本發(fā)明涉及但不限于藥物化學(xué)，尤其涉及一種新型的三嗪環(huán)衍生物及其藥物組合物和用途。

背景技術(shù)：

1、自冠狀病毒病-19(covid-19，又名sars-cov-2)爆發(fā)以來(lái)，已經(jīng)演變成一場(chǎng)對(duì)公共醫(yī)療體系和全球經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生重大影響的大流行?？剐鹿诓《靖腥镜乃幬镒饔脵C(jī)制可以歸納為兩大類：一類是阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，這是一些單克隆抗體藥物或疫苗多采用的靶點(diǎn)；另一類是阻止新病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生，可作用的靶點(diǎn)如3clpro，plpro、rdrp等。這些靶點(diǎn)也是潛在抗新冠病毒感染的小分子藥物常采用的靶點(diǎn)。

2、從如今國(guó)內(nèi)外的抗新冠藥物上市情況來(lái)看，主要有3clpro以及rdrp兩大主流靶點(diǎn)。已經(jīng)上市銷售的輝瑞的paxlovid，日本鹽野義s-217622、眾生藥業(yè)ray1216等藥物作用靶點(diǎn)都是3clpro，而吉列德的瑞德西韋，默沙東molnupiravir、君實(shí)生物vv116、真實(shí)生物阿茲夫定等的作用靶點(diǎn)則是rdrp。

3、rdrp抑制劑與核苷酸結(jié)構(gòu)很像，它的藥物過(guò)程是在rdrp催化病毒rna復(fù)制的時(shí)候，rdrp抑制劑“裝作”核苷酸“騙過(guò)”rdrp被“穿”到正在復(fù)制的rna鏈條上，但由于結(jié)構(gòu)上設(shè)計(jì)的特殊修飾，使得后面的核苷酸無(wú)法再與之成鏈。盡管目前已有多款rdrp抑制劑上市，但該類抑制劑因結(jié)構(gòu)上與人體相似功能核苷的相似度較高，可能引發(fā)一些未知的反應(yīng)。

4、3cl蛋白酶抑制劑是新冠藥物研發(fā)上的重要焦點(diǎn)之一，3cl蛋白酶是目前科學(xué)家對(duì)sars病毒和新型冠狀病毒(sars-cov-2)的蛋白酶結(jié)構(gòu)研究最多的一種。新冠病毒中的主要蛋白酶為3cl蛋白酶，是新冠病毒復(fù)制所必需的酶。3cl蛋白酶抑制劑通過(guò)抑制3cl蛋白酶活性而阻止病毒自我復(fù)制。3cl蛋白酶(又稱為主蛋白酶)在冠狀病毒的生命周期中發(fā)揮至關(guān)重要的作用并且高度保守，與s蛋白相比，非藥物誘導(dǎo)突變的自然突變發(fā)生概率較小，因此3cl蛋白酶被認(rèn)為是抗新冠病毒藥物小分子藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)之一。

5、盡管目前已有多種類型的抗sars-cov-2的藥物上市，但由于病毒具有高度變異性，出于對(duì)耐藥株的出現(xiàn)或副作用的問(wèn)題、以及病原性或致死性的新型病毒的世界性大流行等的擔(dān)心，抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)任重道遠(yuǎn)，因此，本領(lǐng)域仍渴望開(kāi)發(fā)新型結(jié)構(gòu)的抗病毒藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明人開(kāi)發(fā)了一種三嗪環(huán)衍生物，該化合物可用于制備抗病毒類的藥物。

2、本發(fā)明一方面提供一種如(i)所示的三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

3、

4、式(i)中，

5、n1選自0、1或2；

6、r1為氫或甲基；

7、r2選自被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：

8、其中，n2選自0、1、2、3、4、或5；

9、n3選自0、1或2；

10、n4選自0、1或2；

11、每個(gè)r3各自獨(dú)立的選自鹵素或下列基團(tuán)：c1-c3的烷基、c3-c8的環(huán)烷基、c5-c12的芳基、c5-c12的芳基羰基、c5-c12的芳基氧基、c5-c12的芳基烷基；

12、r4、r5和r6各自獨(dú)立地選自氫、c1-c3的烷基或硝酸酯基取代的c1-c3的烷基；

13、所述基團(tuán)a為：鹵素、c1-c3的烷基、c5-c12的芳基、c5-c12的芳基羰基、c5-c12的芳基氧基、c5-c12的芳基酰胺基。

14、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如式(ii)所示的三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

15、

16、式(ii)中取代基的定義如式(i)所定義的。

17、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如式(ⅲ)的三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

18、

19、式(ⅲ)中取代基的定義如式(i)所定義的。

20、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如式(ⅳ)的三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

21、

22、式(ⅳ)中取代基的定義如式(i)所定義的。

23、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如式(ⅴ)的三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

24、

25、式(ⅴ)中取代基的定義如式(i)所定義的。

26、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如式(ⅵ)的三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

27、

28、式(ⅵ)中，n5為1、2或3，其它取代基的定義如式(i)所定義的。

29、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，n1選自0、1或2；

30、在一些實(shí)施方案中，n1選自1或2，優(yōu)選的，n1為1。

31、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，r1為氫或甲基，且當(dāng)n1為2時(shí)，對(duì)應(yīng)的兩個(gè)r1可以相同，也可以不同；

32、在一些實(shí)施方案中，r1為氫；在一些實(shí)施方案中，r1為甲基。

33、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，r2選自下列基團(tuán)：

34、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，r2選自被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代下列基團(tuán)：其中基團(tuán)a可以取代在的任一合理的位置，包括但不限于取代在的取代基上。

35、在一些實(shí)施方案中，r2選自被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的其中，

36、在一些實(shí)施方案中，n2為0，此時(shí)芳基氧原子直接與羰基鄰位碳原子相連；

37、在一些實(shí)施方案中，n2為1、2、3、4、或5；優(yōu)選的，n2為2、3或4；

38、在一些實(shí)施方案中，n3為0；

39、在一些實(shí)施方案中，n3為1；

40、在一些實(shí)施方案中，n3為2，此時(shí)n3個(gè)r3中，每個(gè)r3可以相同，也可以不同；

41、在一些實(shí)施方案中，r3選自鹵素，優(yōu)選地，r3選自氯；

42、在一些實(shí)施方案中，r3選自下列基團(tuán)：c1-c3的烷基、c3-c8的環(huán)烷基、c5-c12的芳基、c5-c12的芳基羰基、c5-c12的芳基氧基、c5-c12的芳基烷基；

43、在一些實(shí)施方案中，r3選自一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代的下列基團(tuán)：c1-c3的烷基、c3-c8的環(huán)烷基、c5-c12的芳基、c5-c12的芳基羰基、c5-c12的芳基氧基、c5-c12的芳基烷基；

44、此時(shí)所述的基團(tuán)a為：鹵素、c1-c3的烷基、c5-c12的芳基、c5-c12的芳基羰基、c5-c12的芳基氧基、c5-c12的芳基酰胺基。

45、在一些實(shí)施方案中，r2選自被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的其中

46、在一些具體的實(shí)施方案中，n4為0，此時(shí)，氮原子直接連接在橋環(huán)上；

47、在一些具體的實(shí)施方案中，n4為1；在一些實(shí)施方案中，n4為2；

48、在一些具體的實(shí)施方案中，r4選自氫、c1-c3的烷基或硝酸酯基取代的c1-c3的烷基；

49、在一些具體的實(shí)施方案中，r5選自氫、c1-c3的烷基或硝酸酯基取代的c1-c3的烷基；

50、在一些具體的實(shí)施方案中，r6選自氫、c1-c3的烷基或硝酸酯基取代的c1-c3的烷基；優(yōu)選的，r6為硝酸酯基取代的c1-c3的烷基。

51、在一些實(shí)施方案中，r2選自被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的其中，

52、在一些實(shí)施方案中，n4為0，此時(shí)，氮原子直接連接在橋環(huán)上；

53、在一些實(shí)施方案中，n4為1；在一些實(shí)施方案中，n4為2；

54、在一些實(shí)施方案中，n5為1；在一些實(shí)施方案中，n5為2；在一些實(shí)施方案中，n5為3；

55、在一些實(shí)施方案中，r4選自氫或c1-c3的烷基，優(yōu)選的，r4為氫或甲基；

56、在一些實(shí)施方案中，r5選自氫或c1-c3的烷基，優(yōu)選的，r5為氫或甲基；

57、此時(shí)所述的基團(tuán)a為：鹵素、c1-c3的烷基、c5-c12的芳基、c5-c12的芳基羰基、c5-c12的芳基氧基、c5-c12的芳基酰胺基；優(yōu)選地，基團(tuán)a為c1-c3的烷基。

58、在一些具體的實(shí)施方案中，r2為n2為0，n3為1，r3為鹵素；在一些更具體的實(shí)施方案中，r2為n2為0，n3為1，r3為氯。

59、在一些具體的實(shí)施方案中，r2為鹵素取代的n2為0，n3為1，r3為芳基羰基；在一些具體的實(shí)施方案中，r2為n2為0，n3為1，r3為鹵素取代的芳基羰基；在一些更具體的實(shí)施方案中，r2為n2為0，n3為1，r3為氯取代的芳基羰基。

60、在一些具體的實(shí)施方案中，r2為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的n2為0，n3為1，r3為c3-c8的環(huán)烷基；在一些更具體的實(shí)施方案中，r2為n2為0，n3為1，r3為被一個(gè)或二個(gè)氯原子取代的環(huán)丙基。

61、在一些具體的實(shí)施方案中，r2為基團(tuán)a取代的n2為0，n3為1，r3為c1-c3的烷基；在一些更具體的實(shí)施方案中，r2為n2為0，n3為1，r3為基團(tuán)a取代的c1-c3的烷基。

62、在一些具體的實(shí)施方案中，r2為n4為2，n5為1。

63、在一些具體的實(shí)施方案中，r2為

64、在一些具體的實(shí)施方案中，r2選自被c1-c3的烷基取代的

65、

66、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的上述三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽選自下列化合物：

67、

68、

69、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，以二甲基乙酸衍生物或金剛烷胺衍生物或類似物作為起始物料，結(jié)構(gòu)中取代基的定義如式(i)所示。

70、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，二甲基乙酸衍生物均來(lái)自市售品，或經(jīng)市售品簡(jiǎn)單處理即可得到。

71、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所用到的金剛烷胺衍生物或類似物均參照或完全按照下列文獻(xiàn)方法合成：

72、1.anderson,g.l.；burks,w.a.；harruna,i.i.,novel?synthesis?of?3-fluoro-1-aminoadamantane?and?some?of?its?derivatives.synthetic?communications?1988,18(16-17),1967-1974.

73、2.liu,z.；yang,s.；jin,x.；zhang,g.；guo,b.；chen,h.；yu,p.；sun,y.；zhang,z.；wang,y.,synthesis?and?biological?evaluation?ofmemantine?nitrates?as?apotential?treatment?for?neurodegenerative?diseases.medchemcomm2017,8(1),135-147.

74、3.oh,c.-k.；nakamura,t.；beutler,n.；zhang,x.；j.；talantova,m.；ghatak,s.；trudler,d.；carnevale,l.n.；mckercher,s.r.；bakowski,m.a.；diedrich,j.k.；roberts,a.j.；woods,a.k.；chi,v.；gupta,a.k.；rosenfeld,m.a.；kearns,f.l.；casalino,l.；shaabani,n.；liu,h.；wilson,i.a.；amaro,r.e.；burton,d.r.；yates,j.r.；becker,c.；rogers,t.f.；chatterjee,a.k.；lipton,s.a.,targeted?protein?s-nitrosylation?of?ace2?inhibits?sars-cov-2infection.nature?chemical?biology2022.

75、

76、另一方面，本發(fā)明提供了包含上述三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。

77、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了一種藥物組合物，其以本發(fā)明所述的化合物、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分或主要活性成分，輔以藥學(xué)上可接受的載體組成。

78、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以被制備為藥用組合物，按照多種合適選擇的給予方式給患者用藥，這些途徑包括：口服、吸入、靜脈內(nèi)、肌肉、透皮或皮下等。

79、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述三嗪環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以被制備為藥用組合物的劑型包括但不限于口服的片劑、膠囊或溶液等，或用于透皮給藥的溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等。

80、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述藥物組合物可用于治療和預(yù)防與抗病毒相關(guān)病癥的疾病。

81、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述藥物組合物可用于在制備抗病毒藥物中的用途。

82、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有上述藥物組合物，用于治療人或動(dòng)物的任何由病毒引起的疾??；上述病毒包括但不限于：沙粒病毒科、絲狀病毒科和冠狀病毒科病毒等，包括但不限于腺病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、乙型肺炎病毒、丙型肺炎病毒、hiv病毒、脊髓灰質(zhì)病毒、麻疹病毒、埃博拉病毒、柯薩奇病毒、西尼羅病毒、天花病毒、黃熱病毒、登革熱病毒、拉沙病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、sars病毒、mers病毒、covid-19病毒等。

83、進(jìn)一步的，上述流感病毒包括但不限于甲型流感病毒、乙型流感病毒等。

84、進(jìn)一步的，上述冠狀病毒包括但不限于sars病毒、mers病毒、covid-19病毒等。

85、發(fā)明人在該類抗病毒藥物分子開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，對(duì)分子多個(gè)基團(tuán)進(jìn)行了大量?jī)?yōu)化或改進(jìn)，通過(guò)理化試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究及藥效學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)三嗪環(huán)衍生物在抗病毒的活性試驗(yàn)中有良好的活性，尤其在抗新型冠狀病毒(covid-19病毒)方面相比于對(duì)照藥，其活性有顯著的提高，即使在較低劑量下仍有較好的活性；由于藥代動(dòng)力學(xué)的特性更優(yōu)及活性的提高，本發(fā)明化合物的安全性風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

86、出乎意料的，本發(fā)明化合物在預(yù)防和治療新型冠狀病毒(covid-19病毒)感染方面表現(xiàn)出較好的效果，癥狀明顯減輕，且恢復(fù)期更短。

87、本發(fā)明所述的化合物可作為新型結(jié)構(gòu)的抗病毒藥物。

88、定義：

89、除非另有說(shuō)明，本文所用的下列術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)旨在具有下列含義。一個(gè)特定的術(shù)語(yǔ)或短語(yǔ)在沒(méi)有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時(shí)，意在指代其對(duì)應(yīng)的商品或其活性成分。

90、本技術(shù)書中提到的數(shù)字范圍，例如“c3-c8”，是指該基團(tuán)可以含3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子等，直至包括8個(gè)碳原子。

91、術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”指某些化合物可以以非溶劑化形式或溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當(dāng)，都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

92、本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式或溶劑化形式存在，例如水合物、乙醇合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當(dāng)，都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

93、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”，是針對(duì)那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們?cè)诳煽康尼t(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物的組織接觸使用，而沒(méi)有過(guò)多的毒性、刺激性、過(guò)敏性反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。

94、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)酸性的功能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鋁、鈉、鉀、鈣、錳、鐵、銨、有機(jī)氨或鎂鹽或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機(jī)酸鹽，所述有機(jī)酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機(jī)酸的鹽。本發(fā)明的某些特定的化合物含有堿性和酸性的官能團(tuán)，從而可以被轉(zhuǎn)換成任一堿或酸加成鹽。