本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及如式i所示的曲前列環(huán)素衍生物、其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肺高壓(pulmonary?hypertension，ph)是指海平面靜息狀態(tài)下，右導(dǎo)管檢測肺動脈平均壓力≥25mmhg的一組臨床病理生理綜合癥，其特征是肺血管病變和重塑，動脈腔變窄和血管擴張受損，肺動脈壓(pap)和肺血管阻力(pvr)增加，從而限制右心室通過肺動脈泵送血液到肺部的能力，致使呼吸急促，最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡。ph由多種異源性疾病(病因)和不同發(fā)病機制所致，臨床上將ph分為5大類：(1)動脈性ph(pulmonary?arterialhypertension，pah)；(2)左心疾病所致ph；(3)肺部疾病和(或)低氧所致ph；(4)慢性血栓栓塞性ph(chronic?thromboembolic?pulmonary?hypertension，cteph)和(或)其他肺動脈阻塞性病變所致ph；(5)未明和(或)多因素所致ph。

2、據(jù)統(tǒng)計，普通人群中肺高壓患病率約為1％，但是在超過65歲的人群中發(fā)病率會升高至10％。在各類型ph中，左心疾病、肺部疾病和/或低氧所致ph是臨床中最常見的類型。在肺部疾病和/或低氧所致ph中，copd、間質(zhì)性肺疾病、肺纖維化是該類ph最常見的病因。特發(fā)性pah(ipah)目前病因不明。雖然pah發(fā)病率較低，它卻號稱“心血管里的癌癥”。流行病學(xué)資料顯示，特發(fā)性及遺傳性pah患者在經(jīng)過常規(guī)治療后，5年生存率僅20.8％。并且，由于缺少專業(yè)的疾病管理能力和有效的醫(yī)患鏈接方式，大多肺動脈高壓患者即便出院后病情控制也并不理想。

3、目前pah治療仍主要針對前列環(huán)素(pgi2)、內(nèi)皮素-1(et-1)和一氧化氮(no)等三個信號通路，其中pgi2信號通路最為重要，也是在三類主要靶向藥物中唯一可以降低pah患者死亡率的藥物。pgi2是一種有效的血管擴張劑，與前列腺素受體(ip受體、ep受體)結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，進而提高細胞內(nèi)camp的濃度，起到擴張血管的作用。此外，pgi2還具有抗血小板形成、抗增殖和抗炎作用。在pah患者中，機體內(nèi)的pgi2合成量減少、ip受體表達量降低，pgi2類似物通過模擬pgi2與ip受體結(jié)合而發(fā)揮作用。

4、目前已經(jīng)上市的前列環(huán)素類藥物主要包括依前列醇(epoprostanol)、伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)和曲前列環(huán)素(treprostinil)，它們大多價格昂貴，具有半衰期短、化學(xué)穩(wěn)定性差、副作用大等問題，往往需要連續(xù)靜脈或皮下輸注給藥，且存在嚴重的注射部位疼痛和感染，如果靜脈輸注突然中斷，患者還可能面臨致命的反跳性肺高壓的危險。雖曲前列環(huán)素已有吸入劑型的產(chǎn)品(商品名tyvaso)獲批用于治療pah，且在臨床研究中也對包括特發(fā)性纖維化(ipf)、肺纖維化合并肺氣腫(cpfe)在內(nèi)的特發(fā)性肺間質(zhì)性肺炎(iip)患者建立了有效性，但由于半衰期短(約30min)，用曲前列環(huán)素吸入治療時需要頻繁給藥才可維持肺血管舒張。此外，吸入曲前列環(huán)素與局部和全身不良事件相關(guān)，包括咳嗽、頭痛和喉嚨刺激等，從而影響耐受性和療效，使其臨床應(yīng)用變得復(fù)雜。

5、為了克服這些缺點，研究人員評估了許多替代療法的策略，包括脂質(zhì)體封裝、新型藥物遞送裝置、通過現(xiàn)代技術(shù)進行粒子工程、曲前列環(huán)素的前藥修飾等。insmed已開發(fā)出曲前列環(huán)素棕櫚酸酯(c16-tr)，是一種曲前列環(huán)素的酯類前藥，可緩慢水解并在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放曲前列環(huán)素。曲前列環(huán)素和c16-tr的結(jié)構(gòu)式如下式所示。

6、

7、c16-tr作為長效釋放的前藥，旨在通過吸入給藥方式改善患者的依從性和降低全身給藥的毒副作用。臨床研究表明，c16-tr具有良好的治療效果，在較低劑量(54μg/kg)下，受試者無咳嗽或咽喉疼痛的副作用，但隨劑量增大(170μg/kg和340μg/kg)，受試者出現(xiàn)了咳嗽和咽喉疼痛。由于c16-tr化合物本身的理化性質(zhì)，無法直接作為霧化吸入溶液使用，最初的制劑工作集中在開發(fā)一種固體脂質(zhì)納米顆粒(lnp)并利用peg修飾的脂質(zhì)來增加藥物和顆粒的穩(wěn)定性，再通過將lnp顆粒制備成混懸液遞送至肺部，然而該制劑技術(shù)復(fù)雜且昂貴，工業(yè)成本高，患者可能需要承受高額的藥物治療費用。目前尚無應(yīng)用lnp技術(shù)的商業(yè)化吸入產(chǎn)品，其復(fù)雜的輔料組分在肺部的長期安全性尚未在監(jiān)管機構(gòu)得到認證。在氣霧劑開發(fā)過程中，由于c16-tr在添加有乙醇的hfa拋射劑中的溶解度有限，因此必須加入dspe-peg等表面活性劑進行增溶。長期暴露于高劑量的peg化脂質(zhì)可能對肺部產(chǎn)生潛在的毒性，由于peg化脂質(zhì)具有一定的免疫原性，長期使用也可能使機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)等不良影響。并且還報道了c16-tr在溶解狀態(tài)下會與乙醇反應(yīng)，c16酯會被乙酯替換。因此，c16-tr在制劑的開發(fā)中面臨很大挑戰(zhàn)。

8、綜上，尋求探索更合適的化合物或劑型，進一步改進曲前列環(huán)素的體內(nèi)代謝特征減少給藥劑量和使用頻次，降低毒副作用；改善化合物的理化性質(zhì)，降低制劑工業(yè)成本，為患者提供更安全、更便利、更經(jīng)濟的用藥方案，改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期，具有非常積極和深遠的臨床價值。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種曲前列環(huán)素衍生物及其醫(yī)藥用途。

2、本發(fā)明一方面提供了式i所示的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽，

3、

4、其中，

5、每個x各自獨立地選自o或s；

6、a為環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自苯基、5至10元雜芳基，其中所述5至10元雜芳基中的雜原子選自n、o、s中的一個或多個；

7、r1、r2各自獨立地選自h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、鹵原子、羥基、氨基、氰基、硝基，或-ono2，或r1、r2與它們所連接的碳原子共同形成環(huán)基，其中，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基任選地被一個或多個選自下列基團的取代基取代：環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-nr3r4、鹵原子、羥基、氰基、巰基、硝基或-ono2；

8、r3、r4各自獨立地選自h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基，或r3和r4與它們所連接的氮原子共同形成5-8元雜環(huán)；

9、每個y各自獨立地選自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、鹵素、羥基、羧基、氰基、巰基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基胺基，或3-8元環(huán)烷基；

10、m為4至16的整數(shù)；

11、n為0至8的整數(shù)；

12、j為0至2的整數(shù)；

13、k為0至3的整數(shù)。

14、在某些實施方式中，a為苯基；或者a為5至8元雜芳基(例如，吡啶基)，其中所述5至8元雜芳基中的雜原子為n。

15、在某些實施方式中，每個x各自獨立地為o。

16、根據(jù)本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1和r2各自獨立地選自h或c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任選地被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、氰基、氨基、硝基、-ono2、巰基。

17、根據(jù)本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，每個y各自獨立地選自c1-c6烷基、鹵素、氰基，或c1-c6烷氧基，優(yōu)選為鹵素、c1-c6烷基，更優(yōu)選為氯。

18、根據(jù)本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，y為鄰位或?qū)ξ蝗〈?/p>

19、根據(jù)本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，m為6至10的整數(shù)。

20、根據(jù)本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，n是2至8的整數(shù)，優(yōu)選為4至6的整數(shù)。

21、根據(jù)本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，j為0至1的整數(shù)。

22、根據(jù)本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，k為0至2的整數(shù)。

23、根據(jù)本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物選自：

24、

25、

26、根據(jù)本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，可持續(xù)緩慢地轉(zhuǎn)化為曲前列環(huán)素，同時在醇類溶劑中具有較好的溶解性和穩(wěn)定性，特別是x為o，j為0，且a為苯基時。

27、本發(fā)明第二方面提供了如上式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素取代物，優(yōu)選為氘原子取代物。

28、本發(fā)明所提供的式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、或同位素取代物，因其獨特的酯側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，使得所述化合物在經(jīng)肺部給藥后，在肺部具有獨特的擴散微動力學(xué)特性，親脂性的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)在細胞膜表面的磷脂層中高度分配，使得式i所述化合物在受體周圍的局部微環(huán)境中緩慢轉(zhuǎn)化釋放出曲前列環(huán)素，被釋放出來的曲前列環(huán)素可更有效地擴散至細胞表面的前列腺素受體結(jié)合部位，從而發(fā)揮有效且持久的藥物作用。

29、本發(fā)明第三方面提供了一種藥物組合物，包含至少一種前述式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其同位素取代物，以及藥學(xué)上可接受的輔料，其中藥學(xué)上可接受的輔料包括：載體、稀釋劑、賦形劑等。

30、根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的單位劑量為0.001mg-1000mg，優(yōu)選為0.001mg-500mg，優(yōu)選為0.001mg-100mg，更優(yōu)選為0.001mg-10mg。

31、根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，基于組合物的總重量，所述藥物組合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中含有0.01％-90％的前述化合物。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中含有0.01％-80％的前述化合物。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中含有0.01％-70％的前述化合物。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中含有0.01％-60％的前述化合物。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中含有0.01％-50％的前述化合物。組合物中的其余重量為藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑所貢獻。

32、根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中除本發(fā)明所述化合物外還可包含其他活性劑。

33、本發(fā)明的第四方面提供了本發(fā)明所述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、或同位素取代物、或藥物組合物在制備用于治療肺高壓(ph)的藥物中的用途。

34、本發(fā)明的第五方面提供了本發(fā)明所述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的的鹽或同位素取代物、或藥物組合物在制備用于治療肺纖維化疾病的藥物中的用途。

35、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述用途包括向患者給予有效量的前述式i化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素取代物、或藥物組合物。

36、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，給藥方式為皮下、口服、經(jīng)鼻、靜脈內(nèi)或經(jīng)肺部給藥，優(yōu)選地，給藥方式為經(jīng)肺部給藥。

37、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由計量劑量吸入器、干燥粉末吸入器、霧化噴霧器、軟霧吸入器給藥。

38、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由計量劑量吸入器給藥。

39、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由干燥粉末吸入器給藥。

40、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由霧化噴霧器給藥。

41、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由軟霧吸入器給藥。

42、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，患有肺高壓的患者為世界衛(wèi)生組織(who)第i組ph患者，或who第ii組ph患者，或who第iii組ph患者，或who第iv組ph患者，或who第v組ph患者。

43、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺高壓選自肺動脈高壓(pah)、左心疾病所致肺高壓、肺部疾病和/或低氧所致肺高壓、慢性血栓栓塞性肺高壓(cteph)、肺動脈阻塞性病變所致肺高壓、系統(tǒng)性或代謝性疾病相關(guān)的肺高壓。

44、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺動脈高壓(pah)選自特發(fā)性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓、先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓、門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓、藥物或毒物相關(guān)肺動脈高壓。

45、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺動脈高壓(pah)為特發(fā)性肺動脈高壓。

46、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺動脈高壓(pah)為遺傳性肺動脈高壓。

47、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺動脈高壓(pah)為門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓。

48、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺高壓(ph)為左心疾病所致肺高壓。

49、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺高壓(ph)為肺部疾病和/或低氧所致肺高壓。所述肺部疾病和/或低氧所致肺高壓為間質(zhì)性肺疾病相關(guān)的肺高壓(ild-ph)，慢性阻塞性肺疾病所致肺高壓，肺纖維化合并肺氣腫所致肺高壓。

50、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺高壓(ph)為慢性血栓栓塞性肺高壓。

51、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺高壓(ph)為系統(tǒng)性或代謝性疾病相關(guān)的肺高壓。

52、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述系統(tǒng)性或代謝性疾病相關(guān)的肺高壓為結(jié)節(jié)病相關(guān)性肺高壓。

53、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述肺纖維化疾病選自特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(iips)引起的肺間質(zhì)纖維化，結(jié)締組織疾病引起的肺間質(zhì)纖維化。

54、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，所述特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(iips)引起的肺間質(zhì)纖維化為特發(fā)性纖維化(ipf)。

55、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，給藥為每天一次向患者給予有效量的前述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、其同位素取代物、或藥物組合物。

56、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，給藥為每兩天一次，或更大的給藥間隔向患者給予有效量的前述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、其同位素取代物、或藥物組合物。

57、根據(jù)本發(fā)明所述的用途，其中，給藥為每天兩次向患者給予有效量的前述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、其同位素取代物、或藥物組合物。

58、本發(fā)明的第六方面提供了一種用于治療肺高壓(ph)的方法，包括向患者給予有效量的前述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、或同位素取代物、或藥物組合物。

59、本發(fā)明的第七方面提供了一種用于治療肺纖維化疾病的方法，包括向患者給予有效量的前述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、或同位素取代物、或藥物組合物。

60、根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，其中，給藥方式為皮下、口服、經(jīng)鼻、靜脈內(nèi)或經(jīng)肺部給藥，優(yōu)選地，給藥方式為經(jīng)肺部給藥。

61、根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由計量劑量吸入器、干燥粉末吸入器、霧化噴霧器、軟霧吸入器給藥。

62、根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由計量劑量吸入器給藥。

63、根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由干燥粉末吸入器給藥。

64、根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由霧化噴霧器給藥。

65、根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，其中，經(jīng)肺部給藥包括經(jīng)由軟霧吸入器給藥。

66、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述患者為世界衛(wèi)生組織(who)第i組ph患者，或who第ii組ph患者，或who第iii組ph患者，或who第iv組ph患者，或who第v組ph患者。

67、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述肺高壓選自肺動脈高壓(pah)、左心疾病所致肺高壓、肺部疾病和/或低氧所致肺高壓、慢性血栓栓塞性肺高壓(cteph)、肺動脈阻塞性病變所致肺高壓、系統(tǒng)性或代謝性疾病相關(guān)的肺高壓。

68、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述肺動脈高壓(pah)選自特發(fā)性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓、先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓、門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓、藥物或毒物相關(guān)肺動脈高壓。

69、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述肺動脈高壓(pah)為特發(fā)性肺動脈高壓。

70、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述肺動脈高壓(pah)為遺傳性肺動脈高壓。

71、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述肺動脈高壓(pah)為門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓。

72、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述肺高壓(ph)為左心疾病所致肺高壓。

73、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述肺高壓(ph)為肺部疾病和/或低氧所致肺高壓。所述肺部疾病和/或低氧所致肺高壓為間質(zhì)性肺疾病相關(guān)的肺高壓(ild-ph)，慢性阻塞性肺疾病所致肺高壓，肺纖維化合并肺氣腫所致肺高壓。

74、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述肺高壓(ph)為慢性血栓栓塞性肺高壓。

75、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述肺高壓(ph)為系統(tǒng)性或代謝性疾病相關(guān)的肺高壓。

76、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，其中，所述系統(tǒng)性或代謝性疾病相關(guān)的肺高壓為結(jié)節(jié)病相關(guān)性肺高壓。

77、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺纖維化疾病的方法，其中，所述肺纖維化為自特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(iips)引起的肺間質(zhì)纖維化，結(jié)締組織疾病引起的肺間質(zhì)纖維化。

78、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺纖維化疾病的方法，其中，所述特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(iips)引起的肺間質(zhì)纖維化為特發(fā)性纖維化(ipf)。

79、根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，其中，給藥為每天一次向患者給予所述有效量的前述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、其同位素取代物、或藥物組合物。

80、根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，其中，給藥為每兩天一次，或更大的給藥間隔向患者給予有效量的前述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、其同位素取代物、或藥物組合物。

81、根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，其中，給藥為每天兩次向患者給予有效量的前述式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、其同位素取代物、或藥物組合物。

82、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，與曲前列環(huán)素靜脈注射給藥后相應(yīng)的肺部和血漿藥物暴露量相比，通過本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、其同位素取代物、或藥物組合物和治療方法治療患者后，可為患者提供更大的曲前列環(huán)素肺部cmax和auc，即提供更大的肺部與血漿藥物暴露量比。

83、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，與曲前列環(huán)素經(jīng)肺途徑給藥時曲前列環(huán)素的肺消除半衰期(t1/2)相比，通過本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、其同位素取代物、或藥物組合物和治療方法治療患者后，可使曲前列環(huán)素在肺內(nèi)產(chǎn)生更大的肺消除半衰期，極大增強了曲前列環(huán)素在肺內(nèi)的滯留時間。

84、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，與曲前列環(huán)素經(jīng)肺途徑給藥后的平均肺部藥物-時間曲線下面積(auc0-t)相比，通過本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、其同位素取代物、或藥物組合物和治療方法治療患者后，可提供更大的平均肺部auc0-t。

85、根據(jù)本發(fā)明所述的用于治療肺高壓的方法，與向患者給藥曲前列環(huán)素時經(jīng)歷的副作用的數(shù)量或副作用的嚴重度相比，向患者給予本發(fā)明所述的式i化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、或同位素取代物、組合物治療ph、pah、pph、ild-ph、cteph、ipf的患者經(jīng)歷數(shù)量減少的副作用或嚴重程度降低的副作用。在某些實施方案中，所述副作用為患者的咳嗽反應(yīng)且與當給藥曲前列環(huán)素時患者經(jīng)歷的咳嗽反應(yīng)的頻率和/或嚴重程度相比時，所述頻率和/或嚴重程度是降低的。

86、本發(fā)明的第八方面提供了前述式i化合物的制備方法，包括以下步驟：

87、使式ii化合物與式iii化合物反應(yīng)生成式i化合物

88、

89、其中，w是-oh、-cl或-oc(o)rc，其中rc是c1-c5烷基；

90、其中，z選自-oh、-cl、-br、-i；y、a、r1、r2、x、n、j、m和k如上所定義。

91、當w是-oh且z選自-cl、-br、-i時，式(ii)化合物與式(iii)化合物在堿的存在下在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)生成式i化合物。優(yōu)選地，所述堿為有機堿或無機堿，其中所述有機堿選自1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、n,n-二異丙基乙胺和/或二異丙胺；所述無機堿選自堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物；所述惰性溶劑選自乙酸乙酯、n,n’-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、甲苯、二惡烷、二氯甲烷、乙腈和/或多鹵代脂肪烴；所述反應(yīng)在-20℃～70℃的溫度下，優(yōu)選45℃～65℃的溫度下，反應(yīng)1～8小時，優(yōu)選2～5小時；當z選自-cl或-br時，所述反應(yīng)在堿土金屬碳酸鹽如碳酸鉀的存在下進行。

92、當w是-oh且z是-oh時，式(ii)所示的化合物與式(iii)化合物在脫水劑和催化劑的存在下在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)生成式i化合物。優(yōu)選地，所述脫水劑選自二環(huán)己基碳二亞胺或n’-(3-二甲氨基丙基)-n-乙基碳二亞胺鹽酸化物；所述催化劑選自n,n-二甲氨基吡啶、硫酸、磺酸、氫氟酸、磷酸、甲苯磺酸、聚苯乙烯磺酸鹽、雜多酸、沸石、金屬氧化物、氧化石墨烯或其組合；所述惰性溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、甲苯、二惡烷、二氯甲烷、乙腈和/或多鹵代脂肪烴；所述反應(yīng)在-20℃～70℃的溫度下，反應(yīng)30分鐘到48小時。

93、當w是-cl且z是-oh時，式(ii)所示的化合物與式(iii)化合物在有機堿的存在下在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)生成式i化合物。優(yōu)選地，所述有機堿選自n,n-二甲氨基吡啶、三乙胺和/或吡啶；所述惰性溶劑選自dmf、四氫呋喃、苯、甲苯、二惡烷和/或鹵代脂肪烴；所述反應(yīng)在-20℃-70℃的溫度下，反應(yīng)30分鐘到24小時，優(yōu)選2小時至12小時。

94、當w是-oc(o)rc且z是-oh時，式(ii)化合物與式(iii)化合物在催化劑的存在下在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)生成式i化合物。優(yōu)選地，所述催化劑選自n,n-二甲氨基吡啶、堿金屬化合物催化劑、lewis酸催化劑、堿土金屬醇鹽催化劑和/或有機鈦類催化劑；所述堿金屬化合物催化劑選自naoh、koh、li2co3、na2co3、nahco3、k2co3、na2wo4或其組合；所述lewis酸催化劑選自alcl3、zncl2、sncl4、ticl4、fecl3、mgcl2、pb(oac)2、zn(oac)2、al2o(oac)4或其組合；所述堿土金屬醇鹽催化劑選自甲醇鈉、乙醇鈉甲醇鎂或其組合；所述有機鈦類催化劑選自鈦酸丁酯ti(oc4h9)4、二氯二茂鈦(cp2ticl2)或其組合；所述惰性溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、甲苯、二惡烷、二氯甲烷、乙腈和/或多鹵代脂肪烴；所述反應(yīng)在-20℃-70℃的溫度下，反應(yīng)30分鐘到24小時，優(yōu)選2小時至12小時。

95、術(shù)語解釋：

96、除非有相反陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義：

97、術(shù)語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其包含1至20個碳原子(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子)的直鏈或支鏈基團。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

98、術(shù)語“烯基”是指含有一個或多個碳-碳雙鍵的、包含2至20個碳原子(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子)的直鏈或支鏈碳鏈。

99、術(shù)語“炔基”是指含有一個或多個碳-碳叁鍵的、包含2至20個碳原子(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子)的直鏈或支鏈碳鏈。

100、術(shù)語“亞烷基”是指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或不同碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，優(yōu)選為包含1至10個碳原子(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)的直鏈或支鏈基團。當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代。

101、術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀取代基，環(huán)烷基包含3至12個碳原子，優(yōu)選包含3至6個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等；多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基。

102、所述環(huán)烷基可以稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基的環(huán)上，其中與母體連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基。環(huán)烷基可以是任選取代的或非取代的。

103、術(shù)語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共軛比鄰碳原子對的環(huán))基團，優(yōu)選為6至10元環(huán)，芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚和茚滿。

104、所述芳基可稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)。芳基可以是任選取代的或非取代的。所述稠合的芳基環(huán)非限制性實例包括：

105、

106、術(shù)語“雜芳基”是指包含1至4個雜原子、具有5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為5至12元，更優(yōu)選6至10元，最優(yōu)選8至10元。所述雜芳基環(huán)可稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)。雜芳基非限制性實例包括：

107、

108、雜芳基可以是取代的或非取代的。

109、術(shù)語“取代”是指在所述結(jié)構(gòu)部分的任何可接受的位置連接到所述結(jié)構(gòu)部分的其他取代基。除非另有說明，結(jié)構(gòu)部分可通過碳、氮、氧、硫或任何其他可接受的原子鍵合。所述取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、-ono2、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

110、術(shù)語“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必須發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團”意味著烷基可以但不必須地存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形。

111、本公開所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，是指可有多個任選被取代的碳單元，但每個碳單元不必然是相同的重復(fù)單元。

112、本公開所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，是指可有多個任選被取代的碳單元，但每個碳單元不必然是相同的重復(fù)單元。

113、本公開所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，鍵并未指定構(gòu)型，即鍵可以是或或同時包含和兩種構(gòu)型。本公開所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，鍵并未指定構(gòu)型，即可以為z構(gòu)型或e構(gòu)型，或同時包含兩種構(gòu)型。

114、雖為簡便起見未將全部上述結(jié)構(gòu)式畫成某些異構(gòu)體形式，但本公開可以包含所有的異構(gòu)體，如互變異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體和對映異構(gòu)體。

115、本公開所提供的前述化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，其藥學(xué)上可接受的鹽選自：鈉鹽或鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽等堿土金屬鹽；二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、哌嗪鹽、膽堿鹽等有機堿鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、萘甲酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。

116、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

117、1、本發(fā)明提供的式i化合物，具有改善的代謝特征，其創(chuàng)新性的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)使得式i化合物具有很強的細胞膜親和力，從而使化合物具有獨特的擴散微動力學(xué)特性，經(jīng)肺部給藥后，可更長時間地停留在肺局部并緩慢轉(zhuǎn)化為有效濃度的曲前列環(huán)素，顯著提高了曲前列環(huán)素在肺部的滯留時間和消除半衰期，大幅延長了藥物作用時間。

118、2、本發(fā)明提供的式i化合物經(jīng)肺部給藥后，顯著提高了肺部與血漿中曲前列環(huán)素的藥物濃度比例，以及更高的肺部曲前列環(huán)素暴露量。

119、3、本發(fā)明提供的式i化合物可極大降低給藥劑量，提供更低的給藥頻次、更寬的治療窗口，顯著減少系統(tǒng)性副作用及肺局部不良反應(yīng)，大大提高了藥物的安全性和患者用藥的耐受性。

120、4、本發(fā)明提供的式i化合物具有更佳的理化性質(zhì)以及溶劑中的穩(wěn)定性，使其更易成藥，降低工業(yè)生產(chǎn)成本，從而有望降低患者的用藥成本，將為肺高壓患者提供新的治療選擇。