本發(fā)明涉及吡啶酰胺衍生物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，及其制備方法以及在制備治療和/或預(yù)防流感病毒感染藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：：1、抗流感藥物主要作用于病毒蛋白或病毒復(fù)制的不同步驟，如病毒rna聚合酶、神經(jīng)氨酸酶(na)、血凝素、m2離子通道、病毒核蛋白(rnp)或唾液酸受體等靶點(diǎn)。另外，作用于宿主細(xì)胞靶點(diǎn)的抑制劑包括蛋白酶和囊泡質(zhì)子atp抑制劑等，但此類藥物的療效和潛在的毒副作用仍有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。2、由于m2離子通道抑制劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑等流感藥物存在藥效低、時(shí)間窗口窄和/或易出現(xiàn)耐藥性等缺點(diǎn)，近來(lái)的抗流感藥物研發(fā)側(cè)重于病毒rna聚合酶。流感病毒rna聚合酶由pa、pb1和pb2三個(gè)亞基組成，三者協(xié)同完成流感病毒rna復(fù)制的“三步曲”。首先，pb2亞基特異性結(jié)合于宿主細(xì)胞mrna前體的帽結(jié)構(gòu)；然后pa亞基通過(guò)內(nèi)切酶作用，在帽結(jié)構(gòu)下游10-15個(gè)核苷酸處剪切并劫持mrna前體帽結(jié)構(gòu)到病毒rna；最后pb1亞基通過(guò)復(fù)制酶活性復(fù)制病毒rna。近年來(lái)，rna聚合酶抑制劑也出現(xiàn)了一定的耐藥性。3、流感病毒核蛋白(nucleoprotein，np)包裹在病毒rna上，形成病毒核糖核蛋白體(viral?ribonucleoprotein，vrnp)，介導(dǎo)病毒生命周期中包括基因組復(fù)制在內(nèi)的許多關(guān)鍵步驟，并且在流感病毒中保持高度的保守，因此np蛋白已被考慮作為抗流感病毒藥物的作用靶點(diǎn)。4、萘普生(naproxen)屬于非甾體抗炎藥(nsaids)的一種，除抗炎作用外，它還可以通過(guò)與np蛋白結(jié)合、阻斷np核輸出阻斷流感病毒的復(fù)制，ⅱb/ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，克拉霉素-萘普生-奧司他韋聯(lián)合治療降低了h3n2流感感染住院患者30d和90d的病死率，并縮短了住院時(shí)間。在另一項(xiàng)針對(duì)住院兒童流感患者的研究中，克拉霉素-萘普生-奧司他韋聯(lián)合治療組比奧司他韋單一用藥治療組所需的退熱時(shí)間更短，流感病毒滴度降低的速度也更快。由于萘普生已經(jīng)上市并且廣泛應(yīng)用于臨床，將其開(kāi)發(fā)作為臨床抗流感藥物所需經(jīng)歷的時(shí)間可能比其他新型抗流感藥物所需時(shí)間更短。5、此外，臨床前研究發(fā)現(xiàn)fa-6005可以抑制病毒rnp的活性并阻斷其胞內(nèi)運(yùn)輸，并可通過(guò)多種機(jī)制干擾病毒生命周期，在細(xì)胞及動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。6、目前上市的抗流感藥物大多需要在癥狀出現(xiàn)48h以內(nèi)開(kāi)始使用，并且均已經(jīng)出現(xiàn)的不同程度的耐藥突變，仍期望開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)作用的抗流感藥物，快速起效并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少耐藥性及副作用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路1、除本文另有特殊說(shuō)明，本發(fā)明使用的專業(yè)術(shù)語(yǔ)均為本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍了解的基本含義。2、本發(fā)明提供一類具有治療和/或預(yù)防流感病毒感染的化合物及其制備方法和用途。3、本發(fā)明提供一種如式(i)所示化合物，或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽:4、5、式(i)中，r1選自氫、氘或氟；6、r2選自：氟、被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代的c1-c3的烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的c1-c3的烷基；7、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為氫或氘；8、r7和r8各自獨(dú)立地選自氫、或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；9、基團(tuán)a選自氘、或一個(gè)或多個(gè)氫被氘取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷氧基、c3-c6的環(huán)烷氧基；10、x1和/或x2各自獨(dú)立地選自：不存在、氫、當(dāng)r1、r3、r4、r5和r6均為氫且r2為一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的c1-c3的烷基時(shí)，x1和/或x2任一一個(gè)不為氫；其中，ra選自被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；rb和rc各自獨(dú)立地選自羥基、或被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基，?或rb和rc與所連接的氧原子及磷原子共同成5-7元環(huán)；11、“--”表示成鍵或不成鍵，且所示的“--”有且只有一處成鍵，當(dāng)“--”表示成鍵時(shí)，所連接的兩個(gè)原子間成雙鍵，此時(shí)該雙鍵上連接的x1或x2不存在；12、特別的，式(i)不得為13、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的如式(i-1)的化合物，或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，?當(dāng)r1、r3、r4、r5和r6均為氫且r2為一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的c1-c3的烷基時(shí)，x1和/或x2不得同時(shí)選自：氫或不存在。14、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，如式(ⅱ)所示：15、16、式(ⅱ)中取代基的定義如式(i)所定義的。17、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式(ⅲ)所示：18、19、式(ⅲ)中取代基的定義如式(i)所定義的。20、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式(ⅳ)所示：21、22、式(ⅳ)中取代基的定義如式(i)所定義的。23、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式(v)所示：24、25、式(v)中取代基的定義如式(i)所定義的。26、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式(ⅵ)所示：27、28、式(ⅵ)中取代基的定義如式(i)所定義的。29、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式(ⅶ)所示：30、31、式(ⅶ)中取代基的定義如式(i)所定義的。32、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式(ⅷ)所示：33、34、式(ⅷ)中取代基的定義如式(i)所定義的。35、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式(ⅱ-1)所示：36、37、式(ⅱ-1)中，r1選自氫或氘；38、r2選自：三氟甲基、甲基、氘代甲基；39、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為氫或氘；40、r7選自：氫、c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；41、r8選自:氫、或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基；42、基團(tuán)a選自:氘、c1-c6的烷氧基、c3-c6的環(huán)烷氧基；43、x1和/或x2各自獨(dú)立地選自：不存在、氫、當(dāng)r1、r3、r4、r5和r6均為氫且r2為一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的c1-c3的烷基時(shí)，x1和/或x2不得同時(shí)選自：氫或不存在；其中，ra選自被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；rb和rc各自獨(dú)立地選自羥基、或被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基，或rb和rc與所連接的氧原子及磷原子共同成5-7元環(huán)；44、“--”表示成鍵或不成鍵，且所示的“--”有且只有一處成鍵，當(dāng)“--”表示成鍵時(shí)，所連接的兩個(gè)原子間成雙鍵，此時(shí)該雙鍵上連接的x1或x2不存在。45、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式(ⅲ-1)所示：46、47、式(ⅲ-1)中，r1選自氫或氘；48、r2選自：三氟甲基、甲基、氘代甲基；49、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為氫或氘；且r1、r2、r3、r4、r5和r6中至少有一個(gè)氘；50、r7選自：氫、c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；51、r8選自:氫、或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基；52、基團(tuán)a選自:c1-c6的烷氧基、c3-c6的環(huán)烷氧基。53、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式(ⅳ-1)所示：54、55、式(ⅳ-1)中，r1選自氫或氘；56、r2選自：三氟甲基、甲基、氘代甲基；57、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為氫或氘；58、r7選自：氫、c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；59、r8選自:氫、或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基；60、基團(tuán)a選自:氘、c1-c6的烷氧基、c3-c6的環(huán)烷氧基；61、x1選自：其中，ra選自被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；rb和rc各自獨(dú)立地選自羥基、或被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基，或rb和rc與所連接的氧原子及磷原子共同成5-7元環(huán)。62、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽，如式式(ⅳ-2)所示：63、64、式(ⅳ-2)中，r1選自氫或氘；65、r2選自：三氟甲基、甲基、氘代甲基；66、r3、r4、r5和r6各自獨(dú)立地為氫或氘；67、r7選自：氫、c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；68、r8選自:氫、或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基；69、基團(tuán)a選自:氘、c1-c6的烷氧基、c3-c6的環(huán)烷氧基；70、x2選自：其中，ra選自被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；rb和rc各自獨(dú)立地選自羥基、或被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基，或rb和rc與所連接的氧原子及磷原子共同成5-7元環(huán)。71、在一些實(shí)施方案中，r1為氫；在一些實(shí)施方案中，r1為氘；在一些實(shí)施方案中，r1為氟。72、在一些實(shí)施方案中，r2為氟；在一些實(shí)施方案中，r2為一個(gè)或多個(gè)氫原子被氘原子取代的c1-c3的烷基；在一些實(shí)施方案中，r2為一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子取代的c1-c3的烷基。73、在一些實(shí)施方案中，r3、r4、r5和r6均為氫；在一些實(shí)施方案中，r3、r4、r5和r6均為氘；在一些實(shí)施方案中，r3和r4為氫，r5和r6均為氘；在一些實(shí)施方案中，r3和r4為氘，r5和r6均為氫。74、在一些實(shí)施方案中，r7選自氫，r8選自被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；75、在一些實(shí)施方案中，r7選自甲基，r8選自被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；76、在一些實(shí)施方案中，r8選自氫，r7選自被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；77、在一些實(shí)施方案中，r7和r8均選自被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)a取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基。78、在一些實(shí)施方案中，基團(tuán)a選自氘；79、在一些實(shí)施方案中，基團(tuán)a選自c1-c6的烷氧基、c3-c6的環(huán)烷氧基；優(yōu)選的，基團(tuán)a選自c1-c3的烷氧基、環(huán)丙氧基。80、在一些實(shí)施方案中，基團(tuán)a選自一個(gè)或多個(gè)氫被氘取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷氧基、c3-c6的環(huán)烷氧基；優(yōu)選的，基團(tuán)a選自一個(gè)或多個(gè)氫被氘取代的下列基團(tuán)：c1-c3的烷氧基；更優(yōu)的，基團(tuán)a選自-ocd3、-ocd2cd3、-ocd(cd3)2。81、在一些實(shí)施方案中，r7選自甲基，r8為c1-c6的烷氧基取代的c1-c6的烷基；優(yōu)選的，r7選自甲基，r8為c1-c3的烷氧基取代的c1-c3的烷基；82、在一些實(shí)施方案中，r7選自甲基，r8為-ocd3取代的c1-c6的烷基。83、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，“--”表示成鍵或不成鍵；在本發(fā)明的實(shí)施方案中，式(i)中所示的兩個(gè)“--”，有且只有一處成鍵，即當(dāng)其中一個(gè)“--”表示成鍵時(shí)，所連接的兩個(gè)原子間成雙鍵，此時(shí)另一個(gè)“--”表示不成鍵，且成雙鍵的原子上連接的x1或x2不存在。84、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，x1和/或x2各自獨(dú)立地選自：不存在、氫、當(dāng)r1、r3、r4、r5和r6均為氫且r2為一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的c1-c3的烷基時(shí)，x1和x2不得同時(shí)選自：氫或不存在。85、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1、r2、r3、r4、r5和r6中至少一個(gè)氘原子時(shí)，x1為氫，x2為不存在；86、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1、r2、r3、r4、r5和r6中至少一個(gè)氘原子時(shí)，x2為氫，x1為不存在；87、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1、r2、r3、r4、r5和r6中至少一個(gè)氘原子時(shí)，x1為不存在，x2選自：88、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1、r2、r3、r4、r5和r6中至少一個(gè)氘原子時(shí)，x2為不存在，x1選自：89、在一些實(shí)施方案中，無(wú)論r1、r2、r3、r4、r5和r6中是否含有氘原子，x1為不存在，x2選自：90、在一些實(shí)施方案中，無(wú)論r1、r2、r3、r4、r5和r6中是否含有氘原子，x2為不存在，x1選自：91、在一些實(shí)施方案中，ra選自下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；在一些實(shí)施方案中，ra選自一個(gè)或多個(gè)氫原子被氘原子取代下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基。92、在一些實(shí)施方案中，rb和rc均為羥基；93、在一些實(shí)施方案中，rb為羥基，rc選自被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代或未取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；94、在一些實(shí)施方案中，rb和rc各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；95、在一些實(shí)施方案中，rb和rc各自獨(dú)立地選自被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代的下列基團(tuán)：c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基；96、在一些實(shí)施方案中，rb和rc與所連接的氧原子及磷原子共同成5-7元環(huán)。97、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，所述的“一個(gè)或多個(gè)”包括“一個(gè)”、“全部”或“一個(gè)到全部中的任一一個(gè)”。舉例如“一個(gè)或多個(gè)氫原子被氘原子取代的c1～c3烷基”，是指c1～c3烷基中所涉及的氫均可以被氘取代，具體為有1個(gè)、或2個(gè)、或3個(gè)、或4個(gè)、或5個(gè)、或6個(gè)或7個(gè)氫原子被氘取代。98、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，所述的“至少一個(gè)”包括“一個(gè)”、“全部”或“一個(gè)到全部中的任一一個(gè)”。99、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，所述的溶劑化物是指化合物與藥學(xué)上可接受的溶劑相互作用形成的絡(luò)合物，藥學(xué)上可接受的溶劑包括水、乙醇，異丙醇、乙酸、乙醇胺等常見(jiàn)的溶劑。100、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，所述的互變異構(gòu)體是指具有不同能量的可通過(guò)低能壘(low?energybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體包括通過(guò)質(zhì)子遷移來(lái)進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。101、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽，是指本發(fā)明化合物的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)(s.m.berge?et?al.,describe?pharmaceutically?acceptable?salts?in?detail?inj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19)所記載的。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸形成的鹽，包括但不限于無(wú)氨基基團(tuán)形成的無(wú)機(jī)酸鹽(有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽)，和有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽)，或通過(guò)書籍文獻(xiàn)所記載的其它方法如離子交換法來(lái)得到的這些鹽。102、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，當(dāng)rb和rc中一個(gè)或兩個(gè)為羥基時(shí)，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為磷酸與堿金屬、堿土金屬、鋅、鐵、有機(jī)胺、堿式氨基酸成鹽。103、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，所述的c1-c6的烷基是指分子中含有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。104、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，所述的c1-c6的烷氧基是指分子中含1～8個(gè)碳原子的飽和脂肪族烴基在任意合理的位置插入氧原子的基團(tuán)，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、2-乙基乙氧基等。105、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，所述的c3-c6的環(huán)烷基是指分子中含有3～6個(gè)碳原子環(huán)烷烴，包括：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基-環(huán)丙基。106、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，所述氘代是指分子中任一合理的位置上氫原子被氘原子取代。107、在本技術(shù)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物，包括但不限于具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽：108、109、110、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，物料按照文獻(xiàn)(wo_2023002443_a1)所述的方法合成得到，其它起始物料為商業(yè)化采購(gòu)或按照文獻(xiàn)方法得到。111、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，如式(ⅲ)和式(ⅳ)、和(ⅵ)式(ⅶ)所示的結(jié)構(gòu)中x1和x2連接的位置通過(guò)1h?nmr確定。112、本發(fā)明的另一方面是提供了含有上述化合物或其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體制備的藥物組合物。藥學(xué)上可接受的載體包括填充劑、粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、掩味劑或助溶劑的一種或者幾種的組合。113、進(jìn)一步地，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑或霧化吸入劑。114、本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供了上述化合物，包括其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物，用于治療和/或預(yù)防流感病毒感染。115、本發(fā)明提供了一種治療和/或預(yù)防流感病毒感染的方法，所述的方法包括對(duì)有相應(yīng)需要的個(gè)體施用治療有效量的上述化合物，包括其溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽。116、本發(fā)明的化合物在體內(nèi)外均表現(xiàn)出更好的治療和預(yù)防流感病毒感染的效果；在小鼠流感模型的藥效試驗(yàn)中，與化合物a1相比，本發(fā)明化合物給藥組的小鼠體重下降幅度更低，恢復(fù)速度更快；在感染流感病毒72小時(shí)后，在更低的劑量下，仍有顯著的抑制流感病毒的效果；117、本發(fā)明化合物抗耐藥性顯著增強(qiáng)；118、本發(fā)明化合物對(duì)線粒體膜電位基本沒(méi)有影響；119、本發(fā)明化合物在動(dòng)物體內(nèi)藥代研究中表現(xiàn)出良好的生物利用度，快速吸收、清除率下降、半衰期延長(zhǎng)特性。且本發(fā)明化合物給藥后受性別和食物影響較小。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12