本發(fā)明涉及一種作為藥物例如預(yù)防或治療缺氧性損傷、缺血再灌注損傷或炎癥的制劑有用的2-甲基-2-噻唑啉的鹽及其制造方法。

背景技術(shù)：

1、式(i)表示的2-甲基-2-噻唑啉(以下存在稱為“2-mt”的情況)是作為藥物例如預(yù)防或治療缺氧性損傷、缺血再灌注損傷或炎癥的制劑有用的化合物(專利文獻(xiàn)1)。

2、[化1]

3、

4、然而，由于2-mt為具有刺鼻氣味的高揮發(fā)性液體，因此制劑化時難以處理。此外，稱量時難以準(zhǔn)確測量2-mt的重量。

5、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

6、專利文獻(xiàn)

7、專利文獻(xiàn)1：國際公開第2019/177142號

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的問題

2、本發(fā)明的目的在于提供一種在制劑化時易于處理，作為藥品原料藥有用的2-mt的固體衍生物。

3、用以解決問題的手段

4、本發(fā)明人為了解決上述問題而進(jìn)行深入研究后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)制得2-mt與1,5-萘二磺酸(以下存在稱為“ndsa”的情況)或糖精(saccharin)形成的鹽作為用作藥物原料藥的操作性和穩(wěn)定性優(yōu)異的固體，從而完成本發(fā)明。

5、已知將藥物分子的代謝部位的c-h鍵置換為更穩(wěn)定的c-d鍵的氘化合物，由于氘同位素效應(yīng)能夠延遲代謝，難以被分解，同時對分子整體的性質(zhì)幾乎不造成影響，可保持生物活性。根據(jù)本發(fā)明，提供一種2-mt的ndsa鹽或糖精鹽的氘化物。

6、即本發(fā)明關(guān)于以下。

7、[1]2-甲基-2-噻唑啉的1,5-萘二磺酸鹽或糖精鹽或者其氘化物。

8、[2]根據(jù)[1]中記載的鹽，其為2-甲基-2-噻唑啉的1,5-萘二磺酸鹽或糖精鹽。

9、[3]根據(jù)[1]或[2]中記載的鹽，其為晶體。

10、[4]根據(jù)[1]中記載的鹽，其為2-甲基-2-噻唑啉的1,5-萘二磺酸鹽或者其氘化物。

11、[5]根據(jù)[4]中記載的鹽，其為2-甲基-2-噻唑啉的半1,5-萘二磺酸鹽或者其氘化物。

12、[6]根據(jù)[5]中記載的鹽，其為2-甲基-2-噻唑啉的半1,5-萘二磺酸鹽的水合物。

13、[7]根據(jù)[5]或[6]中記載的鹽，其為晶體。

14、[8]根據(jù)[7]中記載的鹽，其具有在2θ值17.2±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°和22.6±0.2°處具有峰的x射線粉末衍射圖譜。

15、[9]根據(jù)[7]中記載的鹽，其具有在2θ值11.6±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.1±0.2°、22.6±0.2°和23.9±0.2°處具有峰的x射線粉末衍射圖譜。

16、[9a]根據(jù)[5]～[9]中任一項記載的鹽，在差示掃描量熱測定(dsc)中，具有外推起始溫度(onset溫度)為218℃±3℃，優(yōu)選為218℃±1℃的吸熱峰。

17、[9b]根據(jù)[9a]中記載的鹽，在差示掃描量熱測定(dsc)中，進(jìn)一步具有外推起始溫度(onset溫度)為108℃±3℃，優(yōu)選為108℃±1℃的吸熱峰。

18、[10]根據(jù)[4]中記載的鹽，其為2-甲基-2-噻唑啉的單1,5-萘二磺酸鹽或者其氘化物。

19、[11]根據(jù)[10]中記載的鹽，其為2-甲基-2-噻唑啉的單1,5-萘二磺酸鹽的水合物。

20、[12]根據(jù)[10]或[11]中記載的鹽，其為晶體。

21、[13]根據(jù)[12]中記載的鹽，其具有在2θ值18.5±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°和23.4±0.2°處具有峰的x射線粉末衍射圖譜。

22、[14]根據(jù)[12]中記載的鹽，其具有在2θ值11.9±0.2°、14.4±0.2°、18.5±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°和23.4±0.2°處具有峰的x射線粉末衍射圖譜。

23、[14a]根據(jù)[10]～[14]中任一項記載的鹽，在熱重·差熱分析(tg/dta)中，具有外推起始溫度(onset溫度)為268℃±3℃，優(yōu)選為268℃±1℃的吸熱峰。

24、[14b]根據(jù)[14a]中記載的鹽，在熱重·差熱分析(tg/dta)中，進(jìn)一步具有外推起始溫度(onset溫度)為115℃±3℃和142℃±3℃，優(yōu)選為115℃±1℃和142℃±1℃的吸熱峰。

25、[14c]根據(jù)[4]～[14]、[9a]、[9b]、[14a]和[14b]中任一項記載的鹽，2-甲基-2-噻唑啉的1,5-萘二磺酸鹽的純度為95％以上，優(yōu)選為97％以上，更優(yōu)選為98％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為99％以上。

26、[15]根據(jù)[1]中記載的鹽，其為2-甲基-2-噻唑啉的糖精鹽或者其氘化物。

27、[16]根據(jù)[15]中記載的鹽，其為2-甲基-2-噻唑啉的單糖精鹽或者其氘化物。

28、[17]根據(jù)[16]中記載的鹽，其為2-甲基-2-噻唑啉的單糖精鹽的無水合物。

29、[18]根據(jù)[16]或[17]中記載的鹽，其為晶體。

30、[19]根據(jù)[18]中記載的鹽，其具有在2θ值12.8±0.2°、13.8±0.2°、19.9±0.2°和26.2±0.2°處具有峰的x射線粉末衍射圖譜。

31、[20]根據(jù)[18]中記載的鹽，其具有在2θ值12.8±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、19.9±0.2°、26.2±0.2°和29.3±0.2°處具有峰的x射線粉末衍射圖譜。

32、[20a]根據(jù)[15]～[20]中任一項記載的鹽，在熱重·差熱分析(tg/dta)中，具有外推起始溫度(onset溫度)為131℃±3℃，優(yōu)選為131℃±1℃的吸熱峰。

33、[20b]根據(jù)[15]～[20]和[20a]中任一項記載的鹽，2-甲基-2-噻唑啉的糖精鹽的純度為95％以上，優(yōu)選為97％以上，更優(yōu)選為98％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為99％以上。

34、[21]根據(jù)[1]中記載的氘化物，其為式(1)或式(2)所示。

35、式(1)

36、[化2]

37、

38、式(2)

39、[化3]

40、

41、[22]根據(jù)[1]中記載的氘化物，其為式(3)所示。

42、式(3)

43、[化4]

44、

45、[23]一種藥物組合物，其含有[1]～[22]中任一項記載的鹽或者其氘化物以及藥物上可接受的載體(carrier)。

46、[24]一種預(yù)防或治療缺氧性損傷、缺血再灌注損傷或炎癥的制劑，其含有[1]～[22]中任一項記載的鹽或者其氘化物。

47、[24a]用于預(yù)防或治療缺氧性損傷、缺血再灌注損傷或炎癥的[1]～[22]中任一項記載的鹽或者其氘化物。

48、[24b][1]～[22]中任一項記載的鹽或者其氘化物在制造用于預(yù)防或治療缺氧性損傷、缺血再灌注損傷或炎癥的制劑中的使用。

49、[24c]一種預(yù)防或治療哺乳動物中的缺氧性損傷、缺血再灌注損傷或炎癥的方法，其包括向哺乳動物給藥有效量的[1]～[22]中任一項記載的鹽或者其氘化物。

50、[25]一種制造2-甲基-2-噻唑啉的1,5-萘二磺酸鹽或糖精鹽的方法，其包括將2-甲基-2-噻唑啉、1,5-萘二磺酸或糖精以及溶劑混合，將制得的2-甲基-2-噻唑啉的1,5-萘二磺酸鹽或糖精鹽的固體單離。

51、[26]一種制造2-甲基-2-噻唑啉的糖精鹽的氘化物的方法，其包括將2-甲基-2-噻唑啉的糖精鹽和氘代甲醇混合，將制得的2-甲基-2-噻唑啉的糖精鹽的氘化物單離。

52、[27]一種制造式(1)或式(2)表示的氘化物的方法，其包括在溶劑中將2-甲基-d3-2-噻唑啉和1,5-萘二磺酸的氘化物混合，制得式(1)或式(2)表示的氘化物。

53、式(1)

54、[化5]

55、

56、式(2)

57、[化6]

58、

59、[28]

60、一種制造式(3)表示的氘化物的方法，其包括將2-甲基-2-噻唑啉的糖精鹽和氘代甲醇混合，制得式(3)表示的氘化物。

61、式(3)

62、[化7]

63、

64、發(fā)明的效果

65、根據(jù)本發(fā)明，可提供一種作為藥品的原料藥操作性和穩(wěn)定性優(yōu)異的固體的2-mt鹽，特別地，其為晶體鹽。本發(fā)明的2-mt鹽保存穩(wěn)定性高、在高濕度下保存也穩(wěn)定。此外，本發(fā)明的2-mt鹽因為固體，故在稱量時可簡便且準(zhǔn)確地測定鹽的重量。本發(fā)明的2-mt鹽作為藥品的原料藥有用。

66、本發(fā)明的氘化物，由于c-h鍵被置換為更穩(wěn)定的c-d鍵，因此可通過氘同位素效應(yīng)延遲代謝，難以被分解，同時可保持生物活性。因此，在作為藥物使用時，可以減少劑量、給藥次數(shù)，具有容易控制副作用的特征。此外，氘化物可作為生物學(xué)分析(例如藥物動態(tài)分析等)的示蹤劑或內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用。