性藥物的研發(fā)。然而mrna本身十分不穩(wěn)定，容易被無處不在的rnase降解，此外由于mrna固有的負(fù)電性和較大的分子量(通常大于106da)，這限制了mrna分子進(jìn)入細(xì)胞。因此開發(fā)合適的遞送載體保護(hù)脆弱的mrna分子并將其遞送到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)具有十分重要的意義。

2、目前已經(jīng)開發(fā)了多種mrna遞送載體，包括脂質(zhì)納米顆粒(lipid?nanoparticles,lnp)、無機(jī)納米顆粒、聚合物納米顆粒、病毒類載體和外泌體等。目前廣泛采用lnp作為藥物遞送載體，其主要成分包括可離子化脂質(zhì)、磷脂、膽固醇和含有聚乙二醇的脂質(zhì)。lnp中最重要的成分是可離子化脂質(zhì)。早期的永久帶正電的陽離子脂質(zhì)具有較低的體內(nèi)循環(huán)時間、較高的毒性和嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，這是由于其固有的正電性在體內(nèi)循環(huán)過程中吸附蛋白，容易被網(wǎng)狀-內(nèi)皮系統(tǒng)捕獲而清除；固有的正電性會與帶負(fù)電的細(xì)胞膜作用導(dǎo)致細(xì)胞膜失穩(wěn)而產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性；永久帶正電的陽離子脂質(zhì)會激活補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致過敏反應(yīng)。可離子化脂質(zhì)在生理ph條件下不帶電，因此，可離子化脂質(zhì)制備的lnp具有相對較高的安全性?？呻x子化脂質(zhì)賦予lnp溶酶體逃逸能力，通過質(zhì)子海綿效應(yīng)和膜融合機(jī)制導(dǎo)致lnp逃逸并釋放mrna到胞質(zhì)中，與編碼蛋白的核糖體結(jié)合翻譯編碼的蛋白。

3、簡而言之，合適的可離子化脂質(zhì)的研發(fā)是開發(fā)具有高安全性和高溶酶體逃逸效率的lnp的關(guān)鍵之一。

4、因此，開發(fā)一種低毒性、高遞送效率的可離子化脂質(zhì)具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種低毒性、高遞送效率的可離子化脂質(zhì)。

2、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種可離子化脂質(zhì)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其特征在于，所述可離子化脂質(zhì)具有下式i結(jié)構(gòu)：

3、

4、其中，

5、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為1-14的正整數(shù)；

6、x和y各自獨(dú)立地為-ch-或n；

7、l1從右至左具有-(l1a-l1b)-的結(jié)構(gòu)或無，其中，l1a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l1b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

8、l2從左至右具有-(l2a-l2b)-的結(jié)構(gòu)或無；其中，l2a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l2b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

9、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為h、ch3、c2-c30烴基(如c2-c30烷基、c2-c30烯基、c2-c30炔基)、或-(ch2)s-ra-(ch2)g-rb-(ch2)m-ch3，其中，s、g各自獨(dú)立地選自1-20的正整數(shù)，m選自0-20的整數(shù)，優(yōu)選s+g+m為2-35；

10、ra、rb各自獨(dú)立地?zé)o或選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；

11、并且，r3和r4不同時為h；且r5和r6不同時為h；

12、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1，2，3。

13、在另一優(yōu)選例中，所述r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為c4-c30烴基(如c4-c30烷基、c4-c30鏈烯基、c4-c30炔基)，優(yōu)選地為c4-c20烴基(如c4-c20烷基、c4-c20鏈烯基、c4-c20炔基)。

14、在另一優(yōu)選例中，所述r3、r4、r5和r6中的至少2個，3個或4個為c2-c30烴基(如c2-c30烷基、c2-c30鏈烯基、c2-c30炔基)、或-(ch2)s-ra-(ch2)g-rb-(ch2)m-ch3，其中s、g、m、ra和rb如上所定義。

15、在另一優(yōu)選例中，所述s+g+m為3-20，更優(yōu)選地為4-15。

16、在另一優(yōu)選例中，所述r3具有-r3a-r3b-r3c-r3d-r3e的結(jié)構(gòu)，

17、其中，r3a和r3c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-14的正整數(shù)；

18、r3b和r3d各自獨(dú)立地?zé)o或選自如下官能團(tuán)：-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-(c＝c)-、-ch2-、-(c≡c)-，優(yōu)選-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-ch(oh)-；

19、r3e為c2-c20烴基。

20、在另一優(yōu)選例中，所述r4具有-r4a-r4b-r4c-r4d-r4e的結(jié)構(gòu)；

21、其中，r4a和r4c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-14的正整數(shù)；

22、r4b和r4d各自獨(dú)立地?zé)o或選自如下官能團(tuán)：-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-(c＝c)-、-ch2-、-(c≡c)-，優(yōu)選-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-ch(oh)-；

23、r4e為c2-c20烴基。

24、在另一優(yōu)選例中，所述r5具有-r5a-r5b-r5c-r5d-r5e的結(jié)構(gòu)，

25、其中，r5a和r5c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-14的正整數(shù)；

26、r5b和r5d各自獨(dú)立地?zé)o或選自如下官能團(tuán)：o、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-(c＝c)-、-ch2-、-(c≡c)-，優(yōu)選-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-ch(oh)-；

27、r5e為c2-c20烴基。

28、在另一優(yōu)選例中，所述r6具有-r6a-r6b-r6c-r6d-r6e的結(jié)構(gòu)；

29、其中，r6a和r6c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-14的正整數(shù)；

30、r6b和r6d各自獨(dú)立地?zé)o或選自如下官能團(tuán)：o、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-(c＝c)-、-ch2-、-(c≡c)-，優(yōu)選-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-ch(oh)-；

31、r6e為c2-c20烴基；

32、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1，2，3。

33、在另一優(yōu)選例中，所述x和y為-ch-。

34、在另一優(yōu)選例中，所述x和y為n。

35、在另一優(yōu)選例中，所述的可離子化脂質(zhì)具有如下式所示的結(jié)構(gòu)：

36、

37、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有下式(i-1)所示的子結(jié)構(gòu)：

38、

39、其中，

40、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為1-14的正整數(shù)；

41、l1從右至左具有-(l1a-l1b)-的結(jié)構(gòu)或無，其中，l1a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l1b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

42、l2從左至右具有-(l2a-l2b)-的結(jié)構(gòu)或無；其中，l2a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-；優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l2b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

43、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為c2-c20烴基；

44、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1，2，3。在另一優(yōu)選例中，所述x為n，y為-ch-。

45、在另一優(yōu)選例中，所述r6為h。

46、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有下式(i-2)所示的結(jié)構(gòu)：

47、

48、其中，

49、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為1-14的正整數(shù)；

50、l1從右至左具有-(l1a-l1b)-的結(jié)構(gòu)或無，其中，l1a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l1b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

51、l2從左至右具有-(l2a-l2b)-的結(jié)構(gòu)或無；其中，l2a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l2b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

52、r3具有-r3a-r3b-r3c-r3d-r3e的結(jié)構(gòu)，r4具有-r4a-r4b-r4c-r4d-r4e的結(jié)構(gòu)，r5具有-r5a-r5b-r5c-r5d-r5e的結(jié)構(gòu)；

53、其中，r3a、r3c、r4a、r4c、r5a、r5c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-14的正整數(shù)；

54、r3b、r3d、r4b、r4d、r5b、r5d各自獨(dú)立地?zé)o或選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-(c＝c)-、-ch2-、-(c≡c)-，優(yōu)選-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-ch(oh)-；

55、r3e、r4e、r5e各自獨(dú)立地為c2-c20烴基；

56、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1，2，3。

57、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有下式(i-3)所示的結(jié)構(gòu)：

58、

59、其中，

60、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為1-14的正整數(shù)；

61、l1從右至左具有-(l1a-l1b)-的結(jié)構(gòu)或無，其中，l1a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l1b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

62、l2從左至右具有-(l2a-l2b)-的結(jié)構(gòu)或無；其中，l2a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l2b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

63、r3具有-r3a-r3b-r3c-r3d-r3e的結(jié)構(gòu)，r4具有-r4a-r4b-r4c-r4d-r4e的結(jié)構(gòu)；r5具有-r5a-r5b-r5c-r5d-r5e的結(jié)構(gòu)，r6具有-r6a-r6b-r6c-r6d-r6e的結(jié)構(gòu)；

64、其中，r3a、r3c、r4a、r4c、r5a、r5c、r6a和r6c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-14的正整數(shù)；

65、r3b、r3d、r4b、r4d、r5b、r5d、r6b和r6d各自獨(dú)立地?zé)o或選自如下官能團(tuán)：-0-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-(c＝c)-、-ch2-、-(c≡c)-，優(yōu)選-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-ch(oh)-；

66、r3e、r4e、r5e、r6e各自獨(dú)立地為c2-c20烴基；

67、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1，2，3。

68、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有式(i-1)所示的結(jié)構(gòu)，且所述的式(i-1)中：

69、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為2-8的正整數(shù)；

70、l1選自如下官能團(tuán)：-(c＝o)o-、-o(c＝o)-；

71、l2選自如下官能團(tuán)：-(c＝o)o-、-o(c＝o)-；

72、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為c5-c20烴基；

73、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1或2。

74、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有式(i-2)所示的結(jié)構(gòu)，且所述的式(i-2)中：

75、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為2-8的正整數(shù)；

76、l1為無或-o-(ch2)n-；其中n選自0、1、2、3或4；

77、l2選自如下官能團(tuán)：-(c＝o)o-、-o(c＝o)-；

78、r3具有-r3a-r3b-r3c-r3d-r3e的結(jié)構(gòu)，r4具有-r4a-r4b-r4c-r4d-r4e的結(jié)構(gòu)；r5具有-r5a-r5b-r5c-r5d-r5e的結(jié)構(gòu)；

79、其中，r3a、r3c、r4a、r4c、r5a、r5c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-3的正整數(shù)；

80、r3b和r4b各自獨(dú)立地選自下組：-(c＝o)o-、-o(c＝o)-；

81、r3d、r4d、r5d各自獨(dú)立地選自下組：-ch2-、-(s-s)-；

82、r5b為無；

83、r3e、r4e、r5e各自獨(dú)立地為c2-c15烴基；

84、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1或2。

85、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有式(i-1)所示的結(jié)構(gòu)，且所述的式(i-1)中：

86、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為2-8的正整數(shù)；

87、l1選自如下官能團(tuán)：-nh(c＝o)-、-(c＝o)nh-；

88、l2選自如下官能團(tuán)：-nh(c＝o)-、-(c＝o)nh-；

89、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為c5-c20烴基；

90、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1或2。

91、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有式(i-1)所示的結(jié)構(gòu)，且所述的式(i-1)中：

92、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為2-8的正整數(shù)；

93、l1選自如下官能團(tuán)：-(c＝o)s-、-s(c＝o)-；

94、l2選自如下官能團(tuán)：-(c＝o)s-、-s(c＝o)-；

95、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為c5-c20烴基；

96、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1或2。

97、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有式(i-3)所示的結(jié)構(gòu)，且所述的式(i-3)中：

98、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為2-8的正整數(shù)；

99、l1為無或-o-(ch2)n-；其中n選自0、1、2、3或4；

100、l2為無或-o-(ch2)n-；其中n選自0、1、2、3或4；

101、r3具有-r3a-r3b-r3c-r3d-r3e的結(jié)構(gòu)，r4具有-r4a-r4b-r4c-r4d-r4e的結(jié)構(gòu)；r5具有-r5a-r5b-r5c-r5d-r5e的結(jié)構(gòu)；r6具有-r6a-r6b-r6c-r6d-r6e的結(jié)構(gòu)；

102、其中，r3a、r3c、r4a、r4c、r5a、r5c、r6a、r6c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-3的正整數(shù)；

103、r3b、r4b、r5b和r6b各自獨(dú)立地選自下組：-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；

104、r3d、r4d、r5d和r6d各自獨(dú)立地選自下組：-ch2-、-(s-s)-；

105、r3e、r4e、r5e和r6e各自獨(dú)立地為c2-c15烴基；

106、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1或2。

107、在另一優(yōu)選例中，r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地選自下組：c5-c15的烷基、c5-c15的烯基。c5-c15的炔基；

108、r7選自c1-c5烷基、-(ch2)o(ch2)-、或-(ch2)2o(ch2)2-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1，2，3。

109、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有選自下表1的結(jié)構(gòu)：

110、表1

111、

112、

113、

114、

115、

116、

117、

118、

119、

120、

121、

122、

123、

124、

125、在另一優(yōu)選例中，r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為c5-c15的烷基。在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有下式(i-1)所示的結(jié)構(gòu)：

126、

127、其中，

128、r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為4-8的正整數(shù)；

129、l1選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；

130、l2選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；

131、r3具有-r3a-r3b-r3c-r3d-r3e的結(jié)構(gòu)，r4具有-r4a-r4b-r4c-r4d-r4e的結(jié)構(gòu)；r5具有-r5a-r5b-r5c-r5d-r5e的結(jié)構(gòu)，r6具有-r6a-r6b-r6c-r6d-r6e的結(jié)構(gòu)；

132、其中，r3a、r3c、r4a、r4c、r5a、r5c、r6a和r6c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-14的正整數(shù)；且r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地具有4-20個ch2結(jié)構(gòu)片段；

133、r3b、r3d、r4b、r4d、r5b、r5d、r6b和r6d各自獨(dú)立地為無或選自下組的官能團(tuán)：-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-ch(oh)-；

134、r3e、r4e、r5e、r6e各自獨(dú)立地為c2-c20烴基；

135、r7為c1-c3烴基，或-(ch2)2-o-(ch2)2-。

136、在另一優(yōu)選例中，所述可離子化脂質(zhì)具有如下式所示的結(jié)構(gòu)：

137、

138、本發(fā)明的第二方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的可離子化脂質(zhì)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的制備方法，所述制備方法包括：方法i、方法ii和方法iii；

139、其中，方法i包括以下步驟：

140、(s1)在惰性氣體保護(hù)下，使化合物a1和a2反應(yīng)得到化合物a3；

141、(s2)在惰性氣體保護(hù)下，a3去叔丁氧羰基(boc)得到a4；

142、(s3)在惰性氣體保護(hù)下，a4與a5或a6反應(yīng)得到a7(即(i-1)所示化合物)；

143、

144、其中，r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為1-14的正整數(shù)；

145、g1和g2各自獨(dú)立地選自活性官能團(tuán)，優(yōu)選自羰基、鹵素(氟、氯、溴、碘等)、環(huán)氧乙烷等；

146、l1從右至左具有-(l1a-l1b)-的結(jié)構(gòu)或無，其中，l1a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l1b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

147、l2從左至右具有-(l2a-l2b)-的結(jié)構(gòu)或無；其中，l2a選自如下官能團(tuán)：o、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自o、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l2b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

148、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為c2-c20烴基。

149、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1，2，3；

150、方法ii包括以下步驟：

151、(d1)在惰性氣體保護(hù)下，使化合物b1與b2反應(yīng)，從而獲得化合物b3；

152、(d2)在惰性氣體保護(hù)下，使化合物b3和b4反應(yīng)，從而獲得化合物b5；

153、(d3)在惰性氣體保護(hù)下，使化合物b5和b6反應(yīng)，從而獲得b7，即(i-2)所示的化合物；

154、

155、其中，r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為1-14的正整數(shù)；

156、g1和g2各自獨(dú)立地選自活性官能團(tuán)，優(yōu)選自羰基、鹵素(氟、氯、溴、碘等)、環(huán)氧乙烷等；

157、l1從右至左具有-(l1a-l1b)-的結(jié)構(gòu)或無，其中，l1a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l1b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

158、l2從左至右具有-(l2a-l2b)-的結(jié)構(gòu)或無；其中，l2a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l2b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

159、r3具有-r3a-r3b-r3c-r3d-r3e的結(jié)構(gòu)，r4具有-r4a-r4b-r4c-r4d-r4e的結(jié)構(gòu)；r5具有-r5a-r5b-r5c-r5d-r5e的結(jié)構(gòu)；

160、其中，r3a、r3c、r4a、r4c、r5a、r5c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-14的正整數(shù)；

161、r3b、r3d、r4b、r4d、r5b、r5d各自獨(dú)立地?zé)o或選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-(c＝c)-、-ch2-、-(c≡c)-，優(yōu)選-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-ch(oh)-；

162、r3e、r4e、r5e各自獨(dú)立地為c2-c20烴基；

163、r6為h；

164、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1，2，3；

165、方法iii包括以下步驟：

166、(m1)在惰性氣體保護(hù)下，化合物c1和c2反應(yīng)生成c3；

167、(m2)在惰性氣體保護(hù)下，化合物c3去boc生成化合物c4；

168、(m3)在惰性氣體保護(hù)下，化合物c4與c5或c6反應(yīng)生成c7,即式(i-3)所示的化合物；

169、

170、其中，r1和r2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-，其中n為1-14的正整數(shù)；

171、g1和g2各自獨(dú)立地選自活性官能團(tuán)，優(yōu)選自羰基、鹵素(氟、氯、溴、碘等)、環(huán)氧乙烷等；

172、l1從右至左具有-(l1a-l1b)-的結(jié)構(gòu)或無，其中，l1a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l1b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

173、l2從左至右具有-(l2a-l2b)-的結(jié)構(gòu)或無；其中，l2a選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-，優(yōu)選自-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-ch(oh)-；l2b為-(ch2)n-，其中n選自0、1、2、3或4；

174、r3具有-r3a-r3b-r3c-r3d-r3e的結(jié)構(gòu)，r4具有-r4a-r4b-r4c-r4d-r4e的結(jié)構(gòu)；r5具有-r5a-r5b-r5c-r5d-r5e的結(jié)構(gòu)，r6具有-r6a-r6b-r6c-r6d-r6e的結(jié)構(gòu)；

175、其中，r3a、r3c、r4a、r4c、r5a、r5c、r6a和r6c各自獨(dú)立地為-(ch2)n-，其中n選自1-14的正整數(shù)；

176、r3b、r3d、r4b、r4d、r5b、r5d、r6b和r6d各自獨(dú)立地?zé)o或選自如下官能團(tuán)：-o-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-o(s＝o)-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-(c＝s)o-、-nh(c＝o)-、-(c＝s)nh-、-nh(c＝s)-、-(c＝o)nh-、-ch(oh)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-(c＝c)-、-ch2-、-(c≡c)-，優(yōu)選-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(s-s)-、-(c＝c)-(ch2)-(c＝c)-、-ch(oh)-；

177、r3e、r4e、r5e、r6e各自獨(dú)立地為c2-c20烴基；

178、r7選自c1-c5烴基，或-(ch2)mo(ch2)n-，其中m、n各自獨(dú)立地選自1，2，3。

179、本發(fā)明的第三方面，提供了一種脂質(zhì)納米顆粒(lnp)，所述脂質(zhì)納米顆粒包含如本發(fā)明第一方面所述的可離子化脂質(zhì)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。

180、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)納米顆粒還包含輔助脂質(zhì)。

181、在另一優(yōu)選例中，在所述脂質(zhì)納米顆粒中，所述可離子化脂質(zhì)的含量為總脂質(zhì)含量的30-65％摩爾比例。

182、在另一優(yōu)選例中，所述輔助脂質(zhì)包括輔助磷脂、甾醇、聚合物綴合的脂質(zhì)、或其組合。

183、在另一優(yōu)選例中，所述輔助脂質(zhì)為輔助磷脂、甾醇和聚合物綴合的脂質(zhì)的組合。

184、在另一優(yōu)選例中，所述輔助磷脂優(yōu)選自：1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰膽堿(dspc)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(dope)、二油酰基卵磷脂(dopc)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿、1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酰膽堿、1,2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酰乙醇胺、1,2-肉豆蔻?；?sn-甘油-3-磷酰乙醇胺、1,2-二油?；?sn-甘油-3-磷酰-rac-(1-甘油)鈉鹽、1,2-棕櫚酰磷脂酰甘油、1-棕櫚?；?2-油?；蚜字?-棕櫚?；?2-油?；字Ｒ掖及贰⒍仓；字Ｒ掖及?、1-硬脂酰基-2-油?；字Ｄ憠A、1-硬脂?；?2-油?；?磷脂酰乙醇胺、或其組合。

185、在另一優(yōu)選例中，所述甾醇包括膽固醇或膽固醇衍生物。

186、在另一優(yōu)選例中，所述聚合物綴合的脂質(zhì)為聚乙二醇化(peg)脂質(zhì)。

187、在另一優(yōu)選例中，所述聚乙二醇化脂質(zhì)優(yōu)選自下組：dmg-peg2000、dspe-peg2000、dsg-peg2000、dspe-peg-mannose、dmg-peg2000-(多肽、蛋白、氨基酸、維生素等其它活性物質(zhì))或其組合。

188、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)納米顆粒包含可離子化脂質(zhì)、dspc、膽固醇和dmg-peg2000,其中可離子化脂質(zhì):dspc:膽固醇:dmg-peg2000摩爾比例為(30-65):(5-30):(30-55):(1-5)，優(yōu)選為(40-50)：(10-15)：(38-45)：(1.5-2)。

189、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)納米顆粒還包含包封于所述脂質(zhì)納米顆粒中的生物活性物質(zhì)。

190、在另一優(yōu)選例中，所述生物活性物質(zhì)選自下組：核酸、蛋白、多肽、小分子、或其組合。

191、在另一優(yōu)選例中，所述核酸包括dna、質(zhì)粒、信使rna(mrna)、小干擾rn(sirna)、反義寡核苷酸、小rna、核糖體rna、微小rna和轉(zhuǎn)移rna，優(yōu)選為mrna。

192、本發(fā)明的第四方面，提供了一種脂質(zhì)納米顆粒藥物制劑，所述脂質(zhì)納米顆粒藥物制劑包含：

193、i)如本發(fā)明第三方面所述的脂質(zhì)納米顆粒；

194、ii)包封于所述脂質(zhì)納米顆粒中的生物活性物質(zhì)；和

195、iii)藥學(xué)上可接受的載體。

196、在另一優(yōu)選例中，所述生物活性物質(zhì)選自下組：核酸、蛋白、多肽、小分子、或其組合。

197、在另一優(yōu)選例中，所述核酸包括dna、質(zhì)粒、信使rna(mrna)、小干擾rn(sirna)、反義寡核苷酸、小rna、核糖體rna、微小rna和轉(zhuǎn)移rna，優(yōu)選為mrna。

198、在另一優(yōu)選例中，所述生物活性物質(zhì)為核酸，并且，在所述脂質(zhì)納米顆粒藥物中，可離子化脂質(zhì)分子中可電離n原子與核酸分子中磷酸根的摩爾比為(2～10):1，進(jìn)一步優(yōu)選為(4～8):1。。

199、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)納米顆粒藥物的水合粒徑為50-200nm，較佳地70-150nm，最佳地75-110nm。

200、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)納米顆粒藥物制劑可應(yīng)用于腫瘤、傳染病和罕見病的治療和/或預(yù)防。

201、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)納米顆粒藥物制劑的劑型選自下組：注射劑、凍干劑、霧化吸入劑、涂抹式藥劑。

202、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)納米顆粒藥物制劑通過注射施用，即靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)注射。

203、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)納米顆粒藥物制劑通過吸入施用，例如鼻內(nèi)施用。

204、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)納米顆粒藥物制劑經(jīng)皮施用，例如經(jīng)皮涂抹施用或電極導(dǎo)入給藥。

205、本發(fā)明的第五方面，提供了一種如本發(fā)明第四方面所述的脂質(zhì)納米顆粒藥物制劑的制備方法，所述方法包括：

206、(a)將如本發(fā)明第一方面所述的可離子化脂質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體和任選的輔助脂質(zhì)與有機(jī)溶劑混合，從而得到脂質(zhì)有機(jī)相；

207、(b)將生物活性物質(zhì)與水性溶劑混合，從而得到含有生物活性物質(zhì)的水相；

208、(c)將步驟(a)中的脂質(zhì)有機(jī)相與步驟(b)中的水相混合，從而得到所述的脂質(zhì)納米顆粒藥物。

209、在另一優(yōu)選例中，所述有機(jī)溶劑包括乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二惡烷、四氫呋喃或其組合。

210、在另一優(yōu)選例中，所述水性溶劑為緩沖液。

211、在另一優(yōu)選例中，所述水性溶劑為ph范圍在3-7的緩沖液。

212、在另一優(yōu)選例中，所述酸性緩沖液為ph?4.0的檸檬酸鹽緩沖液。

213、在另一優(yōu)選例中，所述脂質(zhì)有機(jī)相與含有生物活性物質(zhì)的水相的體積比為1:(2-5)，較佳地1:(3-4)。

214、在另一優(yōu)選例中，在步驟(c)中，脂質(zhì)有機(jī)相和水相通過微流控芯片混合。

215、在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟(d)：對步驟(c)得到的脂質(zhì)納米顆粒藥物進(jìn)行純化濃縮和過濾除菌。

216、本發(fā)明的第六方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的可離子化脂質(zhì)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體用于制備藥物遞送系統(tǒng)的用途。

217、在另一優(yōu)選例中，所述遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)納米顆粒(lnp)、脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒等，優(yōu)選地用于制備脂質(zhì)納米顆粒。

218、在另一優(yōu)選例中，所述藥物遞送系統(tǒng)用于遞送治療和/或預(yù)防腫瘤、傳染病和罕見病的藥物。

219、本發(fā)明的第七方面，提供了一種如本發(fā)明第三方面所述的脂質(zhì)納米顆粒在用于制備治療和/或預(yù)防腫瘤、傳染病和罕見病的藥物中的用途。

220、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。