本發(fā)明屬于生物制藥，具體地，本發(fā)明涉及一種glp-1-fc-fgf21雙靶融合蛋白組合物和注射液及其用途，更具體地，本發(fā)明涉及一種組合物和注射液及其用途和注射裝置或容器。

背景技術(shù)：

1、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like?peptide-1，glp-1)是一種由小腸l細(xì)胞分泌的腸促胰素，其可以刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而維持病患體內(nèi)胰島素的平衡。glp-1通過胰島素間接起作用，僅對(duì)二型糖尿病起作用，限制了其應(yīng)用范圍及效果；同時(shí)有報(bào)道指出glp-1存在潛在的致甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

2、fgf21屬于fgf家族(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，fgfs)成員之一。fgf21可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，增強(qiáng)胰島素敏感性，同時(shí)與胰島素相比，fgf21不會(huì)引起低血糖等副作用，更能有效保護(hù)β胰島細(xì)胞，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生與修復(fù)，而且由于沒有促分裂活性，也不會(huì)導(dǎo)致潛在的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。fgf21有希望成為治療1型糖尿病的藥物。此外，fgf21也有很好的降脂作用，是一個(gè)很有潛力的降脂藥。

3、glp-1-fc-fgf21雙靶融合蛋白可用于治療代謝性疾病，例如糖尿病、高血脂、肥胖和與脂肪肝相關(guān)的疾病。但該雙靶融合蛋白在儲(chǔ)存過程中會(huì)發(fā)生物理變化和化學(xué)變化，例如變性、聚集、沉淀或片段化等現(xiàn)象，從而影響雙靶融合蛋白儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性。

4、因此，亟需開發(fā)一種穩(wěn)定性高的glp-1-fc-fgf21雙靶融合蛋白組合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題至少之一。為此，本發(fā)明提供了一種glp-1-fc-fgf21雙靶融合蛋白組合物，該組合物的穩(wěn)定性強(qiáng)，可延長(zhǎng)產(chǎn)品的貨架期。

2、在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提出了一種組合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組合物包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白和緩沖液。本發(fā)明的組合物中，通過緩沖液的加入，可有效控制可見異物以及聚集體的產(chǎn)生，提高glp-1-fc-fgf21融合蛋白的穩(wěn)定性，從而可延長(zhǎng)產(chǎn)品的貨架期。

3、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?id?no:1～12所示的氨基酸序列。

4、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為1～100mg/ml。

5、在本發(fā)明的一些可選實(shí)施例中，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為2～80mg/ml。

6、在本發(fā)明的一些可選實(shí)施例中，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為2～70mg/ml。

7、在本發(fā)明的一些可選實(shí)施例中，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為5～70mg/ml。

8、在本發(fā)明的一些可選實(shí)施例中，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為2～65mg/ml。

9、在本發(fā)明的一些可選實(shí)施例中，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為2～60mg/ml。

10、在本發(fā)明的一些可選實(shí)施例中，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為2～55mg/ml。

11、在本發(fā)明的一些可選實(shí)施例中，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為10～65mg/ml。

12、在本發(fā)明的一些可選實(shí)施例中，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為20～60mg/ml。

13、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組合物的ph值為6.2～8.0，優(yōu)選6.4～8.0。

14、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩沖液包括組氨酸緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液和tris緩沖液中的至少之一。

15、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩沖液包括組氨酸緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液。

16、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩沖液在所述組合物中的濃度為5～30mm。

17、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩沖液在所述組合物中的濃度為5～25mm。

18、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩沖液在所述組合物中的濃度為8～25mm。

19、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩沖液在所述組合物中的濃度為5～20mm。

20、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩沖液在所述組合物中的濃度為8～12mm。

21、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩沖液在所述組合物中的濃度為10～20mm。

22、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組合物進(jìn)一步包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑和金屬螯合劑的至少之一。

23、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑包括甘露醇、蔗糖、氯化鈉和海藻糖中的至少之一。

24、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述組合物中的濃度為30～100mg/ml或1～10mg/ml。

25、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑包括聚山梨酯80、聚山梨酯20和泊洛沙姆188中的至少之一。

26、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～10mg/ml。

27、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～1.5mg/ml。

28、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為6～10mg/ml。

29、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～0.7mg/ml。

30、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述防腐劑為苯酚、間甲酚中的至少之一。

31、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述防腐劑在所述組合物中的濃度為0.1～10mg/ml，優(yōu)選為0.1～5.0mg/ml較優(yōu)選為1.0～5.0mg/ml。

32、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述金屬螯合劑為依地酸二鈉、依地酸鈣鈉中的至少之一。

33、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述金屬螯合劑在所述組合物中的濃度為0.01～1mg/ml，優(yōu)選為0.05～0.5mg/ml。

34、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩沖液為組氨酸緩沖液，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為25～100mg/ml，優(yōu)選為25～95mg/ml、25～90mg/ml、25～85mg/ml。

35、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為25～80mg/ml，所述緩沖液為組氨酸緩沖液。

36、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為25～55mg/ml，所述緩沖液為組氨酸緩沖液。

37、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組氨酸緩沖液在所述組合物中的濃度為5～30mm。

38、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組氨酸緩沖液在所述組合物中的濃度為5～25mm。

39、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組氨酸緩沖液在所述組合物中的濃度為8～25mm。

40、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組氨酸緩沖液在所述組合物中的濃度為8～20mm。

41、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組氨酸緩沖液在所述組合物中的濃度為10～20mm。

42、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組氨酸緩沖液在所述組合物中的濃度為8～12mm。

43、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組合物的ph值為6.7～7.5，優(yōu)選為6.9～7.5。

44、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述組合物中的濃度為30～50mg/ml；或者所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為蔗糖，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述組合物中的濃度為60～100mg/ml，優(yōu)選80～100mg/ml；或者所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為海藻糖，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述組合物中的濃度為40～100mg/ml，優(yōu)選40～70mg/ml，更優(yōu)選50～70mg/ml。

45、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑為聚山梨酯80，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～2mg/ml，優(yōu)選為0.1～1.5mg/ml，優(yōu)選為0.4～1.3mg/ml；或者所述表面活性劑為聚山梨酯20，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～1.5mg/ml，優(yōu)選為0.1～0.5mg/ml。

46、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述組合物中的濃度為2～25mg/ml，所述緩沖液為檸檬酸鹽緩沖液。

47、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述檸檬酸鹽緩沖液在所述組合物中的濃度為5～30mm。

48、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述檸檬酸鹽緩沖液在所述組合物中的濃度為5～25mm。

49、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述檸檬酸鹽緩沖液在所述組合物中的濃度為8～25mm。

50、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述檸檬酸鹽緩沖液在所述組合物中的濃度為8～20mm。

51、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述檸檬酸鹽緩沖液在所述組合物中的濃度為10～20mm。

52、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述檸檬酸鹽緩沖液在所述組合物中的濃度為8～12mm。

53、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組合物的ph值為6.4～8.0。

54、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述組合物中的濃度為30～50mg/ml；或者所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為蔗糖，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述組合物中的濃度為60～100mg/ml，優(yōu)選80～100mg/ml；或者所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為海藻糖，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述組合物中的濃度為40～100mg/ml，優(yōu)選40～70mg/ml，更優(yōu)選50～70mg/ml。

55、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述組合物中的濃度為1～10mg/ml，優(yōu)選3～9mg/ml。

56、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑包括聚山梨酯80、聚山梨酯20和泊洛沙姆188中的至少之一，優(yōu)選為聚山梨酯80。

57、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～10.0mg/ml。

58、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～1.5mg/ml。

59、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～1.0mg/ml。

60、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為6.0～10.0mg/ml。

61、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～0.5mg/ml。

62、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述表面活性劑為泊洛沙姆188，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為6～10mg/ml；或者所述表面活性劑為聚山梨酯80或聚山梨酯20，所述表面活性劑在所述組合物中的濃度為0.1～1.5mg/ml，優(yōu)選為0.1～1.0mg/ml或0.1～0.5mg/ml。

63、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述組合物的劑型為注射劑。

64、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、組氨酸緩沖液、甘露醇和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，以及聚山梨酯80或聚山梨酯20；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白具有如seq?id?no:1～12任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為25～100mg/ml；所述組氨酸緩沖液在所述注射液中的濃度為8～25mm；所述甘露醇在所述注射液中的濃度為35～45mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.4～1.3mg/ml，或者所述聚山梨酯20在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述金屬螯合劑在所述注射液中的濃度為0.05～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.9～7.5。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

65、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

66、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、組氨酸緩沖液、甘露醇和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，以及聚山梨酯80或聚山梨酯20；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白具有如seq?id?no:1～12任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為25～95mg/ml、25～90mg/ml、25～85mg/ml、25～80mg/ml、25～75mg/ml、25～70mg/ml、25～65mg/ml、25～60mg/ml、25～55mg/ml、或25～50mg/ml；所述組氨酸緩沖液在所述組合物中的濃度為8～25mm；所述甘露醇在所述組合物中的濃度為35～45mg/ml；所述聚山梨酯80在所述組合物中的濃度為0.4～1.3mg/ml，或者所述聚山梨酯20在所述組合物中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述金屬螯合劑在所述組合物中的濃度為0.05～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.9～7.5。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

67、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

68、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、組氨酸緩沖液、甘露醇和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，以及聚山梨酯80或聚山梨酯20；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白具有如seq?id?no:1所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為25～50mg/ml；所述組氨酸緩沖液在所述注射液中的濃度為10～20mm；所述甘露醇在所述注射液中的濃度為35～45mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.4～1.3mg/ml，或者所述聚山梨酯20在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述金屬螯合劑在所述注射液中的濃度為0.05～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.9～7.5。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

69、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

70、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白，組氨酸緩沖液，蔗糖或海藻糖，和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，以及聚山梨酯80或聚山梨酯20；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?idno:1～12任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為25～100mg/ml；所述組氨酸緩沖液在所述注射液中的濃度為8～25mm；所述蔗糖在所述注射液中的濃度為85～95mg/ml或所述海藻糖在所述注射液中的濃度為55～65mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.4～1.3mg/ml，或者所述聚山梨酯20在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.9～7.5。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

71、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

72、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、組氨酸緩沖液、蔗糖或海藻糖，和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，以及聚山梨酯80或聚山梨酯20；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白具有如seq?id?no:1～12任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為25～95mg/ml、25～90mg/ml、25～85mg/ml、25～80mg/ml、25～75mg/ml、25～70mg/ml、25～65mg/ml、25～60mg/ml、25～55mg/ml、或25～50mg/ml；所述組氨酸緩沖液在所述組合物中的濃度為8～20mm；所述蔗糖在所述組合物中的濃度為85～95mg/ml；所述海藻糖在所述注射液中的濃度為55～65mg/ml；所述聚山梨酯80在所述組合物中的濃度為0.4～1.3mg/ml，或者所述聚山梨酯20在所述組合物中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.9～7.5。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

73、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

74、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、組氨酸緩沖液、蔗糖，以及聚山梨酯80或聚山梨酯20；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?id?no:1所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為25～50mg/ml；所述組氨酸緩沖液在所述注射液中的濃度為10～20mm；所述蔗糖在所述注射液中的濃度為85～95mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.4～1.3mg/ml，或者所述聚山梨酯20在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.9～7.5。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

75、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

76、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、組氨酸緩沖液、海藻糖，以及聚山梨酯80或聚山梨酯20；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?id?no:1所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為25～50mg/ml；所述組氨酸緩沖液在所述注射液中的濃度為10～20mm；所述海藻糖在所述注射液中的濃度為55～65mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.4～1.3mg/ml，或者所述聚山梨酯20在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.9～7.5。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

77、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

78、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、檸檬酸鹽緩沖液、蔗糖或海藻糖，和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，以及聚山梨酯80或聚山梨酯20；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seqid?no:1～12任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為25～100mg/ml，優(yōu)選為25～95mg/ml、25～90mg/ml、25～85mg/ml、25～80mg/ml、25～75mg/ml、25～70mg/ml、25～65mg/ml、25～60mg/ml、25～55mg/ml、25～50mg/ml；所述檸檬酸鹽緩沖液在所述注射液中的濃度為8-25mm，優(yōu)選為10～20mm；所述蔗糖在所述注射液中的濃度為85～95mg/ml；所述海藻糖在所述注射液中的濃度為55～65mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.4～1.3mg/ml，或者所述聚山梨酯20在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.9～7.5。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

79、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

80、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、檸檬酸鹽緩沖液、甘露醇和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，以及聚山梨酯80或聚山梨酯20；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?id?no:1～12任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為25～100mg/ml，優(yōu)選為25～95mg/ml、25～90mg/ml、25～85mg/ml、25～80mg/ml、25～75mg/ml、25～70mg/ml、25～65mg/ml、25～60mg/ml、25～55mg/ml、25～50mg/ml；所述檸檬酸鹽緩沖液在所述注射液中的濃度為8～25mm，優(yōu)選為10～20mm；所述甘露醇在所述注射液中的濃度為35～45mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.4～1.5mg/ml、或0.4～1.3mg/ml，或者所述聚山梨酯20在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述金屬螯合劑在所述注射液中的濃度為0.05～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.9～7.5。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

81、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、檸檬酸鹽緩沖液、甘露醇、聚山梨酯80和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?id?no:1～12任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為3～25mg/ml；所述檸檬酸鹽緩沖液在所述注射液中的濃度為5～20mm；所述甘露醇在所述注射液中的濃度為40～50mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.1～1.5mg/ml；所述金屬螯合劑在所述注射液中的濃度為0.05～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.4～8.0。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

82、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

83、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、檸檬酸鹽緩沖液、甘露醇、聚山梨酯80和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?id?no:1～12任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為3～25mg/ml；所述檸檬酸鹽緩沖液在所述注射液中的濃度為8～20mm、10～20mm、或10～15mm；所述甘露醇在所述注射液中的濃度為40～50mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述金屬螯合劑在所述注射液中的濃度為0.05～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.4～8.0。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

84、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

85、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、檸檬酸鹽緩沖液、甘露醇、聚山梨酯80和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?id?no:1所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為3～25mg/ml；所述檸檬酸鹽緩沖液在所述注射液中的濃度為8～20mm、10～20mm、或10～15mm；所述甘露醇在所述注射液中的濃度為40～50mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述金屬螯合劑在所述注射液中的濃度為0.05～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.4～8.0。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

86、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

87、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、檸檬酸鹽緩沖液、聚山梨酯80和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，以及蔗糖或海藻糖；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?id?no:1～12任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為3～25mg/ml；所述檸檬酸鹽緩沖液在所述注射液中的濃度為5～20mm；所述蔗糖在所述注射液中的濃度為80～95mg/ml；所述海藻糖在所述注射液中的濃度為55～65mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.1～1.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.4～8.0。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

88、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

89、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射液包括：glp-1-fc-fgf21融合蛋白、檸檬酸鹽緩沖液和聚山梨酯80，以及蔗糖或海藻糖，和任選地依地酸二鈉或依地酸鈣鈉；所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白包含如seq?id?no:1所示的氨基酸序列，所述glp-1-fc-fgf21融合蛋白在所述注射液中的濃度為3～25mg/ml；所述檸檬酸鹽緩沖液在所述注射液中的濃度為8～20mm、10～20mm、或10～15mm；所述蔗糖在所述注射液中的濃度為80～95mg/ml；所述海藻糖在所述注射液中的濃度為55～65mg/ml；所述聚山梨酯80在所述注射液中的濃度為0.1～0.5mg/ml；所述注射液的ph值為6.4～8.0。本發(fā)明的注射液可有效控制可見異物的產(chǎn)生，可提高融合蛋白的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，從而可降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)以及延長(zhǎng)的貨架期。

90、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的注射液不包含依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。

91、在本技術(shù)的一個(gè)可選實(shí)施例中，上述多個(gè)方面的注射液還可以進(jìn)一步包括防腐劑。

92、在本技術(shù)的一個(gè)可選實(shí)施例中，所述防腐劑至少選自苯酚、間甲酚、苯甲醇、苯氧基乙醇之一。

93、在本技術(shù)的一個(gè)可選實(shí)施例中，所述苯酚在組合物或注射液中的濃度為0～7mg/ml，優(yōu)選3～7mg/ml。

94、在本技術(shù)的一個(gè)可選實(shí)施例中，所述間甲酚在組合物或注射液中的濃度為0～4mg/ml，優(yōu)選2-4mg/ml。

95、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種前述的組合物或前述的注射液在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防代謝性疾病。

96、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述代謝性疾病包括糖尿病、高血脂、肥胖和與脂肪肝相關(guān)的疾病。

97、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述脂肪肝相關(guān)的疾病包括非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。

98、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提出了一種注射裝置或容器。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射裝置或容器包括：前述的組合物或前述的注射液。

99、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射裝置或容器包括選自容納瓶和注射器中的至少之一。

100、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述注射器包括選自自動(dòng)注射器和預(yù)填充注射器中的至少之一。

101、本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。