本公開涉及一種噻唑衍生物化合物及其醫(yī)學(xué)用途，所述噻唑衍生物化合物為新型的tgfβr1(alk5)抑制劑。

背景技術(shù)：

1、生長因子的轉(zhuǎn)化生長因子β(tgfβ)超家族參與細胞生長抑制、組織穩(wěn)態(tài)、細胞外基質(zhì)(ecm)重塑、內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)、細胞遷移和侵襲、免疫調(diào)節(jié)以及調(diào)控多種生物過程(包括間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化)的眾多信號通路。

2、關(guān)于ecm重塑，tgfβ信號可增加成纖維細胞的數(shù)量以及ecm沉積，而tgfβ配體能夠調(diào)控調(diào)節(jié)性t細胞的功能、免疫前體細胞的生長以及免疫系統(tǒng)中穩(wěn)態(tài)的維持。

3、在正常上皮細胞中，tgfβ是一種強效的生長抑制劑和細胞分化促進劑，但隨著腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，tgfβ可通過刺激血管生成、改變基質(zhì)環(huán)境以及誘導(dǎo)局部和系統(tǒng)性的免疫抑制而成為腫瘤發(fā)生的促進劑。

4、因此，tgfβ被認為是多種臨床適應(yīng)癥的治療靶點，但盡管許多團隊對開發(fā)tgfβ治療藥物作出了努力，尚未開發(fā)出安全有效的tgfβ治療藥物。

5、因此，需要通過開發(fā)低分子量的tgfβr1(活化素受體樣激酶5(alk5))選擇性抑制劑來開發(fā)針對各種適應(yīng)癥的治療藥物(例如免疫腫瘤學(xué)藥物)，該抑制劑在tgfβ治療藥物中有效且副作用少，正在成為各種臨床適應(yīng)癥的治療靶點。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、技術(shù)目的

2、本公開的目的是提供一種化合物，所述化合物選自新型的噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

3、本公開的另一個目的是提供一種用于治療或預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物作為活性成分，所述化合物選自噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

4、本公開的另一個目的是提供一種用于改善或預(yù)防癌癥疾病的保健功能性食品組合物，所述保健功能性食品組合物包含化合物作為活性成分，所述化合物選自噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

5、本公開的另一個目的是提供一種用于抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(tgfβ)的表達的試劑組合物，所述試劑組合物包含化合物作為活性成分，所述化合物選自噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

6、技術(shù)方案

7、為實現(xiàn)上述目的，本公開提供一種化合物，所述化合物選自于由以下化學(xué)式1表示的噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

8、[化學(xué)式1]

9、

10、在化學(xué)式1中，a1為o或s，a2為ch或n，r1和r2可以相同或不同并且各自為如下中的一種：(c1-c4)烷基、(c1-c4)亞烷基、(c1-c4)烷氧基、三氟甲基(cf3)、鹵素、nr11r12、未取代或取代的(c3-c8)環(huán)烷基、未取代或取代的(c5-c10)芳基、以及含有選自于由n、o和s組成的組中的一個或多個雜原子的5至10個原子的未取代或取代的雜芳基；r11和r12可以相同或不同并且各自為如下中的任一種：氫、(c1-c5)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基；所述取代的(c3-c8)環(huán)烷基、取代的(c5-c10)芳基、或5至10個原子的取代的雜芳基為被(c1-c5)烷基取代；n為0至3之一，ar為未取代或取代的(c5-c10)芳基或含有選自于由n、o和s組成的組中的一個或多個雜原子的5至10個原子的未取代或取代的雜芳基，所述取代的(c5-c10)芳基或5至10個原子的取代的雜芳基為被r3取代，r3為-r3-1或-(c1-c5)烷基-r3-1，r3-1為氫、鹵素、羥基、氰基、(c1-c5)烷基、(c1-c5)烷氧基、-conr31-1r31-2、-coor32、-nhso2r33、-so2r34、-so2nr35-1r35-2、-cor36、-nh-(c1-c3)烷基-r37、以及中的任一種，r31-1、r31-2、r32、r33、r34、r35-1以及r35-2可以相同或不同并且各自為氫、羥基、三氟甲基、(c1-c5)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基、-so2-(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷基-r301以及r301為(c1-c4)烷基氨基、二[(c1～c4)烷基]氨基、(c3-c8)環(huán)烷基、以及中的任一種，r3001為氫或(c1-c5)烷基，r302為鹵素。

11、r303和r304可以相同或不同并且各自為氫或(c1-c3)烷基，r36和r37可以相同或不同并且各自為r305為氫或(c1-c5)烷基，r306為氫、氨基、(c1～c4)烷氨基以及二[(c1～c4)烷基]氨基中的任一種，r38和r39可以相同或不同并且各自為氫、(c1-c3)烷基以及-(c1-c3)烷基-(c1-c3)烷氧基中的任一種。

12、此外，本公開提供一種用于治療或預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物作為活性成分，所述化合物選自噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

13、此外，本公開提供一種用于改善或預(yù)防癌癥疾病的保健功能性食品組合物，所述保健功能性食品組合物包含化合物作為活性成分，所述化合物選自噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

14、此外，本公開提供一種用于抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(tgfβ)的表達的試劑組合物，所述試劑組合物包含化合物作為活性成分，所述化合物選自噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

15、有益效果

16、本公開涉及一種化合物以及其用途，所述化合物選自新型的噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體，其中所述化合物選擇性地僅抑制tgfβr1而不干擾正常的tgfβ信號，并且所述化合物對多種相關(guān)的癌癥疾病具有治療作用，因此所述化合物可被廣泛用于醫(yī)院等醫(yī)療機構(gòu)中的治療方法。

技術(shù)特征：

1.一種化合物，所述化合物選自于由以下化學(xué)式1表示的噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，在化學(xué)式1中，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，在化學(xué)式1中，

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑衍生物化合物、其立體異構(gòu)體、其水合物或其鹽，其中由化學(xué)式1表示的化合物為選自以下化合物的組中的任一個：

5.一種用于治療或預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物作為活性成分，所述化合物選自根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述癌癥疾病選自于由肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌、頭頸癌、腦癌、喉癌、前列腺癌、膀胱癌、食道癌、甲狀腺癌、腎癌和直腸癌組成的組。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述癌癥疾病是與轉(zhuǎn)化生長因子β(tgfβ)相關(guān)的癌癥疾病。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物選擇性地抑制轉(zhuǎn)化生長因子β受體1(tgfβr1)。

9.一種用于改善或預(yù)防癌癥疾病的保健功能性食品組合物，所述保健功能性食品組合物包含化合物作為活性成分，所述化合物選自根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的保健功能性食品組合物，其中所述癌癥疾病選自于由肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌、頭頸癌、腦癌、喉癌、前列腺癌、膀胱癌、食道癌、甲狀腺癌、腎癌和直腸癌組成的組。

11.一種用于抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(tgfβ)的表達的試劑組合物，所述試劑組合物包含化合物作為活性成分，所述化合物選自根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的試劑組合物，其中所述試劑組合物選擇性地抑制轉(zhuǎn)化生長因子β受體1(tgfβr1)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種新型噻唑衍生物化合物，選自于其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體異構(gòu)體的化合物，以及它們的醫(yī)學(xué)用途。本發(fā)明提供了一種TGFβR1(ALK5)抑制劑，所述抑制劑選擇性地僅抑制TGFβR1而不干擾正常的TGFβ信號，并且該新型TGFβR1抑制劑可用于多種適應(yīng)癥(例如抗癌藥物)。

技術(shù)研發(fā)人員：樸昌熙,金泰勛,崔昭元,金宰炫,徐裕珍
受保護的技術(shù)使用者：奧托泰利克生物公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6