背景技術(shù)：

1、治療性rna在肝臟以外的遞送有效性妨礙其臨床應(yīng)用的根本障礙。綴合物介導(dǎo)的遞送正在成為sirna的臨床主要遞送范例。脂質(zhì)是廣泛用于改善sirna遞送的主要類(lèi)型的綴合物，因?yàn)橹|(zhì)綴合增加了血漿半衰期并增強(qiáng)了sirna的組織積累和細(xì)胞攝取。sirna是高度親水性的，具有較差的藥理學(xué)性質(zhì)。脂質(zhì)綴合調(diào)節(jié)sirna的疏水性，其通過(guò)驅(qū)動(dòng)選擇性、原位摻入到內(nèi)源性脂蛋白途徑中來(lái)控制藥代動(dòng)力學(xué)行為和組織生物分布。盡管已經(jīng)將sirna與脂肪酸、膽固醇、生育酚綴合，但仍存在對(duì)開(kāi)發(fā)有效且穩(wěn)健的脂質(zhì)遞送系統(tǒng)的持續(xù)需求，所述脂質(zhì)遞送系統(tǒng)可平衡安全性和功效以達(dá)到更好的治療范圍。本申請(qǐng)涉及與多種脂質(zhì)類(lèi)型綴合的sirna，用于將sirna遞送至肝臟以外的其他組織。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供了包含一個(gè)或多個(gè)親脂性部分并且能夠用于制備一種或多種親脂性單體的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供可任選地經(jīng)由接頭或載體與寡核苷酸的至少一條鏈上的一個(gè)或多個(gè)位置綴合的親脂性單體。

2、在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供了一種式(i)的化合物：

3、

4、或其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x、y、d1、d2、z1、z2、z3、r1、r2、r3和n如本文或別處所定義。

5、在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供了一種式(iii)的化合物：

6、

7、或其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x、y、d1、d2、z2、r2和b如本文或別處所定義。

8、在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供了一種式(iv)的化合物：

9、

10、或其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中g(shù)’、l’、r和m如本文或別處所定義。

11、在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供了一種包含至少一種下式的親脂性單體的寡核苷酸：

12、

13、其中x、y、z1、z2、z3、r1、r2、r3、b、g’、l’、r、n和m如本文或別處所定義。

14、本文還提供了使用本文提供的寡核苷酸來(lái)降低細(xì)胞或受試者中靶基因的表達(dá)的方法。

技術(shù)特征：

1.一種式(i)的化合物：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x為o。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x為s。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y為o。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y為nh。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中z1、z2和z3各自獨(dú)立地為-o-、-nh-、*-oc(＝o)-、*-nhc(＝o)-、-oc(＝o)o-、*-nhc(＝o)o-、*-oc(＝o)nh-或-nhc(＝o)nh-。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中z1、z2和z3均為-o-。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物為式(i-a)的化合物：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，所述化合物為式(i-a-1)的化合物：

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，所述化合物為式(ii-a)的化合物：

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，所述化合物為式(ii-a-1)的化合物：

12.根據(jù)權(quán)利要求8至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r1為-(g-l)m-r，并且r2為任選地被c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基。

13.根據(jù)權(quán)利要求8至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r2為-(g-l)m-r，并且r1為任選地被c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基。

14.根據(jù)權(quán)利要求8至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r1和r2各自獨(dú)立地為-(g-l)m-r。

15.根據(jù)權(quán)利要求8至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-(g-l)m-r為-r。

16.根據(jù)權(quán)利要求8至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-(g-l)m-r為(c2-

17.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物為式(i-b)的化合物：

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，所述化合物為式(i-b-1)的化合物：

19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，所述化合物為式(ii-b)的化合物：

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，所述化合物為式(ii-b-1)的化合物：

21.根據(jù)權(quán)利要求17至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r1和r2各自獨(dú)立地為-(g-l)m-r，并且r3為任選地被c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基。

22.根據(jù)權(quán)利要求17至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r1和r3各自獨(dú)立地為-(g-l)m-r，并且r2為任選地被c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基。

23.根據(jù)權(quán)利要求17至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r2和r3各自獨(dú)立地為-(g-l)m-r，并且r1為任選地被c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基。

24.根據(jù)權(quán)利要求17至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-(g-l)m-r為-r。

25.根據(jù)權(quán)利要求17至23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-(g-l)m-r為-(c2-c3亞烷基)-nh-c(＝o)-r。

26.一種式(iii)的化合物：

27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中x為o。

28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中x為s。

29.根據(jù)權(quán)利要求26至28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y為o。

30.根據(jù)權(quán)利要求26至28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y為nh。

31.根據(jù)權(quán)利要求26至30中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物為式(iii-a)的化合物：

32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，所述化合物為式(iii-a-1)的化合物：

33.根據(jù)權(quán)利要求26至32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中z2為-oc(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-nhc(＝o)nh-或-nhc(＝o)s-。

34.根據(jù)權(quán)利要求26至32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中x為o，y為o，并且z2為-o-，則m為0，并且r被-l”-(ch2)0-3-r”取代。

35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中r被金剛烷基取代。

36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中r被取代。

37.根據(jù)權(quán)利要求26至32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中x為o，y為o，并且z2為-o-，則r2為-(c2-c6亞烷基)-c(＝o)nh-r或-(c2-c6亞烷基)-o-r。

38.根據(jù)權(quán)利要求26至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中b為腺嘌呤(a)、鳥(niǎo)嘌呤(g)、胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)或尿嘧啶(u)。

39.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的化合物，其中d1為羥基保護(hù)基團(tuán)。

40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中d1為4,4'-二甲氧基三苯甲基氯(dmtr)。

41.根據(jù)權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中d2為反應(yīng)性磷基團(tuán)。

42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中d2為

43.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的化合物，其中d1為h并且d2為h。

44.一種式(iv)的化合物：

45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中m為0。

46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中m為1。

47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中-(g’-l’)m-r為

48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中m為2。

49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中-(g’-l’)m-r為

50.根據(jù)權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r為c14-c18烷基。

51.根據(jù)權(quán)利要求1至50中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r為未取代的。

52.根據(jù)權(quán)利要求1至50中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r被-l”-(ch2)0-3-r”取代，其中：

53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中所述環(huán)部分為c3-c10環(huán)烷基。

54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中所述環(huán)部分為含有1至4個(gè)獨(dú)立地選自o、n和s的雜原子的4至10元雜環(huán)基。

55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中r被取代。

56.根據(jù)權(quán)利要求52至55中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r在末端位置處被取代。

57.一種表1中的化合物，或其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

58.一種寡核苷酸，包含至少一種下式的親脂性單體：

59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸為反義、安塔夠妙、微rna、sirna、前-微rna、antimir、核酶、rna激活因子、u1銜接子、免疫刺激物或適體。

60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸為包含以下的sirna：

61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的寡核苷酸，其中所述親脂性單體存在于所述反義鏈或所述有義鏈中。

62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的寡核苷酸，其中所述親脂性單體存在于所述有義鏈中。

63.根據(jù)權(quán)利要求60所述的寡核苷酸，其中所述親脂性單體與所述有義鏈或所述反義鏈的3'端或5'端綴合。

64.根據(jù)權(quán)利要求60所述的寡核苷酸，其中所述親脂性單體位于所述有義鏈或所述反義鏈的內(nèi)部位置。

65.根據(jù)權(quán)利要求60至64中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸，其中所述有義鏈和所述反義鏈的長(zhǎng)度各自為15至30個(gè)核苷酸。

66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的寡核苷酸，其中所述有義鏈和所述反義鏈的長(zhǎng)度各自為15至25個(gè)核苷酸。

67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的寡核苷酸，其中所述有義鏈和所述反義鏈的長(zhǎng)度各自為21至23個(gè)核苷酸。

68.根據(jù)權(quán)利要求60至67中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸，還包含靶向配體。

69.一種寡核苷酸，包含表2中的至少一種親脂性單體，或其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

70.一種將寡核苷酸遞送至細(xì)胞的方法，包括向細(xì)胞施用根據(jù)權(quán)利要求58至69中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸。

71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中與遞送相同但不含所述親脂性單體的寡核苷酸相比，所述施用導(dǎo)致遞送至所述細(xì)胞的所述寡核苷酸的量增加。

72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所遞送的所述寡核苷酸的增加的量是通過(guò)所述寡核苷酸的治療活性的增加來(lái)確定的。

73.一種降低細(xì)胞中靶基因的表達(dá)的方法，包括使所述細(xì)胞與根據(jù)權(quán)利要求58至69中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸接觸。

74.一種降低受試者中靶基因的表達(dá)的方法，包括向所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求58至69中任一項(xiàng)所述的寡核苷酸。

技術(shù)總結(jié)
本文提供了包含一個(gè)或多個(gè)親脂性部分并且能夠用于制備一種或多種親脂性單體的化合物。本文還提供了能夠與寡核苷酸的至少一條鏈上的一個(gè)或多個(gè)位置綴合的親脂性單體，以及包含至少一種所述親脂性單體的寡核苷酸。

技術(shù)研發(fā)人員：M·普哈維克,Y·金,M·拉姆西桑
受保護(hù)的技術(shù)使用者：詹森生物科技公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30