本申請屬于醫(yī)藥，特別是涉及一種磺酰胺化合物及其藥物組合物、應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、kat6a(lysine?acetyltransferase?6a，也稱為moz)和kat6b(lysineacetyltransferase6b，也稱為morf)為myst家族的乙酰轉(zhuǎn)移酶。kat6a在急性髓系白血病中存在染色體易位，在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌和食管癌等癌癥類型中都有擴增突變。類似的，kat6b也在多種癌癥類型中存在染色體易位突變。在急性髓系白血病中被鑒定的moz和morf-連接的融合蛋白包括moz-cbp、moz-p300、moz-tif2、moz-ncoa3、moz-leutx和morf-cbp。其中moz-tif2在培養(yǎng)的細(xì)胞中具有轉(zhuǎn)化活性并且可以誘導(dǎo)小鼠發(fā)生急性髓系白血病。在kat6a和kat6b擴增的腫瘤細(xì)胞中，kat6a和kat6b的表達(dá)與基因拷貝數(shù)密切相關(guān)，表明在腫瘤發(fā)生過程中，存在選擇性的壓力來維持他們的活性。此外，細(xì)胞增殖試驗中，具有kat6a和kat6b高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞通常比較依賴kat6a和kat6b的活性。

2、kat6a和kat6b通常廣泛地乙?；揎椊M蛋白h3的賴氨酸第23位點(h3k23)，kat6a還可以僅修飾其調(diào)控基因h3k9位點的乙酷化。kat6a和一些轉(zhuǎn)錄因子如p53、runx1等相互作用，乙酰化修飾組蛋白，調(diào)控下游基因的表達(dá)。kat6a結(jié)合到雌激素受體era(estrogenreceptor?a)的近端啟動子區(qū)域，激活era基因的表達(dá)。在myc誘導(dǎo)的淋巴癌小鼠模型中，缺失一個kat6a等位基因可以明顯延長小鼠的中位生存期。在小鼠中，kat6b等位基因的突變會導(dǎo)致皮質(zhì)祖細(xì)胞分裂和分化顯著減少，嚴(yán)重影響大腦皮層的發(fā)育，kat6b對維持成人神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)目也發(fā)揮著重要的作用。

3、綜上所述，靶向kat6a和kat6b抑制劑的開發(fā)不僅能滿足er+乳腺癌、三陰乳腺癌和急性髓系白血病(aml)未滿足的臨床需求，在其他癌種也存在著廣闊臨床價值，因此，對kat6a和kat6b抑制劑的開發(fā)和優(yōu)化還需要大量的工作進(jìn)行。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種磺酰胺化合物、藥物組合物及其應(yīng)用，該磺酰胺化合物能夠通過抑制組蛋白乙?；?，抑制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞生長，從而用于治療相關(guān)的癌癥病癥。

2、第一方面，本申請實施例提供一種磺酰胺化合物，所述磺酰胺化合物包括式i所示的化合物：

3、

4、式i中：

5、r1選自無、甲氧基、乙氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、炔基、含有r11取代基的炔基、芳基、含有r11取代基的芳基、雜芳基、含有r11取代基的雜芳基、烷基、含有r11取代基的烷基、環(huán)烷基、含有r11取代基的環(huán)烷基、烷氧基、含有r11取代基的烷氧基、烷氧基烷基、含有r11取代基的烷氧基烷基、烷基氮基、含有r11取代基的烷基氮基、烷基巰基、含有r11取代基的烷基巰基、環(huán)烷氧基、含有r11取代基的環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、含有r11取代基的環(huán)烷基巰基、磺酰胺基、含有r11取代基的磺酰胺基、磷氧基或含有r11取代基的磷氧基；其中，r11選自鹵素、氰基、硝基、羥基、炔基、芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基氮基、烷基巰基、環(huán)烷氧基、磺酰胺基、酯基、酰胺基或磷氧基，且r1和r11不同；

6、r2和r3各自獨立地選自甲基、氟或氫；

7、r4選自烷基、、烷氧基、烷氧基烷基、烷基氮基、烷基環(huán)烷氧基、氧基、被r12取代的氧基、氨基、被r12取代的氨基、環(huán)烷基、被r12取代的環(huán)烷基、氮雜環(huán)烷基、被r12取代的氮雜環(huán)烷基、芳基、被r12取代的芳基、雜芳基或被r12取代的雜芳基；其中，r12選自甲基、氟、二氟、氰基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基氮基、烷基巰基或氫，且r4和r12不同；

8、r5選自無、甲氧基、乙氧基或烷基；

9、m選自0、1、2或3，其中，當(dāng)m選擇2或3時，2個或3個r1基團(tuán)之間不能成環(huán)。

10、第二方面，本申請?zhí)峁┮环N藥物組合物，所述藥物組合物包括第一方面所述的式i所示的磺酰胺化合物、式i所示的磺酰胺化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上的鹽、溶劑化合物以及藥學(xué)上可接受的載體中的任意一種。

11、第三方面，本申請還提供了第二方面所述的藥物組合物在治療與kat6擴增或者過表達(dá)相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

12、本申請的技術(shù)方案至少具有以下有益的效果：

13、本申請磺酰胺化合物具有位于磺?；髠?cè)的苯炔結(jié)構(gòu)以及磺酰基右側(cè)的吡啶并異噁唑結(jié)構(gòu)，使得磺酰胺化合物能夠在kat6a/kat6b底物乙酰輔酶的結(jié)合口袋與底物進(jìn)行競爭性靶向結(jié)合kat6a/kat6b，其中，苯炔結(jié)構(gòu)能有效提高磺酰胺部分的電子云密度，有效增強磺酰基中兩個氧作為氫鍵受體的能力，增加磺酰胺化合物與口袋結(jié)合的親和力，同時，苯炔結(jié)構(gòu)還能夠顯著提高磺酰胺化合物在大鼠體內(nèi)的暴露量，顯著提高化合物的成藥性；吡啶并異噁唑結(jié)構(gòu)中的吡啶能夠有效降低異噁唑中n-o的電子云密度，減小氧的孤對電子的空間和自由度，減小空間沖突，使磺酰胺化合物與口袋結(jié)合更契合，磺?；?、苯炔結(jié)構(gòu)以及吡啶并異噁唑結(jié)構(gòu)協(xié)同作用能夠顯著提高該類化合物的成藥性和與乙酰輔酶競爭性結(jié)合kat6a/kat6b的能力，抑制乙酰輔酶與kat6a/kat6b結(jié)合催化組蛋白相關(guān)位點，防止誘發(fā)癌細(xì)胞生長的基因表達(dá)，進(jìn)而用于治療kat6a/kat6b基因擴增或者kat6a/kat6b蛋白過表達(dá)的相關(guān)腫瘤疾病。

技術(shù)特征：

1.一種磺酰胺化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺酰胺化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其特征在于，所述a選自式(ia)、式(ib)或式(ic)：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的磺酰胺化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其特征在于，所述磺酰胺化合物包括如下特征(1)～(5)中的至少一種：

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的磺酰胺化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其特征在于，所述r4選自以下基團(tuán)的任意一種：

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的磺酰胺化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其特征在于，所述r2為甲基，r3為甲基或氫；或所述r2為氟，r3為氟或氫；或所述r2為氫，r3為氫、甲基或氟。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的磺酰胺化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其特征在于，所述磺酰胺化合物選自以下化合物中的任意一種：

7.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1～6任一項所述的式i所示的磺酰胺化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物以及藥學(xué)上可接受的載體中的任意一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的制劑形式包括口服制劑或注射劑。

9.權(quán)利要求1～6任一項所述的式i所示的磺酰胺化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物或權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物在制備治療與kat6擴增或者kat6過表達(dá)相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述與kat6擴增或者kat6過表達(dá)相關(guān)疾病包括乳腺癌、急性髓系白血病、肺腺癌、血液腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和頭頸癌中的至少一種。

技術(shù)總結(jié)
本申請涉及磺?；衔锛捌渌幬锝M合物、應(yīng)用，所述磺酰胺化合物包括式I所示的化合物：本申請磺酰胺化合物具有位于磺?；髠?cè)的苯炔結(jié)構(gòu)以及磺?；覀?cè)的吡啶并異噁唑結(jié)構(gòu)，磺?；⒈饺步Y(jié)構(gòu)以及吡啶并異噁唑結(jié)構(gòu)協(xié)同作用能夠顯著提高該類化合物的成藥性和與乙酰輔酶競爭性結(jié)合KAT6A/KAT6B的能力，抑制乙酰輔酶與KAT6A/KAT6B結(jié)合催化組蛋白相關(guān)位點，防止誘發(fā)癌細(xì)胞生長的基因表達(dá)，進(jìn)而用于治療KAT6A/KAT6B基因擴增或者KAT6A/KAT6B蛋白過表達(dá)的相關(guān)腫瘤疾病。

技術(shù)研發(fā)人員：楊陽,張磊,彭勇,張賢軍,張晨,馮開宇,靳昕,姚茂軍,牛犇,史子莙,聶昕,米楨,李玉花
受保護(hù)的技術(shù)使用者：北京康辰藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26