背景技術(shù)：

1、大約三分之一的患有重度抑郁障礙(mdd)的患者即使在用包括選擇性血清素再攝取抑制劑(ssri)在內(nèi)的幾個已知類別的抗抑郁藥進(jìn)行多輪治療后也未能實(shí)現(xiàn)其癥狀的緩解(rush等人2006)。難治性抑郁癥(trd)的高度流行清楚表明需要新的、更有效的針對抑郁癥的藥物療法，其將靶向新的機(jī)制和/或患者群體。近年來，氯胺酮(ketamine)作為長期用作分離麻醉劑的藥物，由于其作為即使在患有trd的患者中也具有強(qiáng)健功效(zarate等人2006；berman等人2000)的速效抗抑郁藥的第二用途而引起了相當(dāng)大的關(guān)注。該藥物的抗抑郁作用也值得注意，原因是它們在單次給藥后持續(xù)數(shù)天或數(shù)周。重要的是，氯胺酮的s對映異構(gòu)體(s-ket)最近已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(the?united?states?food?and?drugadministration)批準(zhǔn)作為抑郁癥的治療。

2、遺憾的是，氯胺酮和s-ket的強(qiáng)力分離麻醉作用使這些藥物對消遣性吸毒者具有吸引力，并且通過將它們的使用限制在醫(yī)療提供者直接監(jiān)督下的情形而限制了這些化合物的廣泛臨床應(yīng)用。鑒于氯胺酮的主要分子靶標(biāo)為n-甲基-d-天冬氨酸受體(nmdar)，其抑制造成藥物麻醉作用，許多人已提出該靶標(biāo)的抑制也造成氯胺酮的抗抑郁作用。這種機(jī)制表明，氯胺酮的抗抑郁作用和分離作用可能在機(jī)制水平上是密不可分的。然而，許多證據(jù)對該假設(shè)提出了質(zhì)疑(aleksandrova等人2017)。首先，已發(fā)現(xiàn)氯胺酮的r對映異構(gòu)體(r-ket)作為抗抑郁藥在嚙齒動物模型中比s-ket更有效且持續(xù)更久，盡管事實(shí)上r-ket具有比s-ket更弱的對nmdar的結(jié)合親和力(zhang等人，2014)。類似地，已證明氯胺酮代謝物(2r,6r)-羥基去甲氯胺酮(hnk)在嚙齒動物模型中引起抗抑郁作用，但僅微弱地結(jié)合nmdar并且在引起抗抑郁作用的劑量水平下不會在體內(nèi)銜接(engage)該受體(zanos等人2016；lumsden等人2019；morris等人2017)。因此，r-ket和hnk二者都可以引起抗抑郁作用，同時限制氯胺酮的分離作用。

3、然而，為減弱氯胺酮的分離作用而提出的其他策略(例如通過靶向nmdar的nr2b亞基或利用具有低捕獲性能的化合物)的結(jié)果不佳。例如，許多這類結(jié)構(gòu)上不同的nmdar拮抗劑(例如美金剛、mk-0657和拉尼西明)盡管在一些情況下減少分離，但在治療抑郁癥中已被發(fā)現(xiàn)不如氯胺酮有效和/或作用更短(zanos等人2016；qu等人2017；cerecor?2019；kadriu等人2019；lepow等人2017)。同樣，對nmdar具有更高親和力的激動劑(例如mk-801)或靶向通道上的備選結(jié)合位點(diǎn)的激動劑(例如雷帕替奈)也遇到了失敗(yang等人2016；al?idrus2019)。因此，對支持氯胺酮的抗抑郁作用的精確分子機(jī)制仍然知之甚少，并且該機(jī)制可能涉及其他至今尚未確定的靶標(biāo)。此外，nmdar調(diào)節(jié)劑的抗抑郁作用及其伴隨的分離作用的量級通常為高度不可預(yù)測的。同時，這些發(fā)現(xiàn)已提出了令人興奮的氯胺酮的抗抑郁作用實(shí)際上可能可與其分離麻醉作用分開的可能性。

4、除了其分離副作用之外，氯胺酮用于抑郁癥治療的用途受到藥物口服生物利用度差的進(jìn)一步限制(clements等人1982)。因此，對于mdd的治療，氯胺酮幾乎完全通過靜脈內(nèi)(i.v.)路徑使用。i.v.給藥的實(shí)際挑戰(zhàn)進(jìn)一步使在診所或醫(yī)院環(huán)境中在醫(yī)療提供者的監(jiān)督下使用氯胺酮成為必要。因此，無法通過口服給藥路徑使用氯胺酮為一個主要缺點(diǎn)，該缺點(diǎn)限制了該藥物的廣泛采用并增加了與其使用相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用。盡管已經(jīng)開發(fā)了其他口服生物可利用的nmdar拮抗劑，但是迄今為止這些拮抗劑尚未上市，它們也還未證明氯胺酮作為抗抑郁藥的強(qiáng)健臨床功效。因此，仍然迫切需要具有強(qiáng)健功效、降低的分離副作用和增加的口服生物利用度的氯胺酮類的新抗抑郁藥。保留氯胺酮的抗抑郁活性同時還降低其分離作用并增加口服生物利用度的藥物憑借其減少的分離作用和伴隨減少的濫用可能性，將提供更容易施用并且可能在家庭使用中可行的治療選擇。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開至少部分地提供了與氯胺酮相比具有顯著更高的口服生物利用度、更高的抗抑郁效力和/或更大的抗抑郁作用和副作用之間的治療指數(shù)的芳基環(huán)己基胺化合物，以及芳基環(huán)己基胺的單一對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體富集混合物的組合物。

2、例如，本公開提供例如通過具有當(dāng)與氯胺酮相比提供增加的肝代謝抗性的結(jié)構(gòu)組分而具有增加的口服生物利用度的化合物。例如，這可以從其在嚙齒動物和人肝微粒體制劑二者中更高的穩(wěn)定性中看出。重要的是，盡管在口服生物利用度中有這類增加，但所公開的化合物保留了基本上短的半衰期，這與肝穩(wěn)定性增加可能導(dǎo)致清除緩慢的更典型觀察相反。因?yàn)檫@類化合物的治療功效可能不依賴于持續(xù)的受體占有，因此短的半衰期可能是所期望的。相反，nmdar(或其他)信號傳導(dǎo)的脈動銜接可能足以引起持續(xù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(數(shù)天或數(shù)周)藥物消除(數(shù)小時)的治療作用，從而限制整體暴露并減少任何分離或其他負(fù)面副作用的持續(xù)時間。此外，在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有作為增加的暴露的次生效應(yīng)的增加的抗抑郁效力(特別是在口服給藥后)，并同時保留氯胺酮的高腦滲透性。即使在nmdar的體外親和力與氯胺酮的相似或低于其的情況下，這類化合物作為抗抑郁藥也可能更強(qiáng)力。此外，如通過從分離自大鼠皮質(zhì)的含有nmdar的膜置換放射性配體[3h]mk-801而確定的，由于nmdar結(jié)合親和力為～1-5μm，因此本文提供的化合物可能表現(xiàn)出增加的抗抑郁作用與分離副作用之間的治療指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，該親和力范圍可能在平衡抗抑郁藥功效和副作用中有用，這可能是由于這類化合物的快速離開動力學(xué)。例如，具有太高的nmdar親和力(<1μm)的化合物(例如外消旋氯胺酮和s-ket)表現(xiàn)出明顯的分離作用，這限制了其在醫(yī)生監(jiān)督的環(huán)境中的使用并增加了其濫用傾向。此外，nmdar高親和力也可能降低在抑郁癥中的治療功效(例如mk-801和s-ket二者似乎表現(xiàn)出比具有較低親和力的外消旋氯胺酮和r-ket更弱且更不持久的抗抑郁作用)。相比之下，即使在針對這種較低的親和力適當(dāng)放大劑量時，具有太低的nmdar親和力(>5μm)的化合物也可能會失去抗抑郁功效。此外，即使有效，這類低效力化合物所需的非常高的劑量也可能加劇毒理學(xué)挑戰(zhàn)或?qū)е乱氩黄谕拿摪?因?yàn)閷ζ渌踅Y(jié)合伴侶的選擇性降低)。

3、在一個方面，本文提供的是具有通式結(jié)構(gòu)(i)的化合物：

4、

5、其中r1選自苯基、任選取代的噻唑、任選取代的噻吩、任選取代的吡啶、通式(ii)的部分；

6、其中當(dāng)r1為苯基時，則r2和r3獨(dú)立地選自h、cd3、支化或環(huán)狀的c3烷基、c4-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；其中d表示富含氘的h位點(diǎn)；條件是r2和r3中的一個或多個不為h；或

7、r2和r3獨(dú)立地選自c2-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；或

8、r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；

9、其中當(dāng)r1為通式(ii)的部分時：

10、

11、r2和r3獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；條件是r2和r3中的一個或多個不為h；或

12、r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；和

13、其中r6、r7、r8、r9和r10獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or11、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr12r13、-sr14、-so2r15、-co2r16、-c(＝o)nr17r18；其中r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、-c(＝o)h、-c(＝o)烷基、-c(＝o)芳基、-c(＝o)雜芳基；

14、條件是r6-r10中的一個或多個不為h；或

15、條件是當(dāng)r6為cl且r7-r10為h，或當(dāng)r7為cl且r6、r8-r10為h且r2或r3為h時，則r2或r3中的另一個為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；或

16、條件是當(dāng)r7為oh且r6、r8-r10為h且r2或r3為h時，則r2或r3中的另一個為直鏈或支化的c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；或

17、條件是當(dāng)r6、r7或r8為ome且r6-r10中的其他各自為h，且r2或r3為h時，則r2或r3中的另一個為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；

18、其中當(dāng)r1選自噻唑、噻吩、吡啶時，每個任選地被一個或多個oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or19、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr20r21、-sr22、-so2r23、-co2r24、-c(＝o)nr25r26取代；其中r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25和r26各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基；

19、r2和r3獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；或

20、r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷。

21、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ia)：

22、

23、其中r2和r3獨(dú)立地選自h、支化或環(huán)狀的c3烷基、c4-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；條件是r2和r3中的一個或多個不為h；或r2和r3獨(dú)立地選自c2-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；

24、其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；或r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷。

25、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

26、

27、其中r3為c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；并且其中r6、r7、r8、r9和r10獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or11、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr12r13、-sr14、-so2r15、-co2r16、-c(＝o)nr17r18；其中r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基，條件是r6-r10中的一個或多個不為h；或條件是當(dāng)r6為cl且r7-r10為h或當(dāng)r7為cl且r6、r8-r10為h時，則r3為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；或條件是當(dāng)r7為oh且r6、r8-r10為h時，則r3為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；或條件是當(dāng)r6、r7或r8為ome且r6-r10中的其他為h時，則r3為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5。

28、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(i)，其中r1選自噻唑、噻吩、吡啶；每個任選地被一個或多個oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or19、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr20r21、-sr22、-so2r23、-co2r24、-c(＝o)nr25r26取代；其中r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25和r26各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基；r2和r3獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；或r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷。

29、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ia)：

30、

31、其中r2和r3獨(dú)立地選自h、支化或環(huán)狀的c3烷基、c4-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；條件是r2和r3中的至少一個不為h。

32、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ia)：

33、

34、其中r2和r3獨(dú)立地選自c2-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基。

35、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ia)：

36、

37、其中r2和r3與它們所連接的氮環(huán)一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷。

38、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ia)：

39、

40、其中r2為h且r3選自支化或環(huán)狀的c3烷基、c4-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基。

41、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ia)：

42、

43、其中r2和r3獨(dú)立地選自c2-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基。

44、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ia)：

45、

46、其中r2和r3與它們所連接的氮環(huán)一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c2烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷。

47、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

48、

49、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為oh，r3選自c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；條件是當(dāng)r7為oh且r6、r8-r10為h時，則r3為c3-c10烷基。

50、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

51、

52、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為鹵素(選自f、cl、br、i)，r3選自c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；條件是當(dāng)r6為cl且r7-r10為h或當(dāng)r7為cl且r6、r8-r10為h時，則r3為c3-c10烷基。

53、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

54、

55、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為ome，r3選自c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；條件是當(dāng)r6、r7或r8為ome且r6-r10中的其他為h時，則r3為c3-c10烷基。

56、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

57、

58、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為f，r3選自c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基。

59、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

60、

61、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為me，r3選自c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基。

62、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

63、

64、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為oh，r3選自c1-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基；條件是當(dāng)r7為oh且r6、r8-r10為h時，則r3為c3-c5烷基。

65、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

66、

67、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為ome，r3選自c1-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基；條件是當(dāng)r6、r7或r8為ome且r6-r10中的其他為h時，則r3為c3-c5烷基。

68、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

69、

70、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為f，r3選自c1-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基。

71、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ib)：

72、

73、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為me，r3選自c1-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基。

74、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ic)：

75、

76、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為oh，r2和r3獨(dú)立地選自c1-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基；或r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c2烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷。

77、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ic)：

78、

79、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為ome，r2和r3獨(dú)立地選自c1-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基；或r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c2烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷。

80、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ic)：

81、

82、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為f，r2和r3獨(dú)立地選自c1-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基；或r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c2烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷。

83、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(ic)：

84、

85、其中r6、r7、r8、r9和r10中的一個或多個為me，r2和r3獨(dú)立地選自c1-c5烷基、c2-c5氟代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c5亞烷基且r5選自h和c1-c5烷基；或r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c2烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷。

86、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物選自：

87、

88、

89、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。

90、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物選自：

91、

92、在另一方面，本文提供的是組合物，其包含載體和具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：

93、

94、其中d表示富含氘的h位點(diǎn)。

95、在一些實(shí)施方案中，每個d表示富含氘的h位點(diǎn)并且在化合物的每個富含氘的h位點(diǎn)處的氘水平為0.02％至100％。在一些實(shí)施方案中，每個d表示富含氘的h位點(diǎn)并且在化合物的每個富含氘的h位點(diǎn)處的氘水平為20％-100％、50％-100％、70％-100％、90％-100％、97％-100％或99％-100％。

96、在另一方面，本文提供的是具有通式結(jié)構(gòu)(iii)的化合物：

97、

98、其中r31和r32各自為h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r38-o-r39；其中r38為c2-c10亞烷基且r39選自h和c1-c10烷基；或r31和r32與它們所連接的氮原子一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個直鏈或支化的c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；并且其中r27、r28、r29、r30各自獨(dú)立地選自h、直鏈或支化的c1-c10烷基、f，或r27和r28或r29和r30與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)或與它們所連接的碳以及一個或多個雜原子一起形成環(huán)雜烷基環(huán)；并且其中r33、r34、r35、r36和r37各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or40、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr41r42、-sr43、-so2r44、-co2r45、-c(＝o)nr46r47；其中r40、r41、r42、r43、r44、r45、r46和r47各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基；條件是r27、r28、r29或r30中的至少一個不為h；或條件是當(dāng)r27和r28中的一個為me且r27和r28中的另一個為h時，則r32為c2-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r38-o-r39。

99、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(iii)：

100、

101、其中r31和r32各自為h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r38-o-r39；其中r38為c2-c10亞烷基且r39選自h和c1-c10烷基；或r31和r32與它們所連接的氮原子一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個直鏈或支化的c1-c2烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；并且其中r27和r28為氟且r29和r30為h；并且其中r33、r34、r35、r36和r37各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or40、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr41r42、-sr43、-so2r44、-co2r45、-c(＝o)nr46r47；其中r40、r41、r42、r43、r44、r45、r46和r47各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基。

102、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物具有通式結(jié)構(gòu)(iii)：

103、

104、其中r31和r32各自為h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r38-o-r39；其中r38為c2-c10亞烷基且r39選自h和c1-c10烷基；或r31和r32與它們所連接的氮原子一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個直鏈或支化的c1-c2烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；并且其中r27和r28與它們所連接的碳以及氧原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)；并且其中r29和r30為h；并且其中r33、r34、r35、r36和r37各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or40、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr41r42、-sr43、-so2r44、-co2r45、-c(＝o)nr46r47；其中r40、r41、r42、r43、r44、r45、r46和r47各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基。

105、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物選自：

106、

107、

108、在另一方面，本文提供的是包含一種或多種化合物的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本文所述的組合物(例如藥物組合物)為口服組合物。

109、在另一方面，本文提供的是一種治療有需要的受試者的抑郁癥、情緒障礙、焦慮障礙或物質(zhì)使用障礙以及與其相關(guān)的任何癥狀或障礙的方法，所述方法通常包含向受試者施用結(jié)構(gòu)(iv)的化合物：

110、

111、其中r48選自：苯基、噻唑、噻吩、吡啶或通式(v)的部分；

112、

113、其中r51、r52、r53、r54和r55各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、ome、c1-c10烷基；

114、r49和r50各自獨(dú)立地選自h和c1-c10烷基；或r49和r50與它們所連接的氮原子一起形成任選地被一個或多個c1-c10烷基取代的c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)，

115、條件是當(dāng)r51為cl且r52-r55為h，且r49或r50為h時，則r49或r50中的另一個為c2-c10烷基。

116、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物選自：

117、

118、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物選自：

119、

120、在另一方面，本文提供的是一種治療有需要的受試者的抑郁癥、情緒障礙、焦慮障礙或物質(zhì)使用障礙以及與其相關(guān)的任何癥狀或障礙的方法，所述方法通常包含向受試者施用以下化合物：

121、

122、在另一方面，本文提供的是組合物，其包含具有通式結(jié)構(gòu)(vi)的化合物：

123、

124、其中r1選自苯基、任選取代的噻唑、任選取代的噻吩、任選取代的吡啶、通式(vii)的部分；

125、其中當(dāng)r1為苯基時；

126、r2和r3獨(dú)立地選自h、cd3、支化或環(huán)狀的c3烷基、c4-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；其中d表示富含氘的h位點(diǎn)；并且其中r2和r3中的至少一個不為h；或

127、r2和r3獨(dú)立地選自c2-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；或

128、r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；

129、其中當(dāng)r1為通式(vii)的部分時：

130、

131、r2和r3獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；并且其中r2和r3中的至少一個不為h；或

132、r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；和

133、r6、r7、r8、r9和r10獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or11、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr12r13、-sr14、-so2r15、-co2r16、-c(＝o)nr17r18；其中r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、-c(＝o)h、-c(＝o)烷基、-c(＝o)芳基、-c(＝o)雜芳基；其中r6-r10中的至少一個不為h；并且其中r6和r10都不為鹵素；

134、條件是當(dāng)r7為cl且r6、r8-r10為h，且r2或r3為h時，則r2或r3中的另一個為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；或

135、條件是當(dāng)r7為oh且r6、r8-r10為h，且r2或r3為h時，則r2或r3中的另一個為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；或

136、條件是當(dāng)r6、r7或r8為ome且r6-r10中的其他各自為h，且r2或r3為h時，則r2或r3中的另一個為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；

137、其中當(dāng)r1選自噻唑、噻吩和吡啶時，每個任選地被一個或多個oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or19、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr20r21、-sr22、-so2r23、-co2r24、-c(＝o)nr25r26取代；其中r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25和r26各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基；

138、r2和r3獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；或

139、r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；

140、或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中組合物富含化合物超過其相對的對映異構(gòu)體。

141、在另一方面，是組合物，其包含載體和具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：

142、

143、其中d表示富含氘的h位點(diǎn)，并且其中組合物富含化合物超過其相對的對映異構(gòu)體。

144、在另一方面，本文提供的是組合物，其包含具有通式結(jié)構(gòu)(viii)的化合物：

145、

146、其中r31和r32獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r38-o-r39；其中r38為c2-c10亞烷基且r39選自h和c1-c10烷基；或

147、r31和r32與它們所連接的氮原子一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個直鏈或支化的c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；和

148、其中r27、r28、r29、r30各自獨(dú)立地選自h、直鏈或支化的c1-c10烷基、f；其中r27、r28、r29或r30中的至少一個不為h；或

149、r27和r28或r29和r30與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)或與它們所連接的碳以及一個或多個雜原子一起形成環(huán)雜烷基環(huán)；和

150、其中r33、r34、r35、r36和r37各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or40、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr41r42、-sr43、-so2r44、-co2r45、-c(＝o)nr46r47；其中r40、r41、r42、r43、r44、r45、r46和r47各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基；

151、條件是當(dāng)r27和r28中的一個為me、r27和r28中的另一個為h、r29-r30和r33-r37各自為h且r31或r32為h時，則r31或r32中的另一個為c2-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r38-o-r39；

152、或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中組合物富含化合物超過其相對的對映異構(gòu)體。

153、在另一方面，本文提供的是一種治療有需要的受試者的抑郁癥、焦慮性抑郁癥、情緒障礙、焦慮障礙或物質(zhì)使用障礙以及與其相關(guān)的任何癥狀或障礙的方法，所述方法通常包含向受試者施用結(jié)構(gòu)(ix)的化合物：

154、

155、其中r48選自：苯基、噻唑、噻吩、吡啶或通式(x)的部分：

156、

157、其中r51和r55獨(dú)立地選自h、oh、ome、c1-c10烷基；和

158、其中r52、r53和r54各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、ome、c1-c10烷基；和

159、其中r49和r50各自獨(dú)立地選自h和c1-c10烷基；或r49和r50與它們所連接的氮原子一起形成任選地被一個或多個c1-c10烷基取代的c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；

160、或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中富集化合物超過其相對的對映異構(gòu)體。

161、在另一方面，本文提供的是一種治療有需要的受試者的抑郁癥、焦慮性抑郁癥、情緒障礙、焦慮障礙或物質(zhì)使用障礙以及與其相關(guān)的任何癥狀或障礙的方法，所述方法通常包含向受試者施用以下化合物：

162、

163、在另一方面，本文提供的是組合物，其包含具有通式結(jié)構(gòu)(xi)的化合物：

164、

165、其中r1選自苯基、任選取代的噻唑、任選取代的噻吩、任選取代的吡啶、通式(xii)的部分；

166、其中當(dāng)r1為苯基時；

167、r2和r3獨(dú)立地選自h、cd3、支化或環(huán)狀的c3烷基、c4-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；其中d表示富含氘的h位點(diǎn)；并且其中r2和r3中的至少一個不為h；或

168、r2和r3獨(dú)立地選自c2-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；或

169、r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；

170、其中當(dāng)r1為通式(xii)的部分時：

171、

172、r2和r3獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；并且其中r2和r3中的至少一個不為h；或

173、r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；和

174、r6、r7、r8、r9和r10獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or11、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr12r13、-sr14、-so2r15、-co2r16、-c(＝o)nr17r18；其中r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、-c(＝o)h、-c(＝o)烷基、-c(＝o)芳基、-c(＝o)雜芳基；其中r6-r10中的至少一個不為h；并且其中r6和r10都不為鹵素；

175、條件是當(dāng)r7為cl且r6、r8-r10為h，且r2或r3為h時，則r2或r3中的另一個為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；或

176、條件是當(dāng)r7為oh且r6、r8-r10為h，且r2或r3為h時，則r2或r3中的另一個為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；或

177、條件是當(dāng)r6、r7或r8為ome且r6-r10中的其他各自為h，且r2或r3為h時，則r2或r3中的另一個為c3-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r4-o-r5；

178、其中當(dāng)r1選自噻唑、噻吩和吡啶時，每個任選地被一個或多個oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or19、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr20r21、-sr22、-so2r23、-co2r24、-c(＝o)nr25r26取代；其中r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25和r26各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基；

179、r2和r3獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、-r4-o-r5；其中r4為c2-c10亞烷基且r5選自h和c1-c10烷基；或

180、r2和r3與它們所連接的氮原子一起形成c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；

181、或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中組合物富含化合物超過其相對的對映異構(gòu)體。

182、在另一方面，本文提供的是組合物，其包含載體和具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：

183、

184、其中d表示富含氘的h位點(diǎn)，并且其中組合物富含化合物超過其相對的對映異構(gòu)體。

185、在另一方面，本文提供的是組合物，其包含具有通式結(jié)構(gòu)(xiii)的化合物：

186、

187、其中r31和r32獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10鹵代烷基、-r38-o-r39；其中r38為c2-c10亞烷基且r39選自h和c1-c10烷基；或

188、r31和r32與它們所連接的氮原子一起形成c3-c6環(huán)雜烷基環(huán)；所述環(huán)任選地被一個或多個直鏈或支化的c1-c10烷基取代或被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；和

189、其中r27、r28、r29、r30各自獨(dú)立地選自h、直鏈或支化的c1-c10烷基、f；其中r27、r28、r29或r30中的至少一個不為h；或

190、r27和r28或r29和r30與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)或與它們所連接的碳以及一個或多個雜原子一起形成環(huán)雜烷基環(huán)；和

191、其中r33、r34、r35、r36和r37各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or40、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr41r42、-sr43、-so2r44、-co2r45、-c(＝o)nr46r47；其中r40、r41、r42、r43、r44、r45、r46和r47各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c(＝o)h、c(＝o)烷基、c(＝o)芳基、c(＝o)雜芳基；

192、條件是當(dāng)r27和r28中的一個為me、r27和r28中的另一個為h、r29-r30和r33-r37各自為h，且r31或r32為h時，則r31或r32中的另一個為c2-c10烷基、c2-c10鹵代烷基或-r38-o-r39；

193、或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中組合物富含化合物超過其相對的對映異構(gòu)體。在另一方面，本文提供的是一種治療有需要的受試者的抑郁癥、焦慮性抑郁癥、情緒障礙、焦慮障礙或物質(zhì)使用障礙以及與其相關(guān)的任何癥狀或障礙的方法，所述方法通常包含向受試者施用結(jié)構(gòu)(xiv)的化合物：

194、

195、其中r48選自：苯基、噻唑、噻吩、吡啶或通式(xv)的部分；

196、

197、其中r51和r55獨(dú)立地選自h、oh、ome、c1-c10烷基；和

198、其中r52、r53和r54各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、ome、c1-c10烷基；和

199、其中r49和r50各自獨(dú)立地選自h和c1-c10烷基；或r49和r50與它們所連接的氮原子一起形成任選地被一個或多個c1-c10烷基取代的c3-c9環(huán)雜烷基環(huán)；

200、或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中富集化合物超過其相對的對映異構(gòu)體。

201、在另一方面，本文提供的是一種治療有需要的受試者的抑郁癥、焦慮性抑郁癥、情緒障礙、焦慮障礙或物質(zhì)使用障礙以及與其相關(guān)的任何癥狀或障礙的方法，所述方法通常包含向受試者施用以下化合物：

202、

203、或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中富集化合物超過其相對的對映異構(gòu)體。

204、在另一方面，本文提供的是具有通式結(jié)構(gòu)(xvi)的化合物：

205、

206、其中r56和r57與它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)c3-c8環(huán)雜烷基環(huán)，所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c3烷基、f、oh、ome或＝o取代，以及任選地被一個或多個另外的氮或氧原子中斷；和

207、其中r58、r59、r60、r61和r62各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or63、-o-c(＝o)r64、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr65r66、-nh-c(＝o)r67、-sr68、-so2r69、-co2r70、-c(＝o)nr71r72；其中r63、r64、r65、r66、r67、r68、r69、r70、r71和r72各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基；

208、條件是當(dāng)r56和r57與它們所連接的氮原子一起形成未取代的哌啶環(huán)時，則r58、r59、r60、r61和r62中的至少一個不為h；

209、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。

210、在另一方面，本文提供的是具有通式結(jié)構(gòu)(xvii)的化合物：

211、

212、其中r73和r74與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)，所述環(huán)任選地被一個或多個c1-c3烷基、f、oh或ome取代；和

213、其中r75、r76、r77、r78和r79各自獨(dú)立地選自h、oh、鹵素(選自f、cl、br、i)、-or80、-o-c(＝o)r81、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、cn、cf3、ocf3、no2、-nr82r83、-nh-c(＝o)r84、-sr85、-so2r86、-co2r87、-c(＝o)nr88r89；其中r80、r81、r82、r83、r84、r85、r86、r87、r88和r89各自獨(dú)立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基；

214、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。

215、在另一方面，本文提供的是一種治療有需要的受試者的抑郁癥、焦慮性抑郁癥、情緒障礙、焦慮障礙或物質(zhì)使用障礙以及與其相關(guān)的任何癥狀或障礙的方法，所述方法通常包含向受試者施用本文公開的化合物。

216、在另一方面，本文提供的是一種治療有需要的受試者的抑郁癥或焦慮性抑郁癥的方法，所述方法通常包含向受試者施用本文公開的化合物。