本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物及其用途。更具體而言，本發(fā)明一種涉及用于預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的預(yù)防或治療的化合物、組合物或方法。

背景技術(shù)：

1、突觸可塑性和關(guān)鍵期

2、神經(jīng)網(wǎng)是由神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡(luò)。突觸是神經(jīng)元相互交換信息的神經(jīng)網(wǎng)中的節(jié)點(diǎn)。在神經(jīng)網(wǎng)中，突觸是“可塑的”，因?yàn)殡S著突觸輸入根據(jù)進(jìn)行中的神經(jīng)活動(dòng)而增加、移除或精細(xì)化，突觸的數(shù)量和強(qiáng)度在整個(gè)生命過(guò)程中不斷變化。突觸可塑性是指突觸遞送強(qiáng)度和/或效率的變化引起的突觸的這種神經(jīng)活動(dòng)依賴性修飾。

3、學(xué)習(xí)、認(rèn)知、綜合、判斷、藝術(shù)、創(chuàng)造力等高階功能取決于大腦皮質(zhì)中形成神經(jīng)網(wǎng)(稱為皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng))的能力。皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)的突觸可塑性在出生后早期達(dá)到峰值，被稱為關(guān)鍵期。在關(guān)鍵期之后，皮質(zhì)的突觸可塑性隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸降低，最終成為經(jīng)歷不再引起大腦皮質(zhì)的主動(dòng)變化的狀態(tài)。然而，有趣的是，最近的研究表明，在特定條件下，即使在關(guān)鍵期結(jié)束之后，突觸可塑性也可以恢復(fù)到高水平：在動(dòng)物模型中，外周神經(jīng)損傷在將外周感覺(jué)信號(hào)遞送至大腦皮質(zhì)的體感丘腦皮質(zhì)回路中重新激活了突觸可塑性(文獻(xiàn)[yu等人，2012，neuron.74：731-42]；文獻(xiàn)[petrus等人，2014，neuron.81：664-73]；文獻(xiàn)[gao等人，jneurosci.34：10770-9])。

4、突觸可塑性降低也與成人腦功能退化有關(guān)。尤其，丘腦皮質(zhì)電路的突觸可塑性隨著年齡的增長(zhǎng)而明顯受限。如上所述，可以重啟關(guān)鍵期的情況下，通過(guò)治療手段重新激活或增強(qiáng)皮質(zhì)突觸可塑性，則可以用于治療由突觸可塑性降低引起的疾病中。

5、組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

6、細(xì)胞的大部分dna都以更致密、更壓縮的形式存在，其被稱為染色質(zhì)。壓縮是通過(guò)將dna纏繞在稱為組蛋白的一組蛋白質(zhì)上而發(fā)生。染色質(zhì)壓縮的程度取決于組蛋白的乙?；?。通常，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(hat)進(jìn)行允許接近dna的乙?；?，組蛋白去乙酰化酶(hdac)進(jìn)行阻斷接近dna的去乙?；?。由于轉(zhuǎn)錄僅在允許接近時(shí)發(fā)生，因此染色質(zhì)壓縮作用為基因表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制(文獻(xiàn)[verdin?and?ott，2015，nat?rev?mol?cell?biol?16：258-264])。

7、迄今為止，已鑒定出11種哺乳動(dòng)物hdac。根據(jù)與酵母hdac的同源性程度，將這些hdac大致分為四類。i類hdac包括hdac1、2、3、8；ii類hdac根據(jù)結(jié)構(gòu)相似性分為iia類(hdac4、5、7、9)和iib類(hdac6、10)。iii類hdac包括sirt1-7，iv類hdac包括hdac11。

8、i類hdac主要局限于細(xì)胞核，而ii類hdac通過(guò)特定絲氨酸殘基的磷酸化在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間穿梭。hdac的n端結(jié)構(gòu)域與幾種組織特異性轉(zhuǎn)錄因子相互作用，作為轉(zhuǎn)錄抑制因子發(fā)揮作用。hdac的c端結(jié)構(gòu)域具有去乙酰酶活性。然而，iia類hdac不具有去乙酰酶活性，這是因?yàn)檫@類hdac攜帶c端催化結(jié)構(gòu)域的酪氨酸(tyr)殘基被組氨酸(his)取代的功能喪失突變。

9、hdac4

10、hdac4在全身表達(dá)。hdac4尤其在大腦、心臟以及骨骼肌中有高度表達(dá)(文獻(xiàn)[grozinger等人，1999，proc.natl.acad.sci.usa?96，4868-4873]；文獻(xiàn)[darcy等人，2010，j.comp.neurol.518，722-740])。在大腦中，hdac4水平在出生不久達(dá)到峰值(文獻(xiàn)[sando等人，2012，cell?151，821-834])。hdac4在皮質(zhì)激素釋放激素(crh)神經(jīng)元(100±0％)、催產(chǎn)素神經(jīng)元(98±2％)、加壓素神經(jīng)元(100±0％)、食欲素神經(jīng)元(100±0％)、agrp神經(jīng)元(100±0％)、pomc神經(jīng)元(92±4％)、組胺神經(jīng)元(85±7％)、多巴胺神經(jīng)元(100±0％)、血清素神經(jīng)元(93±2％)以及去甲腎上腺素神經(jīng)(100±0％)中均被檢測(cè)到(文獻(xiàn)[takase等人，2013，plos?one?8：e58473])。

11、細(xì)胞質(zhì)hdac4響應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的低鉀或興奮毒性谷氨酸條件，迅速易位到細(xì)胞核。細(xì)胞核中hdac4的異位過(guò)表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞死亡，抑制mef2、creb等存活因子的轉(zhuǎn)錄活性(文獻(xiàn)[bolger?and?yao，2005，j?neurosci.2005；25：9544-9553])。包括hdac4的神經(jīng)元大小均勻，廣泛分布于包括室旁核(paraventricular?nucleus，pvn)、下丘腦外側(cè)核區(qū)(lateral?hypothalamus，lha)、下丘腦弓狀核(hypothalamic?arcuate?nucleus，arc)、結(jié)節(jié)性乳腺核(tuberous?mammary?nuc?leus，tmn)、中縫背核(dorsal?raphe，dr)和藍(lán)斑(locus?coeruleus，lc)的神經(jīng)氈(neuropil)。尤其，hdac4與psd95共定位(文獻(xiàn)[mielcarek等人，2013，plos?biol.11：e1001717]；文獻(xiàn)[takase等人，2013，plos?one?8：e58473])，這啟示著hdac4在突觸可塑性中的作用(文獻(xiàn)[sando等人，2012，cell?151，821-834]；文獻(xiàn)[mielcarek等人，plos?biol.11：e1001717])。

12、在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校笫蠛ｑR體中hdac4的組織特異性缺失消除了持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)激誘導(dǎo)行為變化(文獻(xiàn)[sailaja等人，2012，proc.natl.acad.sci.usa?109，e3687-e3695])。hdac4過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(pparα)的活性，增加對(duì)h2o2損傷的敏感性，由此加速小腦顆粒神經(jīng)元的死亡(文獻(xiàn)[bolger?and?yao，2005，j.neurosci.25，9544-9553]；文獻(xiàn)[li等人，2012，nat.med.18，783-790]；文獻(xiàn)[sando等人，2012；cell?151，821-834]；文獻(xiàn)[yang等人，2011，febs?lett.585，761-766])。大鼠海馬體中hdac4過(guò)表達(dá)誘發(fā)抑郁樣行為(文獻(xiàn)[sarkar等人，2014，neuropsychopharmacology?39，2221-2232])。

13、在果蠅模型中，作為記憶形成重要結(jié)構(gòu)的成年蘑菇體神經(jīng)元中hdac4的過(guò)表達(dá)對(duì)長(zhǎng)期求偶記憶造成損傷，但對(duì)短期記憶沒(méi)有影響(文獻(xiàn)[fitzsimons等人，2013，plos?one8：e83903])。調(diào)查與hdac4的細(xì)胞內(nèi)分布的關(guān)系的后續(xù)研究結(jié)果表明蘑菇體的形態(tài)發(fā)生、眼睛發(fā)育以及長(zhǎng)期記憶缺失與核hdac4豐度(abundance)有關(guān)(文獻(xiàn)[main等人，2021，front.mol.neurosci.14：616642])。

14、人類hdac4水平升高在死后hd前顳葉變性(ftld)大腦中被發(fā)現(xiàn)(文獻(xiàn)[yeh等人，2013，brain?res.1504，16-24]；文獻(xiàn)[whitehouse等人，2014，neuropathol.appl.neurobiol.41，245-257])。hdac4被確認(rèn)為帕金森病大腦中路易體的組成部分以及神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病中核內(nèi)包涵體的組成部分(文獻(xiàn)[takahashi-fujigasaki?andfujigasaki，2006，neuropathol.appl.neurobiol.32，562-566)。觀察到hdac4在自閉癥患者的特定皮質(zhì)區(qū)明顯過(guò)表達(dá)(文獻(xiàn)[nardone等人，2014，transl.psychiatry?4：e433])。

15、hdac抑制劑和突觸可塑性

16、組蛋白修飾作為恢復(fù)成年期皮質(zhì)可塑性的潛在方法被提出。已知丙戊酸為組蛋白去乙?；?hdac)抑制劑。在一項(xiàng)參與者服用丙戊酸膠囊的臨床研究中，關(guān)鍵期重啟，即使是成年人也可以實(shí)現(xiàn)只有在關(guān)鍵期才有可能實(shí)現(xiàn)的絕對(duì)音感學(xué)習(xí)(文獻(xiàn)[gervain等人，2013，front?syst?neurosci.7：102])。當(dāng)成年大鼠暴露于與正?；\養(yǎng)條件相比豐富的環(huán)境(enriching?environment)時(shí)，視覺(jué)皮質(zhì)的總h3乙酰化總量與對(duì)照組相比有所增加，并且僅在關(guān)鍵期出現(xiàn)的眼部?jī)?yōu)勢(shì)可塑性在關(guān)鍵期后被觀察到(文獻(xiàn)[baroncelli?l等人，2016，jneurosci.36：3430-40])。

17、通過(guò)hdac抑制劑辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide?hydroxamic?acid，saha)處理后，視覺(jué)皮質(zhì)中的h3乙?；皆黾又劣资笾衅毡橛^察到的水平，尤其是對(duì)視覺(jué)皮質(zhì)中的發(fā)育性突觸可塑性和長(zhǎng)期記憶很重要的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(bndf)的p3啟動(dòng)子的h3乙酰化也增加(文獻(xiàn)[baroncelli?l等人,2016，j?neur?osci.36：3430-40])。神經(jīng)球(neurosphere)中也觀察到bdnf表達(dá)的增加(文獻(xiàn)[bagheri等人，2019，int.j.mol.sci.20：1109])。

18、據(jù)報(bào)道saha或其他hdac抑制劑具有改善亨廷頓氏病(hd)小鼠模型癥狀的效果(文獻(xiàn)[ferrante等人，2003]；文獻(xiàn)[hockly等人，2003，j?biol.chem.278，16059-16072]；文獻(xiàn)[gardian等人，2005，j.biol.chem.280，556-563])。hdac4與亨廷頓氏病中表達(dá)的聚谷氨酰胺的長(zhǎng)度具有相關(guān)關(guān)系。它與細(xì)胞質(zhì)包涵體、與亨廷頓氏病中出現(xiàn)的骨骼肌萎縮、心力衰竭等多種外周器官病變共定位(文獻(xiàn)[zielonka等人，2014，front.physiol.5：380]；文獻(xiàn)[mielcarek等人，2014，plos?genet.10：e1004550]；文獻(xiàn)[mielcarek等人，2014，plos?one9：e108961]；文獻(xiàn)[zielonka等人，2014，exp.clin.cardiol.20，2547-2554])。若亨廷頓氏病小鼠模型r6/2中降低hdac4水平，則延遲大腦各個(gè)區(qū)域的細(xì)胞質(zhì)聚集體的形成，改善運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性和神經(jīng)系統(tǒng)表型，具有延長(zhǎng)壽命的效果(文獻(xiàn)[mielcarek等人，2013，plos?biol.11：e1001717])。

19、有趣的是，r6/2小鼠中進(jìn)行saha處理后bdnf皮質(zhì)轉(zhuǎn)錄水平恢復(fù)(文獻(xiàn)[mielcarek等人，2011，plos?one?6：e27746])。由于hdac4和hdac5能夠抑制特定bdnf轉(zhuǎn)錄，這種效果表明通過(guò)saha處理逆轉(zhuǎn)，因此hdac抑制劑的記憶增強(qiáng)和神經(jīng)保護(hù)效果可能與bdnf表達(dá)增加有關(guān)(文獻(xiàn)[koppel?and?timmusk，2013，neuropharmacology?75，106-11])。

20、hdac4能夠在腦生理學(xué)中發(fā)揮核心作用，可以成為治療多種神經(jīng)退行性障礙的有用靶點(diǎn)。然而，目前可用的hdac抑制劑廣泛抑制hdac，因此不適合抑制特定的hdac。盡管saha可以增強(qiáng)突觸可塑性，但引起嚴(yán)重的副作用，包括疲勞、惡心、腹瀉或血小板減少癥，因此saha不適合用于人類(文獻(xiàn)[meghan?e.等人，2011，bone.48：1117-1126])。

21、因此，開發(fā)用于靶向治療的選擇性hdac抑制劑將會(huì)有用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、所要解決的技術(shù)課題

2、本發(fā)明的目的在于解決上述的所有問(wèn)題。

3、本發(fā)明的一目的在于，提供一種用于增強(qiáng)突觸可塑性的含氮雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

4、本發(fā)明的另一目的在于，提供一種用于治療或預(yù)防神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的藥物組合物，其作為有效成分包含用于增強(qiáng)突觸可塑性的含氮雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

5、本發(fā)明的又一目的在于，提供一種用于治療或預(yù)防神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的方法，包括向受試者施用用于增強(qiáng)突觸可塑性的含氮雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

6、本發(fā)明的又一目的在于，提供一種用于聯(lián)合施用的藥物組合物和利用其的聯(lián)合施用方法，其包含用于增強(qiáng)突觸可塑性的含氮雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽以及第二治療劑。

7、本發(fā)明的目的并不限于以上所提及的目的，本發(fā)明的目的將通過(guò)以下的說(shuō)明變得更加清晰，并且可以采用權(quán)利要求中記載的手段及其組合來(lái)實(shí)現(xiàn)。

8、解決技術(shù)課題的技術(shù)方案

9、用于實(shí)現(xiàn)所述目的的本發(fā)明的代表性構(gòu)成如下：

10、根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供一種式(1)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

11、

12、r1為c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中一個(gè)以上的氫原子未被取代或者各自獨(dú)立地被鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、硝基、被一個(gè)以上的c1-6烷基取代或未被取代的氨基、或羥基取代，

13、a為c＝o或鍵，

14、q為-(cr4r5)m-或鍵，此時(shí)，r4和r5為各自獨(dú)立地為氫或c1-6烷基，m為1至6的整數(shù)，

15、r2為氫、c1-6烷基或芳基，

16、r3為氫、羧基、n-羥基羧酰胺或者羧酰胺，所述基團(tuán)中一個(gè)以上的氫未被取代或者被c1-6烷基取代，

17、n為0或1。

18、一實(shí)施例中，r1為c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基或噻吩基，所述基團(tuán)中一個(gè)以上的氫原子可以未被取代或者各自獨(dú)立地被鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、硝基、被一個(gè)以上的c1-6烷基取代或未被取代的氨基或羥基取代。

19、一實(shí)施例中，r1可以為甲基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、對(duì)甲苯基、間甲苯基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、4-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、4-(二甲氨基)苯基或4-羥基-苯基。

20、一實(shí)施例中，r2可以為h或c1-6烷基。

21、一實(shí)施例中，r3可以為h、羧基、甲基羧基、乙基羧基、n-羥基羧酰胺、羧酰胺或者羧酸鈉。

22、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種式(2-a)或(2-b)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

23、

24、式中，

25、r4為c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基或噻吩基，所述基團(tuán)中一個(gè)以上的氫原子未被取代或者各自獨(dú)立地被鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、硝基、被一個(gè)以上的c1-6烷基取代或未被取代的氨基或羥基取代，

26、r5和r6各自獨(dú)立地為氫或c1-6烷基。

27、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種式(4)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

28、

29、式中，

30、r2為氫、c1-6烷基或芳基，

31、r3為氫、羧基、n-羥基羧酰胺或者羧酰胺，所述基團(tuán)中一個(gè)以上的氫未被取代或者被c1-6烷基取代，

32、n為0或1。

33、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種式(5)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

34、

35、式中，

36、r2為氫、c1-6烷基或芳基，

37、r4為苯基或被一個(gè)以上的鹵素取代的苯基，

38、n為0或1。

39、一實(shí)施例中，所述化合物可以為選自表2至表4所示化合物的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

40、一實(shí)施例中，所述化合物可以為bnh12001或其對(duì)映體。

41、一實(shí)施例中，所述立體異構(gòu)體可以為光學(xué)異構(gòu)體。

42、一實(shí)施例中，所述化合物可以為hdac的抑制劑。另一實(shí)施例中，所述hdac可以為hdac4。

43、一實(shí)施例中，所述化合物可以增強(qiáng)突觸可塑性。

44、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種藥物組合物，其作為有效成分包含所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

45、一實(shí)施例中，所述組合物可以用于預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙。

46、另一實(shí)施例中，所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以約0.1至約3μm的濃度遞送至大腦。

47、另一實(shí)施例中，所述障礙可以為阿爾茨海默病。

48、另一實(shí)施例中，所述障礙可以為ptsd。

49、一實(shí)施例中，所述組合物還可包含第二治療劑。

50、另一實(shí)施例中，第二治療劑可以為阿杜那單抗。

51、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種用于預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的方法，其包括向需要預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙的個(gè)體施用所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

52、根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥或醫(yī)藥制備用途。

53、根據(jù)一實(shí)施例，所述用途為用于重新激活或增強(qiáng)大腦突觸可塑性。

54、根據(jù)另一實(shí)施例，所述用途為用于預(yù)防或治療神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙。

55、發(fā)明效果

56、本發(fā)明的化合物通過(guò)無(wú)副作用地有效增強(qiáng)或重新激活突觸可塑性，能夠?qū)Χ喾N神經(jīng)癥性障礙或神經(jīng)退行性障礙發(fā)揮治療效果。