本發(fā)明涉及新型化合物及其用于治療自身免疫性疾病的用途。
背景技術:
1、可以通過免疫應答保護人體免受病原體的侵害。通常將針對例如病毒和細菌等外來微生物的生物防御機制分為先天性免疫(innate?immunity)和適應性免疫(adaptiveimmunity),其由主要由免疫相關細胞分泌的細胞因子介導。
2、免疫系統(tǒng)用于保護身體免受抗原(antigen)(即,有害的外來物質)的侵害。這些抗原的類型包括來自其它人類或動物的細菌、病毒、毒素、癌細胞以及血液和組織。免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體和細胞因子來破壞這些有害物質。如果存在自身免疫性病癥,則免疫系統(tǒng)無法區(qū)分其身體器官和有害抗原,并且可能會破壞正常組織。通過如上所述的此類應答誘發(fā)的疾病稱為自身免疫性疾病(autoimmune?disease)。
3、芳烴受體(aryl?hydrocarbon?receptor,ahr)為屬于per-arnt-sim(pas)超家族的配體依賴性轉錄因子,并且主要在屏障組織的免疫細胞、上皮細胞、內皮細胞和基質(stromal)細胞中表達。ahr為環(huán)境感受器(environmental?sensor),并且不僅檢測例如環(huán)境污染物(例如,二噁英)等生物異源性(xenobiotic)配體,還檢測由細胞、微生物和食品產(chǎn)生的生理性配體。
4、ahr的失活形式在細胞質中與hsp90:xap2:p23:src伴侶形成復合物(ahr伴侶復合物),并且保持對配體具有高親和力的結構。當ahr在配體結合之后被激活時,復合物移動至細胞核,并且ahr從伴侶復合物中分離并且與位于靶基因的上游調節(jié)區(qū)的ahr響應性dna元件(生物異源物質響應元件(xenobiotic?response?element,xre))結合以調節(jié)靶基因的表達??梢蚤_發(fā)可以在體內激活ahr的無毒的免疫調節(jié)配體作為新的用于自身免疫性疾病的治療劑。
技術實現(xiàn)思路
1、發(fā)明要解決的問題
2、本發(fā)明的目的是提供新型化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
3、此外,本發(fā)明的另一個目的是提供對于預防和治療自身免疫性疾病有用的新型化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
4、此外,本發(fā)明的另一個目的是提供用于預防或治療自身免疫性疾病的藥物組合物,其包含新型化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
5、用于解決問題的方案
6、1.一種由下式1表示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽:
7、[式1]
8、
9、(其中,a是氫、鹵素、羥基、c1-c3烷基、c2-c3烯基、c2-c3炔基、c1-c3烷氧基、二甲胺、-no2、-cn、-coor2或-s(=o)2r2,
10、b是氫、c1-c3烷基、苯基、乙酰基、-ch2c(=o)or2、-c(=o)or2或-s(=o)2r2,r1是取代或未取代的5-7元雜環(huán)或-nh2,并且
11、r2是c1-c3烷基)。
12、2.根據(jù)上述1的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽,其中取代的5-7元雜環(huán)是由c1-c3烷基、羥基或二甲胺取代的5-7元雜環(huán)。
13、3.根據(jù)上述1的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽,其中取代或未取代的5-7元雜環(huán)是選自由以下雜環(huán)組成的組中的任一種:
14、
15、4.根據(jù)上述1的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽,其中由
16、式1表示的化合物是選自由以下化合物組成的組中的任一種。
17、
18、
19、
20、
21、5.一種藥物組合物,其包含根據(jù)上述1至4中任一項的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
22、6.根據(jù)上述5的藥物組合物,其中所述組合物用于治療或預防自身免疫性疾病。
23、7.根據(jù)上述5的藥物組合物,其中所述自身免疫性疾病是選自由炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、移植物抗宿主病、哮喘、特應癥、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和1型糖尿病組成的組中的任一種。
24、8.根據(jù)上述5的藥物組合物,其中所述組合物用于治療或預防癌癥。
25、9.根據(jù)上述8的藥物組合物,其中所述癌癥選自由大腸癌、黑色素瘤、肝癌、膠質細胞瘤、卵巢癌、結直腸癌、頭頸癌、膀胱癌、腎細胞癌、胃癌、乳腺癌、轉移性癌癥、前列腺癌、膽囊癌、胰腺癌、血癌、皮膚癌和肺癌組成的組。
26、10.一種用于治療自身免疫性疾病的方法,其包括向有需要的受試者施用根據(jù)上述1至4中任一項的化合物。
27、11.一種用于治療癌癥的方法,其包括向有需要的受試者施用根據(jù)上述1至4中任一項的化合物。
28、發(fā)明的效果
29、根據(jù)本發(fā)明的新型化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽可以誘導作為免疫調節(jié)轉錄因子的ahr的活性,從而不僅獲得控制炎癥而且還獲得修復免疫平衡和受損組織的效果。
30、根據(jù)本發(fā)明的新型化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽可以抑制作為炎癥因子的il-6的產(chǎn)生,從而獲得調節(jié)過度免疫應答特別是自身免疫應答的效果。
31、根據(jù)本發(fā)明的新型化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽可以表現(xiàn)出誘導調節(jié)性t細胞(treg)的活性的效果。
32、此外,根據(jù)本發(fā)明的新型化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽可以通過調節(jié)上述炎癥因子而表現(xiàn)出預防和治療自身免疫性疾病的效果。
1.一種由下式1表示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽:
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽,其中所述取代的5-7元雜環(huán)是由c1-c3烷基、羥基或二甲胺取代的5-7元雜環(huán)。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽,其中所述取代或未取代的5-7元雜環(huán)是選自由以下雜環(huán)組成的組中的任一種:
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽,其中由式1表示的化合物是選自由下列化合物組成的組中的任一種:
5.一種藥物組合物,其包含根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
6.根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物,其中所述組合物用于治療或預防自身免疫性疾病。
7.根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物,其中所述自身免疫性疾病是選自由炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、移植物抗宿主病、哮喘、特應癥、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和1型糖尿病組成的組中的任一種。
8.根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物,其中所述組合物用于治療或預防癌癥。
9.根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物,其中所述癌癥選自由大腸癌、黑色素瘤、肝癌、膠質細胞瘤、卵巢癌、結直腸癌、頭頸癌、膀胱癌、腎細胞癌、胃癌、乳腺癌、轉移性癌癥、前列腺癌、膽囊癌、胰腺癌、血癌、皮膚癌和肺癌組成的組。
10.一種用于治療自身免疫性疾病的方法,其包括向有需要的受試者施用根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物。
11.一種用于治療癌癥的方法,其包括向有需要的受試者施用根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物。