發(fā)明領(lǐng)域本公開總體上涉及化合物、包含這些化合物的結(jié)合物、其藥物組合物和用該結(jié)合物或其藥物組合物治療疾病或病癥的方法。

背景技術(shù)：

1、傳統(tǒng)上，主要由小分子組成的治療劑經(jīng)由口腔/gi吸收或全身性注射傳遞到體內(nèi)，且接著通過血液循環(huán)傳遞到作用部位。然而，仍需要解決許多挑戰(zhàn)。舉例來說，許多治療劑展現(xiàn)有限或降低的效力和治療作用，這是因?yàn)檫@些治療劑通常在其到達(dá)體內(nèi)的所需目標(biāo)之前會經(jīng)歷部分降解或在除目標(biāo)之外的組織中累積，或這兩種情況皆有。

2、因此，需要通過一種可以使藥物穩(wěn)定且控制治療劑的活體內(nèi)轉(zhuǎn)移以實(shí)現(xiàn)治療劑的最大細(xì)胞毒性的系統(tǒng)將治療劑完整的遞送到身體的特定目標(biāo)區(qū)域。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開涉及一種聚合物支架遞送系統(tǒng)，其展現(xiàn)高載藥量和與目標(biāo)抗原的強(qiáng)結(jié)合，從而將藥物有效遞送并且釋放至目標(biāo)部位。本公開還涉及一種用于與靶向部分結(jié)合以獲得聚合物支架遞送系統(tǒng)的聚合物支架。

2、在一個方面，本公開提供一種用于與靶向部分結(jié)合的式(i)的聚合物支架：

3、

4、其中：

5、所述聚合物支架包含線性聚甘油；

6、l為包含能夠與所述靶向部分形成共價鍵的官能團(tuán)wp的連接部分；

7、ma為將l連接至-nh-部分的延伸基團(tuán)；

8、每個g1獨(dú)立地為將lp連接至所述線性聚甘油的官能團(tuán)；

9、每個lp獨(dú)立地為治療劑部分d與g1之間的藥物釋放機(jī)制；

10、每個d獨(dú)立地為治療劑部分；

11、每個g2獨(dú)立地為能夠轉(zhuǎn)化成帶電狀態(tài)的官能團(tuán)；

12、n是0至1000的整數(shù)；

13、m是0至1000的整數(shù)；

14、p是0至1000的整數(shù)；并且

15、q是0至1000的整數(shù)。

16、在另一方面，本公開提供一種式(ii)的聚合物支架：

17、

18、其中，

19、所述聚合物支架包含線性聚甘油；

20、每個g2獨(dú)立地為能夠轉(zhuǎn)化成帶電狀態(tài)的官能團(tuán)；

21、每個g3獨(dú)立地包含能夠與藥物釋放機(jī)制中的反應(yīng)性基團(tuán)反應(yīng)從而將所述藥物釋放機(jī)制連接至所述線性聚甘油的官能團(tuán)；

22、n是0至1000的整數(shù)；

23、m是0至1000的整數(shù)；

24、p是0至1000的整數(shù)；并且

25、q是0至1000的整數(shù)。

26、在另一方面，本公開提供一種式(iii)的聚合物支架：

27、

28、其中，

29、所述聚合物支架包含線性聚甘油；

30、每個g2獨(dú)立地為能夠轉(zhuǎn)化成帶電狀態(tài)的官能團(tuán)；

31、每個g3獨(dú)立地包含能夠與藥物釋放機(jī)制中的反應(yīng)性基團(tuán)反應(yīng)從而將所述藥物釋放機(jī)制連接至所述線性聚甘油的官能團(tuán)；

32、n是0至1000的整數(shù)；

33、m是0至1000的整數(shù)；

34、p是0至1000的整數(shù)；并且

35、q是0至1000的整數(shù)。

36、在另一方面，本公開提供了一種式(iv)的聚合物支架：

37、

38、其中，

39、所述聚合物支架包含線性聚甘油；

40、每個la獨(dú)立地為將靶向部分連接至ma的二價部分；

41、每個ma獨(dú)立地為將la連接至-nh-部分的延伸基團(tuán)；

42、每個g1獨(dú)立地為將lp連接至所述線性聚甘油的官能團(tuán)；

43、每個lp獨(dú)立地為治療劑部分d與g1之間的藥物釋放機(jī)制；

44、每個d獨(dú)立地為治療劑部分；

45、每個g2獨(dú)立地為能夠轉(zhuǎn)化成帶電狀態(tài)的官能團(tuán)；

46、n是0至1000的整數(shù)；

47、m是0至1000的整數(shù)；

48、p是0至1000的整數(shù)；

49、q是0至1000的整數(shù)；并且

50、s是1至8的整數(shù)。

51、在另一方面，本公開提供一種藥物組合物，其包含本文所描述的聚合物支架或結(jié)合物和藥學(xué)上可接受的載劑。

52、在另一方面，本公開提供一種治療有需要的受試者的疾病的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的本文所描述的聚合物支架或結(jié)合物或本文所提供的藥物組合物。

技術(shù)特征：

1.一種用于與靶向部分結(jié)合的式(i)的聚合物支架：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中wp能夠通過點(diǎn)擊反應(yīng)與所述靶向部分上的官能團(tuán)反應(yīng)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚合物支架，其中wp選自由以下組成的組：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中wp能夠與所述靶向部分上的氨基酸反應(yīng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚合物支架，其中所述氨基酸是天然氨基酸、非天然氨基酸或其組合。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聚合物支架，其中所述天然氨基酸包括半胱氨酸、賴氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚合物支架，其中wp能夠與所述靶向部分上的一個或多個半胱氨酸反應(yīng)。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚合物支架，其中wp選自由以下組成的組：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的聚合物支架，其中每個r2獨(dú)立地選自鹵基或r2ac(o)o-，其中r2a為氫、脂肪族基、雜脂肪族基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。

10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚合物支架，其中wp能夠與所述靶向部分上的一個或多個賴氨酸反應(yīng)，其中每個wp獨(dú)立地選自由以下組成的組：

11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚合物支架，其中wp能夠與所述靶向部分上的一個或多個非天然氨基酸反應(yīng)。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的聚合物支架，其中wp選自：

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中ma選自由以下組成的組：r3、

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的聚合物支架，其中ma選自由以下組成的組：

15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中g(shù)1選自由以下組成的組：

16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中g(shù)1選自由以下組成的組：

17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中每個lp獨(dú)立地包含不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的聚合物支架，其中所述不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)選自水解不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)或酶不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的聚合物支架，其中所述水解不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)選自由以下組成的組：

20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的聚合物支架，其中所述水解不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)選自由以下組成的組：

21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的聚合物支架，其中g(shù)1為其中*為共價連接至lp的位點(diǎn)，r7為烷基。

22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的聚合物支架，其中-g1-lp-d為

23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的聚合物支架，其中所述酶不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)對于選自組織蛋白酶b、磷酸酯酶、硫酸酯酶或葡糖醛酸酶的酶不穩(wěn)定。

24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的聚合物支架，其中所述酶不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)對于組織蛋白酶b不穩(wěn)定并且選自-z-或其中z為包含2至4個氨基酸的組織蛋白酶b的底物。

25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的聚合物支架，其中g(shù)1為其中*為共價連接至lp的位點(diǎn)，r7為烷基。

26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的聚合物支架，其中-g1-lp-d為

27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的聚合物支架，其中所述酶不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)對于葡糖醛酸酶不穩(wěn)定并且為

28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的聚合物支架，其中g(shù)1為其中r7選自氫、脂肪族基、雜脂肪族基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。

29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的聚合物支架，其中g(shù)1為其中*為共價連接至lp的位點(diǎn)，r7為烷基。

30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的聚合物支架，其中-lp-d選自：

31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的聚合物支架，其中-g1-lp-d選自：

32.根據(jù)權(quán)利要求23所述的聚合物支架，其中所述酶不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)對于磷酸酯酶不穩(wěn)定并且選自

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的聚合物支架，其中g(shù)1為

34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的聚合物支架，其中-g1-lp-d選自由以下組成的組：

35.根據(jù)權(quán)利要求23所述的聚合物支架，其中所述酶不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)對于硫酸酯酶不穩(wěn)定并且為

36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的聚合物支架，其中g(shù)1為其中r7選自氫、脂肪族基、雜脂肪族基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。

37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的聚合物支架，其中g(shù)1為其中*為共價連接至lp的位點(diǎn)，r7為烷基。

38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的聚合物支架，其中-g1-lp-d為：

39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中

40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中所述治療劑對靶細(xì)胞或靶路徑具有抗增殖活性。

41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的聚合物支架，其中所述抗增殖活性選自細(xì)胞生長抑制活性和/或細(xì)胞毒性活性。

42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中所述治療劑選自抗癌物質(zhì)、細(xì)胞毒性藥物、放射性核素、維生素、抗aids物質(zhì)、抗生素、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)化合物、治療性rna、抗病毒物質(zhì)、酶抑制劑、神經(jīng)毒素、阿片類藥物、安眠藥、抗組胺、鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥劑、肌肉松弛劑和抗帕金森(anti-parkinson)物質(zhì)、抗痙攣劑和肌肉收縮劑(包括通道阻斷劑、縮瞳藥和抗膽堿能劑)、抗青光眼化合物、抗寄生蟲化合物和/或抗原蟲化合物、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的調(diào)節(jié)劑(包括細(xì)胞生長抑制劑和抗粘附分子)、血管舒張劑、dna、rna或蛋白質(zhì)合成的抑制劑、抗高血壓藥、止痛劑、退熱劑、甾體抗炎劑和非甾體抗炎劑、抗血管生成因子、抗分泌因子、抗凝劑和/或抗血栓劑、局部麻醉劑、眼藥、前列腺素、抗抑郁劑、抗精神病物質(zhì)、止吐劑、成像劑。

43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中所述治療劑包含基于氨基酸的分子。

44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的聚合物支架，其中所述基于氨基酸的分子包含肽、多肽、酶、抗體、免疫球蛋白或其功能片段。

45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中所述治療劑具有化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)。

46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的聚合物支架，其中所述化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)包括-cooh、伯胺、仲胺-nhr、-oh、-sh、-c(o)h、c(o)r14、-c(o)nhr15、c(s)oh、-s(o)2or15、-p(o)2or15、-cn、-nc或-ono，其中r14選自脂肪族基、雜脂肪族基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，并且r15選自氫、脂肪族基、雜脂肪族基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。

47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中g(shù)2選自由以下組成的組：

48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中g(shù)2為

49.一種式(ii)的聚合物支架：

50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的聚合物支架，其中

51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的聚合物支架，其中q為3至5的整數(shù)。

52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的聚合物支架，其中g(shù)2和g3獨(dú)立地選自由以下組成的組：

53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的聚合物支架，其具有式(iia)或式(iib)的結(jié)構(gòu)：

54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的聚合物支架，其具有式(iic)或式(iid)的結(jié)構(gòu)：

55.一種式(iii)的聚合物支架：

56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的聚合物支架，其中

57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的聚合物支架，其中q為3至5的整數(shù)。

58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的聚合物支架，其中g(shù)2和g3獨(dú)立地選自由以下組成的組：

59.根據(jù)權(quán)利要求55所述的聚合物支架，其具有式(iiia)或式(iiib)的結(jié)構(gòu)：

60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的聚合物支架，其具有式(iiic)或式(iiid)的結(jié)構(gòu)：

61.根據(jù)權(quán)利要求55所述的聚合物支架，其重量平均分子量mw為1至100000。

62.根據(jù)權(quán)利要求55所述的聚合物支架，其重量平均分子量mw為10000至15000。

63.根據(jù)權(quán)利要求55所述的聚合物支架，其重量平均分子量mw為5000至10000。

64.根據(jù)權(quán)利要求55所述的聚合物支架，其pdi小于1.5。

65.一種式(iv)的聚合物支架：

66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的聚合物支架，其中所述靶向部分為抗體和/或其片段。

67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的聚合物支架，其中所述靶向部分為抗體igg1、抗體igg2、抗體igg3和抗體igg4。

68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的聚合物支架，其中所述靶向部分選自由以下組成的組：fab、fab’、f(ab')2、fd、fv片段、二硫鍵穩(wěn)定的fv片段(dsfv)、(dsfv)2、雙特異性dsfv(dsfv-dsfv')、二硫鍵穩(wěn)定的雙抗體(ds雙抗體)、單鏈抗體分子(scfv)、scfv二聚體、多特異性抗體、駱駝化單結(jié)構(gòu)域抗體、納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體或二價結(jié)構(gòu)域抗體。

69.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至48和65至68中任一項(xiàng)所述的聚合物支架中的一種或多種和可接受的載劑。

70.一種治療有需要的對象的病癥的方法，所述方法包括向所述對象施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至48和65至68中任一項(xiàng)所述的聚合物支架或根據(jù)權(quán)利要求69所述的藥物組合物。

技術(shù)總結(jié)
本文公開了一種用于與靶向部分結(jié)合以形成靶向部分?聚合物?藥物結(jié)合物的聚合物支架。本文也公開了由該支架制備的靶向部分?聚合物?藥物結(jié)合物。本文還公開了包含該結(jié)合物的組合物、其制備方法和用該結(jié)合物或其組合物治療各種病癥的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：尹茂,衣憲華,逯迎東,石曉翮,辛玲,張廣超,俞佳妮,沈鈺
受保護(hù)的技術(shù)使用者：普靈生物醫(yī)藥（深圳）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2