本發(fā)明涉及苯并三唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其通過抑制kelch樣ech關(guān)聯(lián)蛋白1(kelch-like?ech-associated?protein?1,keap1)，使nf-e2相關(guān)因子2(nf-e2-related?factor2,nrf2)激活，從而對氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病、特別是對選自慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心力衰竭、肺動脈性高血壓癥、帕金森病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼中的疾病的治療和/或預(yù)防有用。

背景技術(shù)：

1、當(dāng)檢測到在能量代謝的過程中生成的活性氧種等時(shí)，抗氧化酶組群、解毒代謝酶組群等生體防御系統(tǒng)會被激活。nrf2控制該生物防御系統(tǒng)的激活。

2、已知當(dāng)nrf2被激活時(shí)，作為其靶基因的nad(p)h醌氧化還原酶-1(nqo1)、血紅素加氧酶-1(ho-1)、γ-谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基(gclc)等被誘導(dǎo)(非專利文獻(xiàn)1)。nqo1是異物代謝系統(tǒng)第2階段的酶，對于解毒作用是重要的。ho-1和gclc作為典型的抗氧化酶是已知的。這些酶的量增加或激活時(shí)，細(xì)胞對毒素、氧化應(yīng)激、炎癥等會產(chǎn)生耐性，因此，使nrf2激活的化合物被認(rèn)為是對多種疾病的治療藥物(非專利文獻(xiàn)2)。

3、在穩(wěn)定狀態(tài)下，nrf2被keap1泛素化并被蛋白酶系分解，因此keap1的抑制化合物會激活nrf2。迄今為止，通過修飾keap1的半胱氨酸殘基而激活nrf2的化合物是已知的，但由于其激活機(jī)制，會擔(dān)心特異性低。另一方面，抑制keap1與nrf2的蛋白質(zhì)間相互作用(ppi)的化合物被期待作為更特異性激活nrf2的機(jī)制，作為對基于氧化應(yīng)激的各種疾病的預(yù)防和/或治療藥在近年越來越受到關(guān)注(非專利文獻(xiàn)3)。

4、迄今為止，作為抑制keap1并激活nrf2的化合物，例如報(bào)告有專利文獻(xiàn)1～11所述的化合物，但它們均與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)不同。

5、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

6、專利文獻(xiàn)

7、專利文獻(xiàn)1:國際公開第2015/092713號

8、專利文獻(xiàn)2:國際公開第2016/202253號

9、專利文獻(xiàn)3:國際公開第2016/203400號

10、專利文獻(xiàn)4:國際公開第2016/203401號

11、專利文獻(xiàn)5:國際公開第2018/109643號

12、專利文獻(xiàn)6:國際公開第2018/109647號

13、專利文獻(xiàn)7:國際公開第2018/109648號

14、專利文獻(xiàn)8:國際公開第2019/224667號

15、專利文獻(xiàn)9:國際公開第2020/165776號

16、專利文獻(xiàn)10:國際公開第2018/181345號

17、專利文獻(xiàn)11:國際公開第2020/241853號

18、非專利文獻(xiàn)

19、非專利文獻(xiàn)1:int.j.biochem.cell.biol.,2012,44,1315-1320

20、非專利文獻(xiàn)2:nat.rev.drug.discov.,2019,18,295-317

21、非專利文獻(xiàn)3:eur.j.med.chem.,2020,202,112532

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的課題

2、本發(fā)明的課題在于提供一種藥物，其通過抑制keap1與nrf2的蛋白質(zhì)間相互作用，使nrf2激活，從而能夠治療和/或預(yù)防與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病、特別是選自慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心力衰竭、肺動脈性高血壓癥、帕金森病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼中的疾病。

3、用于解決問題的手段

4、本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：下述通式(1)所示的化合物(以下，也有時(shí)簡稱為“化合物(1)”。)或其藥學(xué)上可接受的鹽通過抑制keap1，從而具有優(yōu)異的nrf2激活作用，從而完成本發(fā)明。

5、[化1]

6、

7、[式中，

8、r1a和r1b各自獨(dú)立地表示氫原子或c1-6烷基，

9、r2表示被選自取代基組a中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基，

10、r3表示氫原子、鹵素原子或c1-6烷基，

11、y表示-ch-、-cr4-或氮原子，

12、r4表示羥基、鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6鹵代烷氧基，

13、-v-表示下式中任一式所示的基團(tuán)：

14、[化2]

15、

16、(式中，*和**表示與苯環(huán)的鍵合位置。)

17、n個(gè)r7各自獨(dú)立地表示鹵素原子、氰基、c1-6烷基或c1-6烷氧基，

18、n表示0至2的整數(shù)，以及

19、z為下式(a1)、(a2)或(a3)所示的基團(tuán)：

20、[化3]

21、

22、(式中，

23、***表示與z所鍵合的碳原子的鍵合位置，

24、r8表示被選自取代基組a中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基，

25、r5a和r5b各自獨(dú)立地表示氫原子、被選自取代基組a中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基、或c3-6環(huán)烷基；

26、或者，r5a與r5b互相鍵合而與r5a和r5b所鍵合的碳原子一起形成被選自取代基組b中的1至3個(gè)取代基任選取代的c3-8環(huán)烷烴、或3至8元的飽和含氧雜環(huán)，

27、m個(gè)r6各自獨(dú)立地表示羥基、鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、或被1或2個(gè)c1-6烷基任選取代的氨基，

28、m表示0至3的整數(shù)，

29、w表示-ch2-、-chr9-或氧原子，

30、r9表示鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6鹵代烷氧基，

31、x表示-ch-、-cr10-或氮原子，

32、r10表示鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6鹵代烷氧基，

33、u表示-ch-、-cr11-或氮原子，以及

34、r11表示鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6鹵代烷氧基。)。

35、取代基組a：

36、羥基、

37、鹵素原子、

38、氰基、

39、被選自取代基組b中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基、

40、被選自取代基組b中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷氧基、

41、被選自取代基組b中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基磺?；?/p>

42、被1或2個(gè)c1-6烷基任選取代的氨基

43、取代基組b：

44、鹵素原子、

45、氰基、

46、c1-6烷基、

47、c1-6烷氧基]。

48、即，本發(fā)明如以下所述。

49、[1]下述通式(1)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

50、[化4]

51、

52、[式中，

53、r1a和r1b各自獨(dú)立地表示氫原子或c1-6烷基，

54、r2表示被選自取代基組a中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基，

55、r3表示氫原子、鹵素原子或c1-6烷基，

56、y表示-ch-、-cr4-或氮原子，

57、r4表示羥基、鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6鹵代烷氧基，

58、-v-表示下式中任一式所示的基團(tuán)：

59、[化5]

60、

61、(式中，*和**表示與苯環(huán)的鍵合位置。)

62、n個(gè)r7各自獨(dú)立地表示鹵素原子、氰基、c1-6烷基或c1-6烷氧基，

63、n表示0至2的整數(shù)，以及

64、z表示下式(a1)、(a2)或(a3)所示的基團(tuán)：

65、[化6]

66、

67、(式中，

68、***表示與z所鍵合的碳原子的鍵合位置，

69、r8表示被選自取代基組a中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基，

70、r5a和r5b各自獨(dú)立地表示氫原子、被選自取代基組a中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基、或c3-6環(huán)烷基；

71、或者，r5a與r5b互相鍵合而與r5a和r5b所鍵合的碳原子一起形成被選自取代基組b中的1至3個(gè)取代基任選取代的c3-8環(huán)烷烴、或3至8元的飽和含氧雜環(huán)，

72、m個(gè)r6各自獨(dú)立地表示羥基、鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、或被1或2個(gè)c1-6烷基任選取代的氨基，

73、m表示0至3的整數(shù)，

74、w表示-ch2-、-chr9-或氧原子，

75、r9表示鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6鹵代烷氧基，

76、x表示-ch-、-cr10-或氮原子，

77、r10表示鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6鹵代烷氧基，

78、u表示-ch-、-cr11-或氮原子，以及

79、r11表示鹵素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6鹵代烷氧基。)。

80、取代基組a：

81、羥基、

82、鹵素原子、

83、氰基、

84、被選自取代基組b中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基、

85、被選自取代基組b中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷氧基、

86、被選自取代基組b中的1至3個(gè)取代基任選取代的c1-6烷基磺酰基、

87、被1或2個(gè)c1-6烷基任選取代的氨基

88、取代基組b：

89、鹵素原子、

90、氰基、

91、c1-6烷基、

92、c1-6烷氧基]。

93、[2]上述[1]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1a和r1b各自獨(dú)立地為氫原子或甲基。

94、[3]上述[1]或[2]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r2為c1-6烷基、2-二甲基氨基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺?；?丙基。

95、[4]上述[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r3為鹵素原子或c1-6烷基。

96、[5]上述[1]至[4]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r4為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環(huán)丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

97、[6]上述[1]至[5]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，-v-為下式中任一式所示的基團(tuán)：

98、[化7]

99、

100、(式中，*和**表示與前述含義相同。)。

101、[7]上述[1]至[6]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n為1，且r7為c1-6烷基。

102、[8]上述[1]至[6]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，n為0。

103、[9]上述[1]至[8]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，z為下式(a1)或(a2)所示的基團(tuán)：

104、[化8]

105、

106、(式中的各符號表示與前述含義相同。)。

107、[10]上述[9]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r8為甲基或乙基。

108、[11]上述[9]或[10]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r5a和r5b各自獨(dú)立地為氫原子、甲基、乙基或環(huán)丙基；

109、或者，r5a與r5b互相鍵合而形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或四氫吡喃。

110、[12]上述[9]至[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，m個(gè)r6各自獨(dú)立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基，且

111、m為0至2的整數(shù)。

112、[13]上述[9]至[12]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，w為-ch2-或氧原子。

113、[14]下述通式(1’)所示的化合物(以下，有時(shí)簡稱為“化合物(1’)”。)或其藥學(xué)上可接受的鹽：

114、[化9]

115、

116、[式中，

117、r1a’和r1b’各自獨(dú)立地表示氫原子或甲基，

118、r2’表示甲基，

119、r3’表示氯原子或甲基，

120、y’表示-ch-、-cr4’-或氮原子，

121、r4’表示氯原子、甲基、環(huán)丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

122、-v’-表示下式中任一式所示的基團(tuán)：

123、[化10]

124、

125、(式中，*’和**’表示與苯環(huán)的鍵合位置。)

126、r5a’和r5b’各自獨(dú)立地表示氫原子或乙基，或者，r5a’與r5b’互相鍵合而形成環(huán)丙烷，

127、m’個(gè)r6’各自獨(dú)立地表示氟原子或氯原子，

128、m’表示0至2的整數(shù)，以及

129、w’表示氧原子。]。

130、[15]選自下述組中的任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

131、(3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

132、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

133、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

134、(3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

135、(3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環(huán)丙基-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

136、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環(huán)丙基-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

137、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸、

138、(3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(7-環(huán)丙基-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

139、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(7-環(huán)丙基-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

140、(3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1h-苯并三唑-5-基]丙酸、

141、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1h-苯并三唑-5-基]丙酸、

142、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1h-苯并三唑-5-基]丙酸、

143、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基]丙酸、

144、(3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基]丙酸、

145、(3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基]丙酸、和

146、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基]丙酸。

147、[16]選自下述組中的任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

148、(3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

149、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

150、(3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、和

151、(3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸。

152、[17](3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

153、[18](3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

154、[19](3s)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

155、[20](3r)-3-(7-{[(4r)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2h-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧硫雜吖庚因-2-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

156、[21]下述通式(1”)所示的化合物(以下，也有時(shí)簡稱為“化合物(1”)”。)或其藥學(xué)上可接受的鹽：

157、[化11]

158、

159、[式中，

160、r1a”和r1b”各自獨(dú)立地表示氫原子或甲基，

161、r2”表示甲基，

162、r3”表示氯原子或甲基，

163、y”表示-ch-、-cr4”-或氮原子，

164、r4”表示氯原子、甲基、環(huán)丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

165、-v”-表示下式中任一式所示的基團(tuán)：

166、[化12]

167、

168、(式中，*”和**”表示與苯環(huán)的鍵合位置。)，

169、

170、r5a”和r5b”各自獨(dú)立地表示氫原子或乙基，或者，

171、r5a”和r5b”互相鍵合而形成環(huán)丙烷，

172、r8”表示甲基或乙基，

173、m”個(gè)r6”各自獨(dú)立地表示氯原子或羥基，

174、m”表示0或1，

175、u”表示氮原子，以及

176、w”表示氧原子。]。

177、[22]選自下述組中的任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

178、(3s)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、

179、(3s)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、

180、(3r)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、

181、(3r)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)丙酸、

182、(3s)-3-(1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)丙酸、

183、(3r)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

184、(3s)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

185、(3s)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1h-苯并三唑-5-基)丙酸、

186、(3r)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)丙酸、

187、(3s)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)丙酸、

188、(3s)-3-(4-氯-1-甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、

189、(3r)-3-(4-氯-1-甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、和

190、(3s)-3-(7-環(huán)丙基-1,4-二甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2r,5s)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧雜吖庚因-4(5h)-基]甲基}-2,3-二氫-1h-茚-5-基)丙酸。

191、[23]含有上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物(以下，也有時(shí)簡稱為“本發(fā)明的藥物”。)。

192、[24]上述[23]所述的藥物，其用于激活nrf2。

193、[25]上述[23]所述的藥物，其用于抑制keap1與nrf2的蛋白質(zhì)間相互作用。

194、[26]上述[23]所述的藥物，其用于氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療的。

195、[27]上述[26]所述的藥物，其中，氧化應(yīng)激相關(guān)疾病選自腎病、肝病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚疾病、心血管系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病和眼病。

196、[28]上述[23]所述的藥物，其用于選自下述疾病的預(yù)防和/或治療，所述疾病選自慢性腎臟疾病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能不全、慢性腎功能不全、腎病綜合征、iga腎癥、糖尿病腎癥、痛風(fēng)型腎病、腎硬化癥、腎積水和腎小管間質(zhì)性腎炎中的腎??；選自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化中的肝病；選自支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、間質(zhì)性肺炎和哮喘中的呼吸系統(tǒng)疾?。贿x自紫外線和放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮松解癥、干癬、特應(yīng)性皮炎和硬皮癥中的皮膚疾?。贿x自心力衰竭、心肌梗塞、動脈硬化和肺動脈性高血壓癥中的心血管系統(tǒng)疾??；選自阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、腦梗塞、多聚谷氨酰胺病和自閉癥中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；選自弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)和線粒體腦肌病中的線粒體??；選自多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、1型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病中的自身免疫性疾??；以及選自過敏性結(jié)膜疾病、病毒性結(jié)膜炎、翼狀胬肉、角膜感染癥、干眼癥、角膜損傷、葡萄膜炎、白塞氏病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、青光眼和白內(nèi)障中的眼病。

197、[29]上述[23]所述的藥物，其用于選自慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心力衰竭、肺動脈性高血壓癥、帕金森病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼中的疾病的預(yù)防和/或治療。

198、[30]上述[23]所述的藥物，其用于選自青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性癥和視網(wǎng)膜色素變性癥中的疾病的預(yù)防和/或治療。

199、[31]上述[23]所述的藥物，其用于放射線皮膚損傷或放射線黏膜損傷的預(yù)防和/或治療。

200、[32]上述[23]所述的藥物，其用于慢性阻塞性肺病的預(yù)防和/或治療。

201、[33]上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于制備選自慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心力衰竭、肺動脈性高血壓癥、帕金森病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼中的疾病的預(yù)防和/或治療劑。

202、[34]預(yù)防和/或治療選自哺乳動物中的慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心力衰竭、肺動脈性高血壓癥、帕金森病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼中的疾病的方法，其中，包括將藥學(xué)上有效量的上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽投予至該哺乳動物。

203、[35]激活哺乳動物中的nrf2的方法，其中，包括將藥學(xué)上有效量的上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽投予至該哺乳動物。

204、[36]抑制哺乳動物中的keap1與nrf2的蛋白質(zhì)間相互作用的方法，其中，包括將藥學(xué)上有效量的上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽投予至該哺乳動物。

205、[37]nrf2激活劑，其含有上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。

206、[38]keap1與nrf2的蛋白質(zhì)間相互作用抑制劑，其含有上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。

207、[39]上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其用于選自慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心力衰竭、肺動脈性高血壓癥、帕金森病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼中的疾病的預(yù)防和/或治療。

208、[40]上述[23]所述的藥物，其用于選自慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心力衰竭、肺動脈性高血壓癥、帕金森病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼中的疾病的預(yù)防和/或治療。

209、[41]上述[23]至[32]和[40]中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于，與其他藥劑組合投予。

210、[42]上述[41]的藥物，其中，其他藥劑為選自選自慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心力衰竭、肺動脈性高血壓癥、帕金森病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼中的疾病的預(yù)防劑和/或治療劑。

211、[43]上述[41]或[42]所述的藥物，其特征在于，上述[23]至[32]和[40]中任一項(xiàng)所述的藥物與其他藥劑可分別被含有作為不同的制劑的有效成分，同時(shí)或在不同的時(shí)間投予。

212、[44]上述[41]或[42]所述的藥物，其特征在于，上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和其他藥劑在單一制劑中含有。

213、[45]含有上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物(以下，也有時(shí)簡稱“本發(fā)明的藥物組合物”。)。

214、[46]上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽的制備方法。

215、[47]上述[1]至[22]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽的前藥。

216、發(fā)明效果

217、本發(fā)明的化合物(1)或其藥學(xué)上可接受的鹽通過抑制keap1與nrf2的蛋白質(zhì)間相互作用從而示出有效地激活nrf2的作用。即，通過將含有本發(fā)明的化合物(1)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物投予至哺乳動物，可通過激活nrf2而用于癥狀被改善的疾病的預(yù)防和/或治療。作為通過nrf2被激活而癥狀被改善的疾病，可舉出氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病等，具體而言，例如，可舉出選自下述疾病:選自慢性腎臟疾病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能不全、慢性腎功能不全、腎病綜合征、iga腎癥、糖尿病腎癥、痛風(fēng)型腎病、腎硬化癥、腎積水和腎小管間質(zhì)性腎炎中的腎??；選自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化中的肝病；選自支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、間質(zhì)性肺炎和哮喘中的呼吸系統(tǒng)疾??；選自紫外線和放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮松解癥、干癬、特應(yīng)性皮炎和硬皮癥中的皮膚疾?。贿x自心力衰竭、心肌梗塞、動脈硬化和肺動脈性高血壓癥中的心血管系統(tǒng)疾?。贿x自阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、腦梗塞、多聚谷氨酰胺病和自閉癥中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；選自弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)和線粒體腦肌病中的線粒體??；選自多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、1型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病中的自身免疫性疾?。灰约斑x自過敏性結(jié)膜疾病、病毒性結(jié)膜炎、翼狀胬肉、角膜感染癥、干眼癥、角膜損傷、葡萄膜炎、白塞氏病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、青光眼和白內(nèi)障中的眼病等。其中，可適合列舉出選自慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心力衰竭、肺動脈性高血壓癥、帕金森病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼。