本發(fā)明涉及超長鏈多元不飽和脂肪酸的制造方法。此外，本發(fā)明涉及用于醫(yī)藥品用途的超長鏈多元不飽和脂肪酸的制造方法。而且，本發(fā)明涉及利用環(huán)境友好型反應(yīng)而得到的超長鏈多元不飽和脂肪酸的制造方法。

背景技術(shù)：

1、已知天然資源中含有作為n－3系多元不飽和脂肪酸的二十碳五烯酸(epa)、作為n－6系多元不飽和脂肪酸的花生四烯酸(ara)等長鏈多元不飽和脂肪酸(lc－pufa)。此外，已知還含有具有比epa等lc－pufa更長的碳鏈的超長鏈多元不飽和脂肪酸(vlc－pufa，例如，n－3vlc－pufa)，但其含量與lc－pufa相比是微量的。近年來，關(guān)于已知為vlc－pufa和類延長素(elovanoid)的羥基化衍生物所具有的生物活性進行了報告(專利文獻1和專利文獻2、非專利文獻1)。已知lc－pufa、vlc－pufa等多元不飽和脂肪酸(pufa)在其結(jié)構(gòu)中具有豐富的雙鍵或被雙鍵夾著的活性亞甲基，因此容易氧化、容易異構(gòu)化。因此，需要考慮在pufa的化學(xué)反應(yīng)中，控制上述那樣的副反應(yīng)或應(yīng)用不會并發(fā)該副反應(yīng)的反應(yīng)等情況。

2、作為vlc－pufa的合成例，已知有由二十二碳六烯酸(dha：c22：6n－3)合成c28：6n－3的方法(專利文獻3)、由作為α－亞麻酸(ala)的還原體的高級醇合成c34：3n－3甲酯的方法(非專利文獻2)。在上述方法中，在從lc－pufa起到合成vlc－pufa之前，反應(yīng)工序數(shù)多，而且產(chǎn)率低。由于這種情況，因此強烈需要開發(fā)能夠迅速且大量合成vlc－pufa的方法。

3、現(xiàn)有技術(shù)文獻

4、專利文獻

5、專利文獻1：wo2016/130522a1

6、專利文獻2：wo2020/206448a1

7、專利文獻3：wo2011/053892a1

8、非專利文獻1：bazan，ng，molecular?aspects?of?medicine?64(2018)18-33非專利文獻2：kling，mr?et?al.，j.chem.parkin?trans.1993，1183-1189

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明所要解決的問題

2、即使利用現(xiàn)有技術(shù)，也無法由長鏈多元不飽和脂肪酸迅速且大量地合成超長鏈多元不飽和脂肪酸，不是適于工業(yè)規(guī)模制造的方法。本發(fā)明的目的在于提供一種超長鏈多元不飽和脂肪酸的新制造方法。

3、技術(shù)方案

4、本發(fā)明人們發(fā)明了通過由lc－pufa制備格氏試劑來制造vlc－pufa的方法。上述方法也提高了產(chǎn)率，是在迅速且大量地制造vlc－pufa方面比現(xiàn)有技術(shù)更適合的制造方法。

5、本技術(shù)說明書包含以下發(fā)明的公開內(nèi)容。

6、[1]式i所示的化合物或其鹽的制造方法。

7、r1－(ch2)m－x(i)

8、[式中，r1是包含3～7個雙鍵的c18－30烴基，m是選自1～19中的整數(shù)，x是co2h、co2ra或ch2orb，ra是c1－6烷基，

9、rb是醚形成基團、甲硅烷基醚形成基團、或酯形成基團]

10、[2]根據(jù)[1]所述的方法，其中，所述方法包括：使式ii所示的化合物與式iii所示的化合物在溶劑中反應(yīng)，得到式i所示的化合物。

11、r1－mgx1(ii)

12、[式中，x1是鹵素原子]

13、x2－(ch2)m－x(iii)

14、[式中，x2選自鹵素原子和磺酰氧基]

15、[3]根據(jù)[2]所述的方法，其中，所述反應(yīng)在金屬催化劑的存在下實施。

16、[4]根據(jù)[2]或[3]所述的方法，其中，所述反應(yīng)在添加劑的存在下實施。

17、[5]根據(jù)[1]～[4]中任一項所述的方法，其中，r1是包含3～6個雙鍵的c18、c20或c22烴基。

18、[6]根據(jù)[1]～[5]中任一項所述的方法，其中，r1是式xi所示的基團，或者式xii所示的基團。

19、ch3－(ch2－ch＝ch)a－(ch2)b－(xi)

20、[式中，a是5且b是選自2～14中的整數(shù)，或者a是6且b是選自1～11中的整數(shù)]

21、ch3－(ch2)3－(ch2－ch＝ch)c－(ch2)d－(xii)

22、[式中，c是3且d是選自5～17中的整數(shù)，或者c是4且d是選自2～14中的整數(shù)]

23、[7]根據(jù)[6]所述的方法，其中，r1是式xi所示的基團，a是5且b是4、或者a是6且b是3，或者r1是式xii所示的基團，c是3且d是7、或者c是4且d是4。

24、[8]根據(jù)[1]～[7]中任一項所述的方法，其中，r1所包含的雙鍵全部為順式。[9]根據(jù)[1]～[8]中任一項所述的方法，其中，m是7、9、11或13。

25、[10]根據(jù)[3]～[9]中任一項所述的方法，其中，所述金屬催化劑選自銅催化劑、鎳催化劑、鈀催化劑以及鐵催化劑。

26、[11]根據(jù)[3]～[10]中任一項所述的方法，其中，所述金屬催化劑選自li2cucl4、cui、cubr、cucl、cubr2、cucl2、cucn、cucl2·2licl、cucn·2licl、cubr/ch3sch3、cu(acac)2、cu(oac)2、nicl2、ni(acac)2、pd(oac)2、pd(pph3)4、pd(acac)2、pdcl2、fe(acac)3以及fecl3。

27、[12]根據(jù)[3]～[11]中任一項所述的方法，其中，所述金屬催化劑是li2cucl4。[13]根據(jù)[4]～[12]中任一項所述的方法，其中，所述添加劑選自氮系添加劑、不飽和烴系添加劑以及甲硅烷基系添加劑、或它們的組合。

28、[14]根據(jù)[4]～[13]中任一項所述的方法，其中，所述添加劑選自nmp、dmpu、hmpa、hmta、tmeda、1，3－丁二烯、異戊二烯、1－苯基丙炔以及tms－cl、或它們的組合。

29、[15]根據(jù)[3]～[14]中任一項所述的方法，其中，相對于式iii所示的化合物，所述金屬催化劑的量為0.1～20摩爾％。

30、[16]根據(jù)[2]～[15]中任一項所述的方法，其中，相對于式iii所示的化合物，式ii所示的化合物的量為1～5當(dāng)量。

31、[17]根據(jù)[4]～[16]中任一項所述的方法，其中，相對于式iii所示的化合物，所述添加劑的量為0.1～10當(dāng)量。

32、[18]根據(jù)[2]～[17]中任一項所述的方法，其中，x1是溴原子。

33、[19]根據(jù)[1]～[18]中任一項所述的方法，其中，ch2orb表示碳原子數(shù)2～20的醚結(jié)構(gòu)、碳原子數(shù)4～20的甲硅烷基醚結(jié)構(gòu)或碳原子數(shù)2～20的酯結(jié)構(gòu)。

34、[20]根據(jù)[1]～[19]中任一項所述的方法，其中，rb選自叔丁基、芐基、對甲氧基苯基芐基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、乙?；?、新戊酰基以及苯甲?；?/p>

35、[21]根據(jù)[1]～[20]中任一項所述的方法，其中，x是co2h，式i所示的化合物是碳原子數(shù)為20～50、包含3～7個雙鍵的超長鏈多元不飽和脂肪酸，或者x是co2ra，式i所示的化合物是碳原子數(shù)為20～50、包含3～7個雙鍵的超長鏈多元不飽和脂肪酸的c1－6烷基酯。

36、[22]根據(jù)[1]～[21]中任一項所述的方法，其中，式i所示的化合物是c28－36：5n－3、c28－36：4n－6、c28－36：6n－3或c28－36：3n－6的超長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯。

37、[23]根據(jù)[1]～[22]中任一項所述的方法，其中，式i所示的化合物是c32：4n－6、c34：4n－6、c32：5n－3、c34：5n－3、c32：6n－3、或c34：6n－3的超長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯。

38、[24]根據(jù)[1]～[23]中任一項所述的方法，其中，式i所示的化合物是c32：4n－6、或c34：5n－3的超長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯。

39、[25]根據(jù)[2]～[24]中任一項所述的方法，其中，所述反應(yīng)包括：在溶劑中，在式iii所示的化合物中添加包含式ii所示的化合物的混合物。

40、x2－(ch2)m－x(iii)

41、r1－mgx1(ii)

42、[26]根據(jù)[4]～[25]中任一項所述的方法，其中，所述反應(yīng)在溶劑中、在金屬催化劑和添加劑的存在下、在－20℃～35℃的溫度下實施。

43、[27]根據(jù)[4]～[26]中任一項所述的方法，其中，所述反應(yīng)包括：在溶劑中、在金屬催化劑和添加劑的存在下、在式iii所示的化合物中耗時5分鐘到80分鐘的時間添加包含式ii所示的化合物的混合物。

44、x2－(ch2)m－x(iii)

45、r1－mgx1(ii)

46、[28]根據(jù)[4]～[27]中任一項所述的方法，其中，所述反應(yīng)包括：在溶劑中、在金屬催化劑和添加劑的存在下，在式iii所示的化合物中以0.1～1000ml/分鐘的速度添加包含式ii所示的化合物的混合物。

47、x2－(ch2)m－x(iii)

48、r1－mgx1(ii)

49、[29]根據(jù)[2]～[28]中任一項所述的方法，其中，所述方法還包括：在溶劑中，將式iic所示的化合物轉(zhuǎn)換為式ii所示的化合物。

50、r1－x1(iic)

51、r1－mgx1(ii)

52、[30]根據(jù)[29]所述的方法，其中，所述轉(zhuǎn)換包括：在溶劑中、在鎂的存在下，添加式iic所示的化合物或包含該化合物的混合物，將式iic所示的化合物轉(zhuǎn)換為式ii所示的化合物。

53、r1－x1(iic)

54、r1－mgx1(ii)

55、[31]根據(jù)[30]所述的方法，其中，所述轉(zhuǎn)換包括：耗時5分鐘到60分鐘添加式iic所示的化合物或包含該化合物的混合物。

56、r1－x1(iic)

57、[32]根據(jù)[30]或[31]所述的方法，其中，所述轉(zhuǎn)換包括：以0.1～1000ml/分鐘的速度添加式iic所示的化合物或包含該化合物的混合物。

58、r1－x1(iic)

59、[33]根據(jù)[2]～[32]中任一項所述的方法，其中，所述方法還包括：將式iia所示的化合物轉(zhuǎn)換為式iib所示的化合物；將式iib所示的化合物轉(zhuǎn)換為式iic所示的化合物；以及將式iic所示的化合物轉(zhuǎn)換為式ii所示的化合物。

60、r1－oh(iia)

61、r1－ox3(iib)

62、[式中，x3是磺?；鵠

63、r1－x1(iic)

64、r1－mgx1(ii)

65、[34]根據(jù)[1]～[19]以及[21]～[32]中任一項所述的方法，其中，x是ch2orb，所述方法還包括：

66、將由式ia所示的化合物轉(zhuǎn)換為式v所示的化合物；以及

67、將式v所示的化合物轉(zhuǎn)換為式ib所示的化合物。

68、r1－(ch2)m－ch2orb(ia)

69、r1－(ch2)m－ch2oh(v)

70、r1－(ch2)m－co2h(ib)

71、式ib所示的化合物是碳原子數(shù)為20～50、包含3～7個雙鍵的超長鏈多元不飽和脂肪酸。

72、[35]根據(jù)[1]～[34]中任一項所述的方法，其中，所述方法還包括：將超長鏈多元不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)換為c1－6烷基酯。

73、[36]式ii的化合物用于制備超長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯的用途。

74、[37]式iii的化合物用于制備超長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯的用途。

75、[38]一種式i所示的化合物或其鹽的制造方法，其包括：

76、(1)將式iv所示的化合物轉(zhuǎn)換為式iia所示的化合物；

77、(2)將式iia所示的化合物轉(zhuǎn)換為式iib所示的化合物；

78、(3)將式iib所示的化合物轉(zhuǎn)換為式iic所示的化合物；

79、(4)將式iic所示的化合物轉(zhuǎn)換為式ii所示的化合物；以及

80、(5)使式ii所示的化合物與式iii所示的化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)換為式i所示的化合物。

81、r1－(ch2)m－x(i)

82、[式中，r1是包含3～7個雙鍵的c18－30烴基，m是選自1～19中的整數(shù)，x是co2h、co2ra或ch2orb；

83、ra是c1－6烷基；

84、ch2orb是醚結(jié)構(gòu)、甲硅烷基醚結(jié)構(gòu)或酯結(jié)構(gòu)]

85、r4－co2r2(iv)

86、[式中，r4是包含3～7個雙鍵的c17－29烴基，r2是氫原子或酯形成基團]

87、r4－ch2－oh(iia)

88、r4－ch2－ox3(iib)

89、[式中，x3是磺酰基]

90、r4－ch2－x1(iic)

91、[式中，x1是鹵素原子]

92、r4－ch2－mgx1(ii)

93、x2－(ch2)m－x(iii)

94、[式中，x2選自鹵素原子和磺酰氧基]

95、[39]根據(jù)[38]所述的方法，其中，所述(5)式ii所示的化合物與式iii所示的化合物的反應(yīng)在溶劑中、在金屬催化劑的存在下進行。

96、[40]根據(jù)[38]所述的方法，其中，所述(1)式iv所示的化合物的轉(zhuǎn)換包括：

97、使式iv所示的化合物與還原劑在溶劑中反應(yīng)；

98、所述(2)式iia所示的化合物的轉(zhuǎn)換包括：使式iia所示的化合物與磺酰化劑在溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)；

99、所述(3)式iib所示的化合物的轉(zhuǎn)換包括：使式iib所示的化合物與鹵化劑在溶劑中反應(yīng)；

100、所述(4)式iic所示的化合物的轉(zhuǎn)換包括：使式iic所示的化合物與鎂在溶劑中反應(yīng)；以及

101、所述(5)式ii所示的化合物與式iii所示的化合物的反應(yīng)包括：使式ii所示的化合物與式iii所示的化合物在溶劑中、在金屬催化劑的存在下反應(yīng)。

102、[41]根據(jù)[38]～[40]中任一項所述的方法，其中，所述(2)式iia所示的化合物的轉(zhuǎn)換和所述(3)式iib所示的化合物的轉(zhuǎn)換通過一鍋法(onepot)合成來進行。

103、[42]根據(jù)[38]～[41]中任一項所述的方法，其中，所述方法包括所述(3)制備式iic所示的化合物的一鍋法合成，在一鍋法合成中包括：

104、(2)在溶劑中、在一種或兩種以上胺類的存在下，使式iia所示的化合物與tscl反應(yīng)，制備式iib所示的化合物；以及(3)不將該式iib所示的化合物分離而與libr反應(yīng)，制備式iic所示的化合物。

105、r4－ch2－ox3(iib)

106、[式中，x3是甲苯磺?；鵠

107、r4－ch2－x1(iic)

108、[式中，x1是溴原子]

109、[43]根據(jù)[38]～[42]中任一項所述的方法，其中，所述(1)式iv所示的化合物的轉(zhuǎn)換是使式iv所示的化合物與二氫雙(2－甲氧基乙氧基)鋁酸鈉在溶劑中反應(yīng)來進行的。

110、[44]一種對長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯進行轉(zhuǎn)換而得到超長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯的制造方法，其中，

111、所述長鏈多元不飽和脂肪酸的碳原子數(shù)為18～30，包含3～7個雙鍵，所述超長鏈多元不飽和脂肪酸的碳原子數(shù)為20～50，包含3～7個雙鍵，在所述轉(zhuǎn)換工序中，包括：使由所述長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯衍生的格氏試劑與ω鹵代c2－20脂族酸或其c1－6烷基酯反應(yīng)，得到所述超長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯；

112、在所述轉(zhuǎn)換工序中，不包括選自以下工序中的一個以上工序：(a)具有羥基的化合物變?yōu)榫哂斜Ｗo羥基的化合物的保護工序；(b)具有保護羥基的化合物變?yōu)榫哂辛u基的化合物的去保護工序；(c)醇變?yōu)槿┗螋人岬难趸ば颍?d)醛變?yōu)轸人岬难趸ば?；以?e)在相對于由所述長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯衍生的化合物為化學(xué)計算量的磷化合物的存在下實施的工序。

113、[45]一種對長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯進行轉(zhuǎn)換而得到超長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯的制造方法，其中，所述長鏈多元不飽和脂肪酸的碳原子數(shù)為18～30，包含3～7個雙鍵，所述超長鏈多元不飽和脂肪酸的碳原子數(shù)為20～50，包含3～7個雙鍵，

114、在所述轉(zhuǎn)換工序中，包括使由所述長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯衍生的格氏試劑與ω鹵代c2－20脂族酸或其c1－6烷基酯在金屬催化劑存在下反應(yīng)，得到所述超長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯，

115、在所述轉(zhuǎn)換工序中，不包括選自以下工序中的1個以上的工序：(a)具有羥基的化合物變?yōu)榫哂衏1－20醚保護基團、c3－20甲硅烷基醚保護基團或c1－20酯保護基團的化合物的保護工序；(b)具有c1－20醚保護基團、c3－20甲硅烷基醚保護基團或c1－20酯保護基團的化合物變?yōu)榫哂辛u基的化合物的去保護工序；(c)具有羥甲基的化合物氧化變?yōu)榫哂屑柞；螋然幕衔锏难趸ば颍?d)具有甲?；幕衔镒?yōu)榫哂恤然幕衔锏难趸ば?；以?e)在相對于由所述長鏈多元不飽和脂肪酸或其c1－6烷基酯衍生的化合物為化學(xué)計算量的三苯基膦或三苯基鏻鹽的存在下實施的工序。

116、發(fā)明效果

117、在本發(fā)明的一個方面中，提供了一種超長鏈多元不飽和脂肪酸的制造方法，該超長鏈多元不飽和脂肪酸的制造方法適于以工業(yè)規(guī)模高效地制造。在本發(fā)明的另一個方面中，提供了一種合成中間體的制造方法，該合成中間體的制造方法在適于以工業(yè)規(guī)模高效地制造的超長鏈多元不飽和脂肪酸的制造中是有用的。