本文提供了抑制人類cd39的酶活性的抗cd39抗體及其使用方法。

背景技術：

1、在健康狀況下以可忽略的濃度存在的情況下(10-100nm)，垂死或應激的細胞以細胞外方式釋放atp。一旦得到釋放，就經由2型嘌呤能(p2)受體對細胞外atp進行信號傳導，以提供對于有效先天性和適應性免疫反應關鍵的炎性信號。cd39是在細胞外atp的水解中的限速胞外酶。通過對細胞外atp向amp的轉化進行分解代謝，cd39是一種細胞外atp水平的關鍵調節(jié)因子。

2、cd39也是細胞外腺苷水平的重要促成因素。腺苷是一種免疫抑制代謝物并因此與細胞外atp具有相反關系。cd39通過將atp水解成amp(amp通過cd73轉化成腺苷)來促成細胞外腺苷水平增加。細胞外腺苷然后經由1型嘌呤能受體進行信號傳導，以產生免疫抑制環(huán)境。

3、因此，cd39對細胞外atp的水解可能經由信號傳導軸的相對末端處的兩個不同信號通路影響免疫反應。值得注意的是，已在數(shù)種疾病中觀察到此信號傳導軸(在本文中稱為atp-腺苷信號傳導軸)的失調。因此，本領域中需要靶向cd39并抑制其酶活性以用于有益治療目的的藥劑。

技術實現(xiàn)思路

1、在本公開的各個方面，提供了抗cd39抗體。所述抗cd39抗體任選地(i)經一種或多種可檢測信號標記，所述一種或多種可檢測信號包括但不限于熒光分子、自旋標記分子、酶類或放射性同位素，和/或(ii)與另一種治療劑綴合，所述治療劑包括但不限于化學治療劑、放射性同位素或核酸。在一些實施方案中，本公開的抗cd39抗體是以經分離抗體形式提供。在一些實施方案中，本公開的抗cd39抗體是以組合物形式提供。在一些實施方案中，本公開的抗cd39抗體是以還包含藥學上可接受的賦形劑的組合物形式提供。

2、在一個實施方案中，本公開提供了一種與人類cd39特異性結合的抗cd39抗體，其包含：重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含與seq?id?no:10具有至少80％序列同一性的互補決定區(qū)1(h1)，與seq?id?no:11具有至少80％序列同一性的互補決定區(qū)2(h2)和與seq?idno:12具有至少80％序列同一性的互補決定區(qū)3(h3)；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含與seq?id?no:14具有至少80％序列同一性的互補決定區(qū)1(l1)、與seq?id?no:15具有至少80％序列同一性的互補決定區(qū)2(l2)和與seq?id?no:16具有至少80％序列同一性的互補決定區(qū)3(l3)。在另一個實施方案中，本公開提供了一種與人類cd39特異性結合的抗cd39抗體，其包含：重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含與seq?id?no:10具有至少90％序列同一性的h1、與seq?id?no:11具有至少90％序列同一性的h2和與seq?id?no:12具有至少90％序列同一性的h3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含與seq?id?no:14具有至少90％序列同一性的l1、與seq?id?no:15具有至少90％序列同一性的l2和與seq?id?no:16具有至少90％序列同一性的l3。在一些前述實施方案中，所述抗體的重鏈可變區(qū)與seq?id?no:9具有至少90％序列同一性，并且輕鏈可變區(qū)與seq?id?no:13具有至少90％序列同一性。在一些實施方案中，所述抗體的重鏈可變區(qū)與seq?id?no:9具有至少95％序列同一性，并且輕鏈可變區(qū)與seq?id?no:13具有至少95％序列同一性。

3、在一個實施方案中，本公開提供了一種與人類cd39特異性結合的抗cd39抗體，其包含：重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含與seq?id?no:18具有至少80％序列同一性的h1、與seq?id?no:19具有至少80％序列同一性的h2和與seq?id?no:20具有至少80％序列同一性的h3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含與seq?id?no:22、seq?id?no:23或seq?id?no:24具有至少80％序列同一性的l1，與seq?id?no:25具有至少80％序列同一性的l2和與seqid?no:26具有至少80％序列同一性的l3。在另一個實施方案中，本公開提供了一種與人類cd39特異性結合的抗cd39抗體，其包含：重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含與seq?id?no:18具有至少90％序列同一性的h1、與seq?id?no:19具有至少80％序列同一性的h2和與seq?idno:20具有至少90％序列同一性的h3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含與seq?id?no:22、seq?id?no:23或seq?id?no:24具有至少90％序列同一性的l1，與seq?id?no:25具有至少90％序列同一性的l2和與seq?id?no:26具有至少80％序列同一性的l3。在一些前述實施方案中，所述抗體的重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)與以下具有至少90％序列同一性(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)或至少95％序列同一性：分別為seq?id?no:17和seq?id?no:21；或分別為seq?id?no:43和seq?id?no:45；或分別為seqid?no:43和seq?id?no:46；或分別為seq?id?no:43和seq?id?no:47；或分別為seq?id?no:43和seq?id?no:48；或分別為seq?id?no:43和seq?id?no:49；或分別為seq?id?no:44和seqid?no:48；或分別為seq?id?no:44和seq?id?no:49。

4、在一個實施方案中，本公開提供了一種與人類cd39特異性結合的抗cd39抗體，其包含重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含與seq?idno:28具有至少80％序列同一性的h1、與seq?id?no:29具有至少80％序列同一性的h2和與seq?id?no:30具有至少80％序列同一性的h3；以及輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含與seq?id?no:32具有至少80％序列同一性的l1，與seq?id?no:33具有至少80％序列同一性的l2和與seq?id?no:34具有至少80％序列同一性的l3。在一些前述實施方案中，抗體的重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)與以下具有至少90％序列同一性(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)或至少95％序列同一性：seq?id?no:27和seq?id?no:31；或seq?id?no:58和seq?id?no:60；或seq?id?no:58和seq?id?no:61；或seq?id?no:58和seq?id?no:62；或seq?id?no:58和seqid?no:63；或seq?id?no:59和seq?id?no:61；或seq?id?no:59和seq?id?no:60；或seq?idno:59和seq?id?no:62；或seq?id?no:59和seq?id?no:63。

5、對于本公開的所公開的抗體中的任一者，抗cd39抗體可為單克隆抗體或其抗原結合片段；嵌合、人源化或面飾化(veneered)抗體或其抗原結合片段；或人類抗體或其抗原結合片段。另外，抗cd39抗體還可包含選自人類igg1、人類igg2、人類igg3或人類igg4的重鏈恒定區(qū)，和任選地人類輕鏈恒定區(qū)。變異型重鏈恒定區(qū)可為野生型重鏈恒定區(qū)，或者可為相對于野生型重鏈恒定區(qū)具有增強或降低的效應功能的重鏈恒定區(qū)。在各種實施方案中，igg重鏈恒定區(qū)可包含seq?id?no:1、seq?id?no:2、seq?id?no:3、seq?id?no:4或seq?id?no:5；并且人類輕鏈κ恒定區(qū)可包含seq?id?no:6。

6、在一個實施方案中，本公開提供了一種抗cd39抗體，其包含有重鏈可變區(qū)和包含輕鏈可變區(qū)的輕鏈，其中(a)重鏈具有包含seq?id?no:50的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:53的氨基酸序列；(b)重鏈具有包含seq?id?no:50的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:54的氨基酸序列；(c)重鏈具有包含seq?id?no:50的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:55的氨基酸序列；(d)重鏈具有包含seq?id?no:50的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:56的氨基酸序列；(e)重鏈具有包含seq?id?no:51的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:56的氨基酸序列；(f)重鏈具有包含seq?id?no:50的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:57的氨基酸序列；(g)重鏈具有包含seq?id?no:52的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:56的氨基酸序列；或(h)重鏈具有包含seq?id?no:52的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:57的氨基酸序列。

7、在一個實施方案中，本公開提供了一種抗cd39抗體，其包含有重鏈可變區(qū)和包含輕鏈可變區(qū)的輕鏈，其中(a)重鏈具有包含seq?id?no:64的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:67的氨基酸序列；(b)重鏈具有包含seq?id?no:64的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:68的氨基酸序列；(c)重鏈具有包含seq?id?no:64的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:69的氨基酸序列；(d)重鏈具有包含seq?id?no:64的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:70的氨基酸序列；(e)重鏈具有包含seq?id?no:65的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:68的氨基酸序列；(f)重鏈具有包含seq?id?no:65的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:67的氨基酸序列；(g)重鏈具有包含seq?id?no:66的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:67的氨基酸序列；(h)重鏈具有包含seq?id?no:65的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:69的氨基酸序列；或(i)重鏈具有包含seq?idno:65的氨基酸序列，并且輕鏈具有包含seq?id?no:70的氨基酸序列。

8、在另一方面，本公開提供了本文所公開的抗體中的任一者以用作藥物。在一些實施方案中，提供了抗cd39抗體以用于治療癌癥。在一些實施方案中，提供了抗cd39抗體以用于預防癌癥。

9、在另一方面，本公開提供了本文所公開的抗體中的任一者以用作與額外療法組合的藥物。在一些實施方案中，提供了前述抗cd39抗體以用于治療癌癥。在一些實施方案中，提供了前述抗cd39抗體以用于預防癌癥。在某些實施方案中，額外療法可為免疫檢查點抑制劑、免疫原性細胞死亡誘導療法、atp-腺苷軸靶向劑、hif-2α抑制劑、精氨酸酶抑制劑、axl抑制劑或pi3k抑制劑。在其他實施方案中，額外療法可為化學療法、放射療法、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽帕利單抗(zimberelimab)、多瓦那利單抗(domvanalimab)、ab308、ab521或奎利克魯司他(quemliclustat)。

10、在另一方面，本公開提供了本文所公開的抗體中的任一者以用作與兩種或更多種額外療法組合的藥物。在一些實施方案中，提供了前述抗cd39抗體以用于治療癌癥。在一些實施方案中，提供了前述抗cd39抗體以用于預防癌癥。在某些實施方案中，每個額外療法可為化學治療劑、免疫檢查點抑制劑、免疫原性細胞死亡誘導療法、atp-腺苷軸靶向劑、hif-2α抑制劑、精氨酸酶抑制劑、axl抑制劑或pi3k抑制劑。在其他實施方案中，額外療法可為化學療法、放射療法、德瓦魯單抗、賽帕利單抗、多瓦那利單抗、ab308、ab521或奎利克魯司他。在一些實施方案中，一種或多種額外治療劑包括(a)培美曲塞(pemetrexed)、卡鉑(carboplatin)和拮抗劑抗pd-1抗體或拮抗劑抗pd-l1抗體，或(b)folfox和拮抗劑抗pd-1抗體或拮抗劑抗pd-l1抗體。

11、在另一方面，本公開提供了一種用于治療或預防癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用本文所公開的抗體中的任一者。在一些實施方案中，所述方法還包括施用一種或多種額外療法。在某些實施方案中，每個額外療法可為免疫檢查點抑制劑、免疫原性細胞死亡誘導療法、atp-腺苷軸靶向劑、hif-2α抑制劑、精氨酸酶抑制劑、axl抑制劑或pi3k抑制劑。在其他實施方案中，額外療法可為化學療法、放射療法、德瓦魯單抗、賽帕利單抗、多瓦那利單抗、ab308、ab521或奎利克魯司他。

12、在以上方面的每一者中，所述癌癥可為乳腺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌或甲狀腺癌。在一些實施方案中，所述癌癥可為急性髓系淋巴瘤、結直腸癌、胃癌、食管癌、去勢抵抗性前列腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺導管腺癌、透明細胞腎癌或黑素瘤。

13、在一些實施方案中，所述癌癥為非小細胞肺癌，并且所述方法還可包括施用抗cd39抗體與培美曲塞、卡鉑和拮抗劑抗pd-1抗體或拮抗劑抗pd-l1抗體的組合。在一些實施方案中，所述癌癥為胃癌或胃食管癌，并且所述方法還可包括施用抗cd39抗體與folfox和拮抗劑抗pd-1抗體或拮抗劑抗pd-l1抗體的組合。這些實施方案還可包括施用一種或多種選自由以下組成的組的額外藥劑：拮抗性抗tigit抗體、a2ar拮抗劑、a2br拮抗劑、a2a/2br拮抗劑和cd73抑制劑，任選地其中所述額外藥劑選自由以下組成的組：多瓦那利單抗、ab308、伊特魯馬德南(etrumadenant)和奎利克魯司他。

14、本公開的其他方面和重復說明在下文更詳細地提供。