本技術(shù)涉及一種治療實(shí)體瘤的方法。特別地，本技術(shù)提供一種通過使用雙特異性抗體治療實(shí)體瘤(如晚期和/或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤)的方法。

背景技術(shù)：

1、緊密連接蛋白(claudin)是一個(gè)蛋白家族，其形成緊密細(xì)胞連接的重要組分。緊密連接蛋白-18剪接變體2(cldn18.2)是一種胃特異性膜蛋白。在健康組織中，cldn18.2作為緊密連接的組分，在胃粘膜的短壽命分化細(xì)胞中限制性表達(dá)，抗體治療的可及性有限。然而，在各種上皮腫瘤實(shí)體的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶中，包括胃、胰腺、食管和肺腺癌細(xì)胞中，它以顯著水平異位表達(dá)。

2、cldn?18.2被認(rèn)為是一種對(duì)胃和其他類型實(shí)體瘤具有巨大潛力的治療靶點(diǎn)，其為癌癥治療提供了新的選擇。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)通過靶向cldn?18.2的雙特異性抗體解決了臨床需求。

2、在一方面，本文提供一種治療實(shí)體瘤的方法，其包括向有需要的受試者給藥雙特異性抗體，所述雙特異性抗體包含：(1)抗緊密連接蛋白18.2(cldn18.2)單元，其具有與cldn18.2蛋白的結(jié)合特異性；和(2)第二抗體單元，其中以約0.1-約30mg/kg體重的劑量向所述受試者給藥所述雙特異性抗體。

3、在一些實(shí)施方案中，第二抗體單元具有與選自4-1bb、pd-1、pd-l1和cd3的靶標(biāo)的結(jié)合特異性。在一些實(shí)施方案中，第二抗體包含抗4-1bb單元，所述抗4-1bb單元具有與4-1bb蛋白的結(jié)合特異性。

4、在一些實(shí)施方案中，以約0.1-約15mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，以約0.3-約15mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，以約1-約15mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，以約3-約15mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，以約5-約15mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，以約8-約15mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，以約12-約15mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，以約8-約12mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，以約0.1、約0.3、約1、約5、約8、約12、約15或約30mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，以約5、約8、約12或約15mg/kg體重的劑量向受試者給藥雙特異性抗體。

5、在一些實(shí)施方案中，每周、每兩周、每三周或每月向受試者給藥雙特異性抗體。在一些實(shí)施方案中，每兩周向受試者給藥雙特異性抗體。

6、在一些實(shí)施方案中，向受試者靜脈內(nèi)給藥雙特異性抗體。

7、在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元選自全長抗體、fab、fab’、f(ab’)2、scfv和sdab。在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含fab。

8、在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其分別包含seq?id?no.1所示的重鏈可變區(qū)(heavy?variable?region，vh)中的cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含：(1)hc-cdr1，其包含seq?id?no.3所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.3相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(2)hc-cdr2，其包含seq?id?no.4所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.4相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，和(3)hc-cdr3，其包含seq?idno.5所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.5相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含：重鏈可變區(qū)(vh)，其包含seq?id?no.1所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.1具有至少90％相同性的氨基酸序列。

9、在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其分別包含seq?id?no.2所示的輕鏈可變區(qū)(light?variable?region，vl)中的cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含：(1)lc-cdr1，其包含seq?id?no.6所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.6相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(2)lc-cdr2，其包含seq?id?no.7所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.7相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，和(3)lc-cdr3，其包含seq?id?no.8所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.8相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含輕鏈可變區(qū)(vl)，其包含seq?id?no.2所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.2具有至少90％相同性的氨基酸序列。

10、在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含：(1)hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其分別包含seq?id?no.1所示的重鏈可變區(qū)(vh)中的cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列；以及(2)lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其分別包含seq?id?no.2所示的輕鏈可變區(qū)(vl)中的cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含：(1)hc-cdr1，其包含seq?id?no.3所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.3相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(2)hc-cdr2，其包含seq?id?no.4所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.4相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(3)hc-cdr3，其包含seq?id?no.5所示的氨基酸序列或者與seqid?no.5相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(4)lc-cdr1，其包含seq?id?no.6所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.6相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(5)lc-cdr2，其包含seq?id?no.7所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.7相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，和(6)lc-cdr3，其包含seq?id?no.8所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.8相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列。

11、在一些實(shí)施方案中，抗cldn18.2單元包含：(1)重鏈可變區(qū)(vh)，其包含seq?idno.1所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.1具有至少90％相同性的氨基酸序列，和(2)輕鏈可變區(qū)(vl)，其包含seq?id?no.2所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.2具有至少90％相同性的氨基酸序列。

12、在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元選自全長抗體、fab、fab’、f(ab’)2、scfv和sdab。在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含scfv。

13、在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其分別包含seq?id?no.9所示的重鏈可變區(qū)(vh)中的cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含：(1)hc-cdr1，其包含seq?id?no.11所示的氨基酸序列或者與seq?idno.11相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(2)hc-cdr2，其包含seq?id?no.12所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.12相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，和(3)hc-cdr3，其包含seq?id?no.13所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.13相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含重鏈可變區(qū)(vh)，其包含seq?id?no.9所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.9具有至少90％相同性的氨基酸序列。

14、在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其分別包含seq?id?no.10所示的輕鏈可變區(qū)(vl)中的cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含：(1)lc-cdr1，其包含seq?id?no.14所示的氨基酸序列或者與seqid?no.14相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(2)lc-cdr2，其包含seq?id?no.15所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.15相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，和(3)lc-cdr3，其包含seq?id?no.16所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.16相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含輕鏈可變區(qū)(vl)，其包含seq?idno.10所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.10具有至少90％相同性的氨基酸序列。

15、在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含：(1)hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其分別包含seq?id?no.9所示的重鏈可變區(qū)(vh)中的cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列，以及(2)lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其分別包含seq?id?no.10所示的輕鏈可變區(qū)(vl)中的cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含：(1)hc-cdr1，其包含seq?idno.11所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.11相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(2)hc-cdr2，其包含seq?id?no.12所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.12相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(3)hc-cdr3，其包含seq?id?no.13所示的氨基酸序列或者與seq?idno.13相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(4)lc-cdr1，其包含seq?id?no.14所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.14相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，(5)lc-cdr2，其包含seq?id?no.15所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.15相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列，和(6)lc-cdr3，其包含seq?id?no.16所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.16相比具有一個(gè)或多個(gè)取代的氨基酸序列。

16、在一些實(shí)施方案中，抗4-1bb單元包含：(1)重鏈可變區(qū)(vh)，其包含seq?id?no.9所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.9具有至少90％相同性的氨基酸序列，和(2)輕鏈可變區(qū)(vl)，其包含seq?id?no.10所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.10具有至少90％相同性的氨基酸序列。

17、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體包含重鏈組分，其包含seq?id?no.17所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.17具有至少90％相同性的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體包含輕鏈組分，其包含seq?id?no.18所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.18具有至少90％相同性的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體包含：(1)重鏈組分，其包含seq?id?no.17所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.17具有至少90％相同性的氨基酸序列，和(2)輕鏈組分，其包含seq?id?no.18所示的氨基酸序列或者與seq?id?no.18具有至少90％相同性的氨基酸序列。

18、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體選自tj001、ibi389?(innovent)、q-1802(qurebio)、amg-910(amgen)、qls31905(qilu?pharma)、pm1032(biotheus)和hbm7022(harbour，az)。

19、在一些實(shí)施方案中，實(shí)體瘤過表達(dá)cldn?18.2。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體瘤選自結(jié)直腸癌、泌尿生殖道癌、肉瘤、黑素瘤、肝細(xì)胞癌、胃癌、食管癌、胃食管癌、食管癌、胰腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、膽囊癌、庫肯勃瘤(krukenberg?tumor)和淋巴瘤。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體瘤是晚期實(shí)體瘤。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體瘤是轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體瘤是晚期和轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。

20、雙特異性抗體在制備用于治療有需要的受試者的實(shí)體瘤的藥物中的用途，其中所述雙特異性抗體包含：(1)抗緊密連接蛋白1?8.2(cldn1?8.2)單元，其具有與cldn1?8.2蛋白的結(jié)合特異性；和(2)抗4-1bb單元，其具有與4-1bb蛋白的結(jié)合特異性，其中以約0.1-約30mg/kg體重的劑量向所述受試者給藥所述雙特異性抗體。

21、一種制品，其包含：(1)雙特異性抗體，所述雙特異性抗體包含抗緊密連接蛋白18.2(cldn18.2)單元，其具有與cldn18.2蛋白的結(jié)合特異性；和抗4-1bb單元，其具有與4-1bb蛋白的結(jié)合特異性，以及(2)包裝插頁，其提示以約0.1-約30mg/kg體重的劑量向有需要的受試者給藥所述雙特異性抗體。

22、應(yīng)當(dāng)理解，本文描述的各種實(shí)施方案中的一個(gè)、一些或全部特性可以組合以形成本發(fā)明的其他實(shí)施方案。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，本發(fā)明的這些和其他方面會(huì)變得明顯。通過以下詳細(xì)描述進(jìn)一步描述本發(fā)明的這些和其他實(shí)施方案。