本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種糖綴合紫杉醇類藥物及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、靶向特異性藥物遞送已成為提高細(xì)胞毒性藥物對靶向細(xì)胞選擇性的一種很有前途的策略。在該策略中，將特定細(xì)胞靶標(biāo)的載體與藥物偶聯(lián)，形成毒性比母體藥物小的前藥。載體的作用有兩個，第一是降低藥物對正常細(xì)胞的毒性，第二是在到達(dá)靶標(biāo)細(xì)胞后，將藥物由非活性形式(或毒性較小的形式)釋放為活性形式。

2、紫杉醇是目前臨床上使用的最有效的抗癌藥物之一。然而，紫杉醇對癌癥細(xì)胞缺乏選擇性細(xì)胞毒性。因此，正常細(xì)胞和癌細(xì)胞都可能受到影響，這可能導(dǎo)致不必要的副作用。此外，紫杉醇的水溶性差也限制了其廣泛地臨床應(yīng)用。因此，構(gòu)建紫杉醇的靶向特異性藥物遞送體系是本領(lǐng)域的重要課題。

3、在現(xiàn)有研究“targeting?the?delivery?of?glycan-based?paclitaxel?prodrugsto?cancer?cells?via?glucosetransporters,j.med.chem.2008,51,7428–7441”中，研究者將兩種葡萄糖和兩種葡萄糖醛酸分別與紫杉醇連接，構(gòu)建了糖綴合的紫杉醇前藥，能夠?qū)崿F(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的靶向藥物遞送并在腫瘤組織的微環(huán)境下有效釋放紫杉醇。然而，在該研究中，由于糖綴合紫杉醇類藥物的合成方法的限制，制備得到的糖綴合紫杉醇類藥物中，糖基與紫杉醇的連接分子鏈的結(jié)構(gòu)以及糖基的結(jié)構(gòu)都受到了一定的限制，這不利于開發(fā)更多的類似化合物進(jìn)行藥物的篩選。因此，有必要開發(fā)更多的糖綴合紫杉醇類藥物的合成方法，從而實(shí)現(xiàn)更多不同結(jié)構(gòu)的糖綴合紫杉醇類藥物的開發(fā)和制備。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明提供一種糖綴合紫杉醇類藥物及其制備方法，目的在于提供新的糖綴合紫杉醇類藥物的合成方法，從而實(shí)現(xiàn)新的結(jié)構(gòu)的糖綴合紫杉醇類藥物的開發(fā)和制備。

2、一種糖綴合紫杉醇，或其鹽，或其晶型，或其立體異構(gòu)體，所述糖綴合紫杉醇結(jié)構(gòu)如式i所示：

3、

4、其中，所述r為糖基，k的取值為1、2、3、4、6、7、8、9或10。

5、優(yōu)選的，所述糖綴合紫杉醇結(jié)構(gòu)如式ii所示：

6、

7、其中，

8、所述r1分別獨(dú)立選自h、oh、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10醇基、取代或未取代的c1-c10酰氨基、取代或未取代的c1-c10?；黄渲?，所述取代基選自鹵素、氰基、氨基、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基；

9、所述r2分別獨(dú)立選自h、oh、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10醇基、取代或未取代的c1-c10酰氨基、取代或未取代的c1-c10酰基；其中，所述取代基選自鹵素、氰基、氨基、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基；

10、l取自1、2、3或4；

11、m取自1、2或3；

12、n取自0、1或2。

13、優(yōu)選的，所述糖綴合紫杉醇結(jié)構(gòu)如式iii、式iv、式v、式vi、式vii或式viii所示：

14、

15、

16、其中，

17、所述r1分別獨(dú)立選自h、oh、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10醇基、取代或未取代的c1-c10酰氨基、取代或未取代的c1-c10酰基；其中，所述取代基選自鹵素、氰基、氨基、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基；

18、所述r11分別獨(dú)立選自h、oh、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10醇基、取代或未取代的c1-c10酰氨基、取代或未取代的c1-c10?；黄渲?，所述取代基選自鹵素、氰基、氨基、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基；

19、所述r12分別獨(dú)立選自h、oh、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10醇基、取代或未取代的c1-c10酰氨基、取代或未取代的c1-c10?；黄渲?，所述取代基選自鹵素、氰基、氨基、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基；

20、所述r2分別獨(dú)立選自h、oh、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10醇基、取代或未取代的c1-c10酰氨基；其中，所述取代基選自鹵素、氰基、氨基、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基；

21、l取自1、2、3或4；

22、m取自1、2或3；

23、m1取自1、2或3；

24、m2取自1、2或3。

25、優(yōu)選的，所述r11分別獨(dú)立選自h、oh、甲基、甲醇基或乙酰氨基；所述r12分別獨(dú)立選自h、oh、甲基、甲醇基或乙酰氨基。

26、優(yōu)選的，所述r1分別獨(dú)立選自h、oh、甲基、甲醇基或乙酰氨基；所述r2分別獨(dú)立選自h、oh、甲基、甲醇基或乙酰氨基。

27、優(yōu)選的，所述糖綴合紫杉醇結(jié)構(gòu)式如下：

28、

29、

30、

31、本發(fā)明還提供上述糖綴合紫杉醇，或其鹽，或其晶型，或其立體異構(gòu)體，其特征在于，包括入下步驟：

32、

33、步驟1，將紫杉醇與硫化試劑反應(yīng)，得到中間體a；

34、步驟2，將中間體a與糖基供體反應(yīng)，即得；

35、其中，r的結(jié)構(gòu)如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所示。

36、優(yōu)選的，步驟1中，反應(yīng)的介質(zhì)為二氯甲烷；反應(yīng)在堿的作用下進(jìn)行，所述堿選自dcc、dic或edci中的至少一種；反應(yīng)在催化劑的作用下進(jìn)行，所述催化劑選自dmap；反應(yīng)溫度為20-30℃；反應(yīng)時間為6-24h；

37、和/或，步驟2中，反應(yīng)的介質(zhì)為甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中的至少一種；反應(yīng)在光敏劑作用下進(jìn)行，所述光敏劑選自eosin?y、

38、[ir{df(cf3)ppy}2(dtbbpy)]pf6、[ir{df(cf3)ppy}2(bpy)]pf6或[ir(ppy)2(dtbbpy)]pf6中的至少一種；反應(yīng)在440-480nm波長的光照下進(jìn)行；反應(yīng)時間為2-24h。

39、本發(fā)明還提供上述糖綴合紫杉醇，或其鹽，或其晶型，或其立體異構(gòu)體在制備抗腫瘤藥物中的用途。

40、本發(fā)明還提供一種抗腫瘤藥物，它是以上述糖綴合紫杉醇，或其鹽，或其晶型，或其立體異構(gòu)體作為活性物質(zhì)，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分后制成的制劑。

41、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團(tuán)或者術(shù)語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團(tuán)或者術(shù)語；對于本文沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。

42、“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換?！叭〈笨梢允侵副灰粋€基團(tuán)取代，也可以是指被至少兩個基團(tuán)取代。

43、碳?xì)浠鶊F(tuán)中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c4烷基”是指包含1-4個碳原子的烷基。

44、“烷基”是指具有指定數(shù)目的成員原子的飽和烴鏈。例如，c1-c6烷基是指具有1至6個成員原子，例如1至4個成員原子的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。代表性的支鏈烷基基團(tuán)具有一個、兩個或三個支鏈。烷基基團(tuán)可任選地被一個或多個如本文所定義的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基。烷基基團(tuán)也可以是其他基團(tuán)的一部分，所述其他基團(tuán)為例如c1-c6烷氧基。

45、“酰氨基”是指具有指定數(shù)目的碳原子的酰氨類化合物中，去掉一個與氮原子連接的氫后形成的官能團(tuán)。

46、“醇基”是指具有指定數(shù)目的碳原子的醇類化合物中，去掉一個與碳原子連接的氫后形成的官能團(tuán)。

47、“烷氧基”是指具有指定數(shù)目的碳原子的醇類化合物中，去掉一個與氧原子連接的氫后形成的官能團(tuán)。

48、本發(fā)明的化合物中的氫原子可以是氫的各種同位素，比如：氕(1h)、氘(2h)或氚(3h)。

49、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指某載體、運(yùn)載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。

50、術(shù)語“鹽”和“可藥用的鹽”是指上述化合物或其立體異構(gòu)體，與無機(jī)和/或有機(jī)酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽(內(nèi)鹽)，還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過將上述化合物，或其立體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當(dāng)(例如等當(dāng)量)進(jìn)行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。

51、本發(fā)明中，所述“糖基”的定義是：具有糖基是指糖類分子與其他非糖類分子結(jié)合時，屬于糖類的部分即為糖基。在本發(fā)明中，糖基可以是糖類分子去掉一個氫或羥基后形成的官能團(tuán)。

52、本發(fā)明通過新的糖綴合紫杉醇類藥物的合成方法，獲得了一系列新的糖綴合紫杉醇類藥物。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，糖綴合紫杉醇類藥物的抗腫瘤活性與游離的紫杉醇相當(dāng)。動物藥代實(shí)驗(yàn)表明，糖綴合紫杉醇類藥物通過注射給藥后，釋藥過程中具有更大的血藥濃度，這提示糖綴合紫杉醇類藥物可能具有更好的體內(nèi)抗腫瘤效果?？梢姡景l(fā)明實(shí)現(xiàn)了一類新的結(jié)構(gòu)的糖綴合紫杉醇類藥物，對新的抗腫瘤藥物的開發(fā)具有積極的意義。

53、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

54、以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。