本發(fā)明涉及一種具有組蛋白去乙酰酶6(hdac6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其制備方法及其用途。

背景技術(shù)：

1、細胞中的轉(zhuǎn)譯后修飾(諸如乙?；?為核心生物過程中非常重要的調(diào)節(jié)模塊且受許多酶嚴格控制。組蛋白為構(gòu)成染色質(zhì)的核心蛋白質(zhì)，且通過充當dna圍繞的軸來幫助dna凝聚。此外，組蛋白的乙酰化與去乙?；g的平衡在基因表現(xiàn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2、組蛋白去乙酰酶(hdac)為移除構(gòu)成染色質(zhì)的組蛋白蛋白質(zhì)的離胺酸殘基的乙?；拿福乙阎c基因靜默及誘導(dǎo)細胞周期停滯、血管生成抑制、免疫調(diào)節(jié)、細胞死亡等有關(guān)(hassig等人，curr.opin.chem.biol.1997,1,300-308)。此外，已報導(dǎo)抑制hdac酶功能以降低體內(nèi)癌細胞存活相關(guān)因子的活性并活化癌細胞死亡相關(guān)因子，從而誘導(dǎo)癌細胞的自我死亡(warrell等人，j.natl.cancer?inst.1998,90,1621-1625)。

3、在人類中，已知18種hdac酶且根據(jù)與酵母hdac的同源性將其等分為四類。其中，使用鋅作為輔因子的11種hdac可分成三組：i類(hdac1、2、3及8)、ii類(iia：hdac4、5、7及9；iib：hdac6及10)及iv類(hdac11)。此外，iii類的七種hdac(sirt?1-7)使用nad+代替鋅作為輔因子(bolden等人，nat.rev.drug.discov.2006,5(9),769-784)。

4、雖然多種hdac抑制劑處于臨床前或臨床開發(fā)階段，但迄今為止，已知僅非選擇性hdac抑制劑為抗癌劑，其中伏立諾他(vorinostat，saha)及羅米地辛(romidepsin，fk228)已獲批用于皮膚t細胞淋巴瘤的治療，及帕比司他(panobinostat，lbh-589)已獲批用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。然而，已知非選擇性hdac抑制劑一般在高劑量下產(chǎn)生副作用，諸如疲勞、惡心及諸如此類(piekarz等人，pharmaceuticals?2010,3,2751-2767)。已報導(dǎo)這種副作用為由抑制i類hdac引起，且由于這種副作用，非選擇性hdac抑制劑在除抗癌藥外的領(lǐng)域中在藥物開發(fā)方面受到限制(witt等人，cancer?letters?277(2009)8.21)。

5、同時，已報導(dǎo)選擇性ii類hdac抑制可不展現(xiàn)在i類hdac抑制中所見的毒性，且選擇性hdac抑制劑的開發(fā)可解決由對非選擇性hdac抑制引起的副作用(諸如毒性)。因此，選擇性hdac抑制劑具有經(jīng)開發(fā)作為各種疾病的有效治療的潛力(matthias等人，mol.cell.biol.2008,28,1688-1701)。

6、hdac6(其為iib類hdac中的一種)主要存在于細胞質(zhì)中且已知包含微管蛋白蛋白質(zhì)，因此參與多種非組蛋白受質(zhì)(hsp90、皮層肌動蛋白及諸如此類)的去乙?；?yao等人，mol.cell?2005,18,601-607)。hdac6可具有兩個催化結(jié)構(gòu)域，且鋅指結(jié)構(gòu)域的c端可結(jié)合至泛素化蛋白質(zhì)。由于hdac6具有多種非組蛋白蛋白質(zhì)作為受質(zhì)，因此已知其在各種疾病(諸如癌癥、發(fā)炎性疾病、自體免疫疾病、神經(jīng)性疾病及神經(jīng)退化性疾病及諸如此類)中起重要作用(santo等人，blood?2012?119:2579-258；vishwakarma等人，internationalimmunopharmacology?2013,16,72-78；hu等人，j.neurol.sci.2011,304,1-8)。

7、各種hdac抑制劑的共同結(jié)構(gòu)特征由封端基團、連接基團及鋅結(jié)合基團(zbg)構(gòu)成，如以下伏立諾他的結(jié)構(gòu)中所示。許多研究人員已通過封端基團及連接基團的結(jié)構(gòu)修飾來進行關(guān)于對酶的抑制活性及選擇性的研究。已知鋅結(jié)合基團在酶抑制活性及選擇性方面起更重要的作用(wiest等人,j.org.chem.2013?78:5051-5065；methot等人,bioorg.med.chem.lett.2008,18,973-978)。

8、封端基團連接基團鋅結(jié)合基團

9、

10、這種鋅結(jié)合基團中的大部分為羥肟酸或苯甲酰胺，其中羥肟酸衍生物顯示強hdac抑制作用，但具有諸如較低生物可用率及嚴重脫靶活性的問題。苯甲酰胺含有苯胺，且因此也具有在體內(nèi)產(chǎn)生有毒代謝物的問題(woster等人，med.chem.commun.2015,onlinepublication)。

11、因此，對于治療癌癥、發(fā)炎性疾病、自體免疫疾病、神經(jīng)性疾病及神經(jīng)退化性疾病及諸如此類，需要開發(fā)一種具有無副作用且經(jīng)改進生物可用率的鋅結(jié)合基團，同時不像非選擇性抑制劑具有副作用的選擇性抑制劑hdac6。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、[技術(shù)問題]

2、本發(fā)明的一個目標為提供一種具有選擇性組蛋白去乙酰酶6(hdac6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽。

3、本發(fā)明的另一個目標為提供一種醫(yī)藥組合物，其包括具有選擇性hdac6抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽。

4、本發(fā)明的另一個目標為提供一種其制備方法。

5、本發(fā)明的另一個目標為提供一種包括這種化合物的醫(yī)藥組合物，其用于預(yù)防或治療包含以下的hdac6活性相關(guān)疾?。簜魅静?；贅瘤；內(nèi)分泌、營養(yǎng)及代謝疾病；精神及行為障礙；神經(jīng)性疾?。谎鄄考把鄹綄倨骷膊?；循環(huán)系統(tǒng)疾??；呼吸道疾病；消化系統(tǒng)疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病；或先天性畸形、改變及染色體異常。

6、本發(fā)明的另一個目標為提供這種化合物在制備用于預(yù)防或治療hdac6活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。

7、本發(fā)明的另一個目標為提供一種用于治療hdac6活性相關(guān)疾病的方法，該方法包括：施用治療有效量的含有上述化合物的醫(yī)藥組合物。

8、[技術(shù)方案]

9、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種具有組蛋白去乙酰酶6(hdac6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生化合物并使用該1,3,4-噁二唑衍生化合物抑制或治療hdac6活性相關(guān)疾病，從而完成本發(fā)明。

10、1,3,4-噁二唑衍生化合物

11、在一個一般實施方案中，本發(fā)明提供由以下化學(xué)式i表示的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

12、[化學(xué)式i]

13、

14、在上述化學(xué)式i中，

15、r1及r2各獨立地為-(c1-c4烷基)，或r1及r2與n原子一起連接形成雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)中至少一個h可各獨立地經(jīng)-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羥基烷基)、-(c1-c4鹵烷基)、-鹵基或雜環(huán)烷基取代；

16、x為-h或-f；

17、y1至y5各獨立地為n或cr3，其中y1至y5不能同時為3個或更多個n；

18、r3為-h、-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羥基烷基)、-(c1-c4鹵烷基)、-鹵基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基環(huán)中至少一個-h可各獨立地經(jīng)-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羥基烷基)、-(c1-c4鹵烷基)、-oh、-o(c1-c4烷基)或-鹵基取代；

19、z1至z4各獨立地為n或cr4，其中z1至z4不能同時為3個或更多個n；及

20、r4為-h、-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羥基烷基)、-(c1-c4鹵烷基)、-鹵基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基環(huán)中至少一個-h可各獨立地經(jīng)-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羥基烷基)、-(c1-c4鹵烷基)、-oh、-o(c1-c4烷基)或鹵基取代。

21、根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽可在以下范圍內(nèi)：

22、r1及r2與n原子一起連接形成雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)中至少一個h可各獨立地經(jīng)-(c1-c4烷基)或雜環(huán)烷基取代；

23、x為-h或-f；

24、y1至y5各獨立地為cr3；

25、r3為-h、-鹵基或雜芳基，其中雜芳基環(huán)中至少一個-h可各獨立地經(jīng)-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羥基烷基)、-(c1-c4鹵烷基)、-oh、-o(c1-c4烷基)或-鹵基取代；

26、z1至z4各獨立地為n或cr4，其中z1至z4不能同時為3個或更多個n；及

27、r4為-h或-鹵基。

28、根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽可在以下范圍內(nèi)：

29、r1及r2與n原子一起連接形成4至12員雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)中至少一個h可各獨立地經(jīng)-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羥基烷基)、-(c1-c4鹵烷基)、-鹵基或3至6員雜環(huán)烷基取代。

30、根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽可在以下范圍內(nèi)：

31、r1及r2與n原子一起連接形成其中環(huán)中至少一個h可各獨立地經(jīng)-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羥基烷基)、-(c1-c4鹵烷基)或-鹵基取代；

32、w為nr5、o、s或s(＝o)2；

33、r5為-(c1-c4烷基)或3至6員雜環(huán)烷基；及

34、n1、n2、m1及m2各獨立地為0、1或2。

35、根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽可在以下范圍內(nèi)：

36、r1及r2與n原子一起連接形成其中環(huán)中至少一個h可各獨立地經(jīng)-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羥基烷基)、-(c1-c4鹵烷基)或-鹵基取代；及

37、r5為-(c1-c4烷基)或

38、此外，根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，由本發(fā)明的化學(xué)式i表示的特定化合物如下表1所示：[表1]

39、

40、

41、

42、在本發(fā)明中，除非另有說明，否則本文中使用的術(shù)語“烷基”可指碳原子連接的直鏈或支鏈非環(huán)狀、環(huán)狀或飽和烴。例如，“c1-4烷基”可意指含有1至4個碳原子的烷基。該非環(huán)狀烷基可包含例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基及諸如此類，但不限于此。環(huán)狀烷基在本說明書中可與“環(huán)烷基”互換使用，且可包含例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基及諸如此類，但不限于此。

43、在本發(fā)明中，“烷氧基”可指作為烷基醚基團的-(o-烷基)，其中烷基與上述定義相同。例如，“c1-4烷氧基”可意指含有c1-4烷基的烷氧基，即-(o-c1-4烷基)；且烷氧基的實例可包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及諸如此類。

44、在本發(fā)明中，“鹵基”可為f、cl、br或i。

45、在本發(fā)明中，術(shù)語“鹵烷基”可意指具有經(jīng)至少一個如本文定義的鹵基取代的碳原子的直鏈或支鏈烷基(烴)。鹵烷基的實例包括但不限于獨立地經(jīng)至少一個鹵素諸如f、cl、br或i取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或正丁基。

46、在本發(fā)明中，術(shù)語“羥基烷基”可指具有經(jīng)-oh取代的碳原子的直鏈或支鏈烷基(烴)。羥基烷基的實例包括但不限于獨立地經(jīng)至少一個羥基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或正丁基。

47、在本發(fā)明中，術(shù)語“氨基烷基”可指具有經(jīng)氨基-(nr'r")取代的碳原子的直鏈或支鏈烷基(烴)。本文中，r'及r"可各獨立地選自由氫及c1-4烷基組成的群，且所選r'及r"可各獨立地經(jīng)取代或未經(jīng)取代。

48、在本發(fā)明中，術(shù)語“雜環(huán)烷基”可意指含有1至5個選自n、o及s的雜原子作為形成環(huán)的原子的環(huán)，且可為飽和或部分不飽和。本文中，當不飽和時，雜環(huán)烷基可稱為雜環(huán)烯。除非另有說明，否則雜環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)，諸如螺環(huán)、橋環(huán)或稠環(huán)。此外，“3至12員雜環(huán)烷基”可意指含有3至12個形成環(huán)的原子的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的實例可包括但不限于吡咯啶、哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內(nèi)酰胺、戊內(nèi)酰胺、咪唑啶酮、乙內(nèi)酰脲、二氧雜環(huán)戊烷、鄰苯二甲酰亞胺、哌啶、嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-s-氧化物、硫代嗎啉-s,s-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、奎寧環(huán)、莨菪烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1r,5s)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷及諸如此類。

49、在本發(fā)明中，“芳烴”可意指芳族烴環(huán)。芳烴可為單環(huán)芳烴或多環(huán)芳烴。芳烴中環(huán)碳原子的數(shù)量可為5個或更多及30個或更少、5個或更多及20個或更少或5個或更多及15個或更少。芳烴的實例可包括但不限于苯、萘、茀、蒽、菲、聯(lián)苯、三聯(lián)苯、四聯(lián)苯、五聯(lián)苯、六聯(lián)苯、聯(lián)伸三苯、芘、苯并螢蒽、及諸如此類。在本說明書中，通過從上述“芳烴”中移除一個氫原子而獲得的部分稱為“芳基”。

50、在本發(fā)明中，“雜芳烴”可為含有o、n、p、si及s中的一個或多個作為雜元素的環(huán)。雜芳烴的環(huán)碳原子的數(shù)量可為2個或更多及30個或更少或2個或更多及20個或更少。雜芳烴可為單環(huán)雜芳烴或多環(huán)雜芳烴。多環(huán)雜芳烴可具有例如雙環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)。雜芳烴的實例包括但不限于噻吩、嘌呤、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、異噻唑、噁二唑、三唑、吡啶、聯(lián)吡啶、三嗪、吖啶基、噠嗪、吡嗪、喹啉、喹唑琳、喹噁啉、吩噁嗪、呔嗪、嘧啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡嗪并吡嗪、異喹啉、吲哚、咔唑、咪唑并噠嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪或吡唑并吡啶、n-芳基咔唑、n-雜芳基咔唑、n-烷基咔唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并咔唑、苯并噻吩、二苯并噻吩、噻吩并噻吩、苯并呋喃、啡咯啉、異噁唑、噁二唑、噻二唑、苯并噻唑、四唑、吩噻嗪、二苯并噻咯(dibenzosilole)、二苯并呋喃及諸如此類。在本發(fā)明的一個實施例中，雜芳烴亦可包含雙環(huán)雜環(huán)芳烴，包含與雜環(huán)烷基環(huán)稠合的芳烴環(huán)或與環(huán)烷基環(huán)稠合的雜芳烴。在本說明書中，通過從上述“雜芳烴”中移除一個氫原子而獲得的部分稱為“雜芳基”。

51、由本發(fā)明的化學(xué)式i表示的化合物可含有至少一個不對稱碳，且因此可以外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體混合物及各非鏡像異構(gòu)體的形式存在。這種立體異構(gòu)體可通過習知技術(shù)分離，且例如，由化學(xué)式i表示的化合物可通過柱層析術(shù)、hplc或諸如此類分離。另外，由化學(xué)式i表示的化合物的各立體異構(gòu)體可使用光學(xué)純起始材料及/或具有已知構(gòu)型的試劑進行立體特異性合成。

52、在本發(fā)明中，如本文中所用的術(shù)語“鏡像異構(gòu)體”意指具有相同化學(xué)式或分子式但在空間排列上不同的化合物或其鹽。這種鏡像異構(gòu)體中的各者及其混合物也包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說明，否則連接至不對稱碳原子的實鍵(-)可包含表示立體中心的絕對排列的楔形實鍵或楔形虛鍵

53、由本發(fā)明的化學(xué)式i表示的化合物可以“醫(yī)藥上可接受的鹽”的形式存在。作為鹽，由醫(yī)藥上可接受的游離酸形成的酸加成鹽是有用的。如本文所用的術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”是指對患者具有相對無毒及無害有效作用的濃度，其包含由化學(xué)式i表示的化合物的任何有機酸或無機酸加成鹽，其中由這種鹽引起的副作用不降低該化合物的有益功效。

54、酸加成鹽的制備通過習知方法，例如，通過將化合物溶于過量酸水溶液中并使用水可混溶有機溶劑(諸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)使鹽沉淀?？杉訜崴械饶柫康幕衔锛八峄虼?，然后將混合物蒸發(fā)至干燥，或可吸濾沉淀鹽。

55、在此情況下，對于游離酸而言，可使用有機酸及無機酸，其中無機酸可包含鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸及諸如此類，且有機酸可包含甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、杏仁酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸及諸如此類。然而，有機酸及無機酸不限于此。

56、另外，醫(yī)藥上可接受的金屬鹽可使用堿制備。堿金屬鹽或堿土金屬鹽為例如通過將該化合物溶于過量堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物溶液中，并過濾不溶性復(fù)合鹽，然后蒸發(fā)并干燥濾液而獲得。在此，對于金屬鹽而言，鈉、鉀或鈣鹽特別適用于醫(yī)藥方面，但金屬鹽不限于此。此外，相應(yīng)銀鹽可通過使堿金屬或堿土金屬鹽與合適銀鹽(例如硝酸銀)反應(yīng)而獲得。

57、除非另作指示，否則本發(fā)明的醫(yī)藥上可接受的鹽包含可能存在于由上述化學(xué)式i表示的化合物中的酸性或堿性基團的鹽。例如，醫(yī)藥上可接受的鹽可包含羥基的鈉、鈣及鉀鹽，而氨基的其他醫(yī)藥上可接受的鹽可包含氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)(甲磺酸鹽(mesylate))及對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)鹽及諸如此類，其可通過此項技術(shù)中已知的鹽制備方法制備。

58、用于制備1,3,4-噁二唑衍生化合物的方法

59、本發(fā)明提供一種用于制備由以下化學(xué)式i表示的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法：

60、[化學(xué)式i]

61、

62、該化學(xué)式i如上定義。

63、在本發(fā)明中，一種用于制備由化學(xué)式i表示的噁二唑衍生化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽的優(yōu)選方法顯示于[反應(yīng)流程1]至[反應(yīng)流程4]中，其也可包含修改至本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的水平的制備方法。

64、

65、上述[反應(yīng)流程1]為一種用于合成具有環(huán)丁烯二酮結(jié)構(gòu)的1,3,4-噁二唑衍生化合物的方法。首先，使由化學(xué)式1-1表示的含有氨基的化合物與由化學(xué)式1-2表示的化合物反應(yīng)，以制備由化學(xué)式1-3表示的含有氨取代基的化合物。然后，使由化學(xué)式1-3表示的化合物與由化學(xué)式1-4表示的化合物反應(yīng)，以制備由化學(xué)式1-5表示的具有含有二氨取代基的環(huán)丁烯二酮結(jié)構(gòu)的化合物。使由化學(xué)式1-5表示的化合物及由化學(xué)式1-6表示的化合物進行取代反應(yīng)，從而制備由化學(xué)式1-7表示的化合物。同時，由化學(xué)式1-5表示的化合物可通過使由化學(xué)式1-4表示的化合物與由化學(xué)式1-2表示的化合物反應(yīng)制備由化學(xué)式1-8表示的化合物，然后與由化學(xué)式1-1表示的化合物反應(yīng)來制備。在本發(fā)明中，化合物2、3、4、5、6、7、10及24可通過上述反應(yīng)流程1制備。

66、[反應(yīng)流程2]

67、

68、上述[反應(yīng)流程2]為另一種合成具有環(huán)丁烯二酮結(jié)構(gòu)的1,3,4-噁二唑衍生化合物的合成方法。首先，使由化學(xué)式2-1表示的化合物與由化學(xué)式1-2表示的化合物反應(yīng)，以制備由化學(xué)式2-2表示的含有氨取代基的化合物。然后，使由化學(xué)式2-2表示的化合物與由化學(xué)式1-4表示的化合物反應(yīng)，以制備由化學(xué)式1-7表示的具有含有二氨取代基的環(huán)丁烯二酮結(jié)構(gòu)的化合物。在本發(fā)明中，可通過上述反應(yīng)流程2制備化合物1及諸如此類。

69、[反應(yīng)流程3]

70、

71、上述[反應(yīng)流程3]為另一種合成具有環(huán)丁烯二酮結(jié)構(gòu)的1,3,4-噁二唑衍生化合物的合成方法。使[反應(yīng)流程1]中制備的由化學(xué)式1-7表示的化合物及由化學(xué)式3-1表示的化合物進行c-c偶合(鈴木反應(yīng)(suzuki?reaction))，以制備由化學(xué)式3-2表示的化合物。在本發(fā)明中，可通過上述反應(yīng)流程3制備化合物8及9及諸如此類。

72、[反應(yīng)流程4]

73、

74、上述[反應(yīng)流程4]為另一種用于合成具有環(huán)丁烯二酮結(jié)構(gòu)的1,3,4-噁二唑衍生化合物的合成方法。由化學(xué)式4-2表示的化合物是通過從[反應(yīng)流程1]中制備的由化學(xué)式4-1表示的具有保護基的化合物中移除該保護基來制備。然后，使用烷基化反應(yīng)或還原反應(yīng)制備由化學(xué)式4-3表示的化合物。使該由化學(xué)式4-3表示的化合物及該由化學(xué)式3-1表示的化合物進行c-c偶合(鈴木反應(yīng))，以制備由化學(xué)式4-4表示的化合物。在本發(fā)明中，上述反應(yīng)流程4可用于制備該由化學(xué)式4-3表示的化合物，即化合物10、11、12、13、14、15、16、17、20、21、22及23及諸如此類，并制備由化學(xué)式4-4表示的化合物，即化合物18及19及諸如此類。

75、1,3,4-噁二唑衍生化合物的用途

76、本發(fā)明提供由以下化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途：

77、[化學(xué)式i]

78、

79、該化學(xué)式i如上定義。

80、根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療組蛋白去乙酰酶6活性相關(guān)疾病的醫(yī)藥組合物，其包括如上所述由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為活性成分。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物選擇性地抑制組蛋白去乙酰酶6，從而在預(yù)防或治療組蛋白去乙酰酶6活性相關(guān)疾病方面展現(xiàn)顯著效果。

81、該組蛋白去乙酰酶6活性相關(guān)疾病包含傳染性疾病，諸如普里昂疾病(priondisease)；贅瘤，諸如良性腫瘤(例如骨髓化生不良癥候群)或惡性腫瘤(例如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、尿路上皮細胞癌、乳癌、黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、頭頸癌、口腔癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤)；內(nèi)分泌、營養(yǎng)及代謝疾病，諸如威爾森氏病(wilson's?disease)、類淀粉變性癥或糖尿?。痪窦靶袨檎系K，諸如憂郁癥或雷特癥候群(rett?syndrome)；神經(jīng)性疾病，諸如中樞神經(jīng)系統(tǒng)萎縮(例如亨廷頓氏病(huntington'sdisease)、脊髓性肌肉萎縮(sma)、脊髓小腦共濟失調(diào)(sca))、神經(jīng)退化性疾病(例如阿茲海默癥(alzheimer's?disease))、運動障礙(例如帕金森氏癥(parkinson'sdisease))、神經(jīng)病變(例如遺傳性神經(jīng)病變(夏科-馬里-圖思病(charcot-marie-tooth?disease))、散發(fā)性神經(jīng)病(sporadic?neuropathy)、發(fā)炎性神經(jīng)病變、藥因性神經(jīng)病變)、運動神經(jīng)病變(例如肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥(als))及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘(例如多發(fā)性硬化癥(ms))；眼部及眼附屬器疾病，諸如眼色素層炎；循環(huán)系統(tǒng)疾病，諸如心房震顫或中風；呼吸道疾病，諸如哮喘；消化系統(tǒng)疾病，諸如酒精性肝病、發(fā)炎性腸道疾病、克羅恩氏病(crohn's?disease)、潰瘍性腸道疾病及諸如此類；皮膚及皮下組織疾病，諸如牛皮癬；肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，諸如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或全身性紅斑狼瘡(sle)；或先天性畸形、改變及染色體異常，諸如常染色體顯性多囊性腎病，且除此之外包含與組蛋白去乙酰酶功能異常有關(guān)的癥狀或疾病。

82、立體異構(gòu)體及醫(yī)藥上可接受的鹽如上文由本發(fā)明的化學(xué)式i表示的化合物的立體異構(gòu)體及醫(yī)藥上可接受的鹽中所述。

83、對于施用，除由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可進一步包括至少一種或多種醫(yī)藥上可接受的載劑。醫(yī)藥上可接受的載劑可為鹽水、無菌水、林格氏溶液(ringer's?solution)、緩沖鹽水、葡萄糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇或這些成分中的一種或多種的混合物，且(若需要)可含有其他熟知添加劑，諸如抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑及諸如此類。此外，可另外添加稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑，且其可調(diào)配成可注射調(diào)配物，諸如水溶液、懸浮液、乳液及諸如此類、丸劑、膠囊、顆?；蝈V劑。因此，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可為貼片、液體、丸劑、膠囊、顆粒、錠劑、栓劑及諸如此類。這種調(diào)配物可通過本領(lǐng)域中用于調(diào)配物的熟知方法或文件中揭示的方法制備[參見，remington's?pharmaceutical?science(最新版)，mack?publishingcompany,easton?pa]，且可根據(jù)各疾病或組分調(diào)配成多種調(diào)配物。

84、本發(fā)明的組合物可根據(jù)所需方法口服或非經(jīng)腸(例如，靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部施用)施用，且劑量根據(jù)患者的體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、施用時間、施用方法、排泄速率及疾病的嚴重程度改變。由本發(fā)明的化學(xué)式i表示的化合物的每日劑量為約1至1000mg/kg，優(yōu)選5至100mg/kg，且可分批并每日施用一次或多次。

85、除由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可進一步包括至少一種展現(xiàn)相同或相似功效的活性成分。

86、根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療組蛋白去乙酰酶6活性相關(guān)疾病的方法，該方法包括：向有需要個體施用治療有效量的由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽。個體可為哺乳動物(包含人類)。

87、用于預(yù)防或治療組蛋白去乙酰酶6活性相關(guān)疾病的方法不僅包括在癥狀發(fā)作前處理疾病本身，且也包括通過施用由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽來抑制或避免其癥狀。此外，本發(fā)明的用于預(yù)防或治療組蛋白去乙酰酶6活性相關(guān)疾病的方法可進一步施用治療有效量的有助于連同由化學(xué)式i表示的化合物一起治療疾病的另外活性劑，其中該另外活性劑可展現(xiàn)與上述由化學(xué)式i表示的化合物的協(xié)同或輔助效果。

88、本文中使用的術(shù)語“治療有效量”是指由化學(xué)式i表示的化合物對治療或預(yù)防組蛋白去乙酰酶6活性相關(guān)疾病有效的量。具體而言，“醫(yī)藥有效量”意指足以以適用于藥物治療的合理益處/風險比率治療疾病的量，且有效劑量可根據(jù)包含個體類型及嚴重程度、年齡、性別、疾病類型、藥物活性、對藥物的敏感程度、施用時間、施用途徑、排泄速率、治療持續(xù)時間、同時使用的藥物的因素及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中所熟知的其他因素確定。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可呈個別治療劑或與其他治療劑組合施用，且可以與市售治療劑依次或同時施用。此外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可單劑量或以多劑量施用?？紤]到上述所有因素，重要的是施用能夠用最小量獲得最大效果而沒有副作用的量，其可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的施用劑量可由專家根據(jù)多種因素(諸如患者的病癥、年齡、性別、并發(fā)癥及諸如此類)確定。由于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的活性成分具有極佳安全性，甚至可以高于預(yù)定劑量使用活性成分。

89、根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，本發(fā)明提供一種通過將由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽施用至哺乳動物(包含人類)來選擇性抑制組蛋白去乙酰酶6(hdac6)的方法。

90、根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，本發(fā)明提供由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽于制造用于治療組蛋白去乙酰酶6活性相關(guān)疾病的藥物的用途。由化學(xué)式i表示的用于制造藥物的化合物可與可接受的佐劑、稀釋劑、載劑及諸如此類混合，且可與其他活性劑制備為組合制劑以具有活性成分的協(xié)同效果。

91、本發(fā)明的用途、組合物及治療方法中提到的事項只要不相互矛盾，就同等適用。

92、本發(fā)明的示例性實施例可以多種其他形式進行修改，且本發(fā)明的范疇不限于下文描述的示例性實施例。此外，提供本發(fā)明的示例性實施例以更完整地向本領(lǐng)域技術(shù)人員解釋本發(fā)明。此外，除非另有說明，否則在本說明書整篇中“包含”一組分不意味排除其他組分，而意味可進一步包含其他組分。

93、[有利效果]

94、根據(jù)本發(fā)明的由化學(xué)式i表示的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥上可接受的鹽可選擇性抑制hdac6，從而對組蛋白去乙酰酶6活性相關(guān)疾病具有顯著極佳預(yù)防或治療效果。