本發(fā)明屬于醫(yī)藥，特別是涉及一種化合物及其藥物組合物和應用。

背景技術：

1、蛋白質(zhì)激酶是一種重要的催化蛋白質(zhì)磷酸化過程的酶，它可以通過磷酸化調(diào)控蛋白質(zhì)的活性，也可以通過蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，將信號放大，引起細胞反應。蛋白質(zhì)激酶在生命過程中起著關鍵的調(diào)節(jié)作用。蛋白質(zhì)激酶的異常往往會導致惡性疾病如癌癥的發(fā)生。蛋白激酶功能的失調(diào)，例如通過功能獲得性遺傳突變、基因擴增、自主激活和染色體重排的激活等與癌癥發(fā)展和進展息息相關，參與癌細胞轉化，生長，增殖和存活。

2、目前，蛋白質(zhì)激酶已被認為是開發(fā)分子靶向治療的重要靶標。src家族激酶(sfks)是一類非受體型的蛋白酪氨酸激酶，src家族激酶是一類膜結合蛋白，包含約九個成員，分別為：src、fyn、yes1、lck、lyn、hck、fgr和blk。src蛋白是非受體酪氨酸激酶，可被多條信號轉導途徑所激活，而激活后的src激酶又通過磷酸化相應靶蛋白的酪氨酸殘基使之激活，從而活化相應的信號通路，包括mapk、stat、pi3k/akt和egfr等等。異常激活的src蛋白與許多腫瘤相關，并且其活性的高低與腫瘤的發(fā)展密切相關，抑制腫瘤組織中src家族激酶成員的活性，很有可能是一種有效的治療癌癥的手段。目前已報到的src激酶家族抑制劑包括達沙替尼、博蘇替尼等，但是由于這些抑制劑的選擇性差，在臨床上作為src家族激酶抑制劑時沒有表現(xiàn)出充足的效果。因此，臨床上需要更優(yōu)選擇性和更有效的src家族激酶抑制劑。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種化合物、藥物組合物及其應用，該化合物能夠通過和yes1蛋白結合，抑制yes1蛋白活性，抑制相關基因的轉錄和細胞生長，從而用于治療與yes1蛋白相關的病癥。

2、本發(fā)明提供式i或式ⅱ所示的化合物：

3、

4、式(i)和式(ⅱ)中：

5、ar1選自c6-10芳基、5-10元雜芳基、6元芳基與5-20元雜環(huán)基共同組成的并環(huán)、6元芳基與5-10元雜芳基共同組成的并環(huán)、5-10元雜芳基與c3-10環(huán)烷基共同組成的并環(huán)、c6-10芳基與5-10元雜芳基共同組成的并環(huán)；

6、ar2選自c6-10芳基、5-10元雜芳基、6元芳基與5-20元雜環(huán)基共同組成的并環(huán)、6元芳基與5-10元雜芳基共同組成的并環(huán)、5-10元雜芳基與c3-10環(huán)烷基共同組成的并環(huán)、c6-10芳基與5-10元雜芳基共同組成的并環(huán)；

7、所述ar1無取代，或被一個，兩個或更多個如下基團取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-10烷基、c1-10氘代烷基、c1-10烷氧基、c1-10鹵代烷基、c1-10烷硫基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基；

8、所述ar2無取代，或被一個，兩個或更多個如下基團取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-10烷基、c1-10氘代烷基、c1-10烷氧基、c1-10鹵代烷基、c1-10烷硫基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基；

9、m1和m2相同或不同，各自獨立地選自ch或n；

10、x1和x2相同或不同，各自獨立地選自不存在、n(ra)、o、s(o)t、c(o)、c(o)n(ra)、s(o)tn(ra)或crbrc；

11、y選自不存在、n(ra)、o、s(o)t、crbrc、c(o)n(ra)或s(o)tn(ra)；

12、ra選自氫、氘、c(o)c1-10烷基、-c(o)nr6r7、-c1-10烷基c(o)nr6r7、c(o)3-20元雜環(huán)基、s(o)2c1-10烷基、s(o)23-20元雜環(huán)基、c1-10氘代烷基、c1-10烷基、c3-10環(huán)烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、3-20元雜環(huán)基、-3-20元雜環(huán)基-c1-10烷基或-c1-10烷基-3-20元雜環(huán)基；其中，由ra代表的基團中的c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基、-3-20元雜環(huán)基-c1-10烷基或-c1-10烷基-3-20元雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-10烷基、-c1-10烷基-oh、c1-10鹵代烷基、c1-10烷氧基、c1-10烷硫基、c1-10鹵代烷氧基、c3-10環(huán)烷基、-s(o)2c1-10烷基、c(o)c1-10烷基、-c(o)nr6r7、3-20元雜環(huán)基及nr6r7；

13、rb和rc相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、c(o)c1-10烷基、c1-10烷基、c1-10氘代烷基、c3-10環(huán)烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷氧基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2或3-20元雜環(huán)基；其中，rb和/或rc代表的基團中的c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基、c1-10烷氧基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2或3-20元雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-10烷基、c1-10氘代烷基、c1-10烷氧基、c1-10烷硫基、c1-10鹵代烷氧基、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基及nr6r7；

14、rf選自不存在、氫、氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、c(o)c1-10烷基、c1-10氘代烷基、c1-10烷基、c1-10烷硫基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2、c3-10環(huán)烷基、c2-10烯基、c2-10炔基或3-20元雜環(huán)基；其中，由rf代表的基團中的c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基或3-20元雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c3-4雜環(huán)基、c5-10雜環(huán)基及nr6r7；

15、r1、r2、r3和r4相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-10氘代烷基、c1-10烷基、c3-10環(huán)烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷氧基、c6-10芳基、p(o)r6r7、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr6r7、c(o)nr6r7、c(o)nr6、s(o)2r7、nr6s(o)2r7、c(o)r6、nr6c(o)r7、5-10元雜芳基、5-20元雜環(huán)基；其中，c1-10氘代烷基、c1-10烷基、c3-10環(huán)烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷氧基、c6-10芳基、5-10元雜芳基與5-20元雜環(huán)基中的至少一種可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10烷氧基、c1-10烷硫基、c1-10鹵代烷氧基、nr6r7、c(＝o)nr6r7、c(＝o)nr6s(＝o)2r7、p(＝o)r6r7、s(＝o)2r6、s(o)2或nr6s(＝o)2r7；

16、r5選自氫、c1-10烷基(例如甲基、乙基)或氰基；

17、r6和r7相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、c1-10烷基、c1-10氘代烷基、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基；其中，r6和/或r7代表的c1-10烷基、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10烷氧基、c3-10環(huán)烷基，3-20元雜環(huán)基；其中，r6和r7可通過氮原子或磷原子形成3-20元雜環(huán)基，所述3-20元雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10烷氧基、c1-10氘代烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基；

18、m為0、1、2或3，n為0、1、2或3，及m+n≤4；

19、t為0、1或2，且s(o)tnra中t為1或2。

20、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，式i或式ii所示的化合物中，x1、x2、y相同或不同，且獨立地選自不存在、n(ra)、o、s、s(o)t、c(o)、c(o)n(ra)、s(o)tn(ra)或crbrc。

21、優(yōu)選的，x1、x2、y相同或不同，且獨立地選自不存在、n(ra)、o、s、s(o)t、c(o)、或crbrc。

22、更優(yōu)選，x1、x2、y相同或不同，且獨立地選自不存在、n(ra)、o、s、或crbrc。

23、m為0、1、2或3，n為0、1、2或3，及m+n≤4；優(yōu)選的，m為1或2，n為1或2。

24、t為1或2。

25、x1、x2、y定義中出現(xiàn)的ra，每一個均相同或不同，且獨立地選自氫、或任選被取代的以下基團：c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基、-s(o)2c1-10烷基、-c(o)c1-10烷基、-c(o)-(3-20元雜環(huán)基)、-c(o)nr21r22、-c1-10烷基c(o)nr21r22、-(ch2)p-(3-20元雜環(huán)基)或-3-20元雜環(huán)基-c1-10烷基；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、c1-10烷基、羥基c1-10烷基-、c1-10烷氧基、c1-10烷硫基、-nr21r22、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基、-c(o)c1-10烷基、-s(o)2c1-10烷基、-c(o)nr21r22；其中，r21、r22相同或不同，且獨立地選自h、c1-10烷基；p為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

26、優(yōu)選的，ra每一個均相同或不同，且獨立地選自氫、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、-s(o)2c1-6烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)-(3-6元雜環(huán)基)、-c(o)nr21r22、-c1-6烷基c(o)nr21r22、-(ch2)p-(3-6元雜環(huán)基)；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基c1-6烷基-、c1-6烷硫基、-nr21r22、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、-c(o)c1-6烷基、-s(o)2c1-6烷基、-c(o)nr21r22；其中，r21、r22相同或不同，且獨立選自h、c1-6烷基；p為1、2、3、4、5、6、7或8。

27、更優(yōu)選的，ra每一個均相同或不同，且獨立地選自氫、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、-s(o)2c1-6烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)-(3-6元雜環(huán)基)、-c(o)nr21r22、-(ch2)p-(3-6元雜環(huán)基)、-(ch2)p-s(o)2c1-6烷基、-(ch2)p-c(o)nr21r22；所述任選被取代含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、羥基c1-6烷基-、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nr21r22、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、-c(o)c1-6烷基、-s(o)2c1-6烷基、-c(o)nr21r22；其中，r21、r22相同或不同，且獨立選自h、c1-6烷基；p為1、2、3、4、5或6。

28、特別優(yōu)選的，ra每一個均相同或不同，且獨立地選自氫、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、-s(o)2c1-6烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)-(3-6元雜環(huán)基)、-c(o)nr21r22、-(ch2)p-(3-6元雜環(huán)基)、-(ch2)p-s(o)2c1-6烷基、-(ch2)p-c(o)nr21r22；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、c1-6烷基、羥基c1-6烷基-、c1-6烷氧基、-nr21r22、-c(o)c1-6烷基、-s(o)2c1-6烷基；其中，r21、r22相同或不同，且獨立選自h、c1-6烷基；p為1、2或3。

29、極特別優(yōu)選的，ra每一個均相同或不同，且獨立地選自氫、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、-s(o)2c1-6烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)-(3-6元雜環(huán)基)、-c(o)nr21r22、-(ch2)p-(3-6元雜環(huán)基)、-(ch2)p-s(o)2c1-6烷基、-(ch2)p-c(o)nr21r22；所述任選被取代含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、c1-6烷基、羥基c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr21r22、-c(o)c1-6烷基、-s(o)2c1-6烷基；其中，r21、r22相同或不同，且獨立地選自h、c1-3烷基；p為1或2。

30、最優(yōu)選的，ra每一個均相同或不同，且獨立地選自氫、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、-s(o)2c1-6烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)-(3-6元雜環(huán)基)、-c(o)nr21r22、-(ch2)p-(3-6元雜環(huán)基)、-(ch2)p-s(o)2c1-6烷基、-(ch2)p-c(o)nr21r22；其中3-6元雜環(huán)基、-c(o)-(3-6元雜環(huán)基)或-(ch2)p-(3-6元雜環(huán)基)中所述“雜環(huán)基”選自氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、n-甲基氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、n-甲基四氫吡咯基、四氫吡喃基、哌啶基、n-甲基哌啶基、嗎啉基、n-甲基嗎啉基、哌嗪基或n-甲基哌嗪基；所述任選被取代含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、c1-6烷基、羥基c1-6烷基-、c1-6烷氧基、-nr21r22、-c(o)c1-6烷基、-s(o)2c1-6烷基；其中，r21、r22相同或不同，且獨立選自h、c1-3烷基。

31、rb和rc相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-10烷基、c1-10烷氧基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10環(huán)烷基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2。

32、優(yōu)選的，rb和rc相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-6環(huán)烷基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2。

33、更優(yōu)選的，rb和rc相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nh?c1-6烷基、-n(c1-6烷基)2；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2。

34、特別優(yōu)選的，rb和rc相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c1-6烷氧基；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2。

35、最優(yōu)選的，rb和rc相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-3烷基、c1-3烷氧基；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2。

36、r1、r2、r3和r4相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-10烷基、c1-10烷氧基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10環(huán)烷基、-nh?c1-10烷基、-n(c1-10烷基)2。

37、優(yōu)選的，r1、r2、r3和r4相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-6環(huán)烷基、-nh?c1-6烷基、-n(c1-6烷基)2。

38、更優(yōu)選的，r1、r2、r3和r4相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2。

39、特別優(yōu)選的，r1、r2、r3和r4相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-6烷基、c1-6烷氧基；所述任選被取代的含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2。

40、最優(yōu)選的，r1、r2、r3和r4相同或不同，且獨立地選自h、鹵素、氰基、羥基、氨基、或任選被取代的以下基團：c1-3烷基、c1-3烷氧基；所述任選被取代含義為被選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2。

41、m1和m2相同或不同，且獨立地選自ch或n；優(yōu)選的，m1和m2為ch，或m1為n且m2為ch，或m1為ch且m2為n；更優(yōu)選的，m1和m2為ch。

42、rf選自不存在、鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c1-10烷硫基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基；優(yōu)選的，rf選自不存在、鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2；更優(yōu)選的，rf選自不存在、鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；特別優(yōu)選的，rf選自不存在、鹵素、氰基、羥基、氨基；最優(yōu)選的，rf選自不存在。

43、r5選自氫、c1-10烷基；優(yōu)選的，選自氫、c1-6烷基；更優(yōu)選的，選自氫、c1-3烷基；特別優(yōu)選的，選自氫、甲基、乙基。

44、ar1、ar2相同或不同，且獨立地選自具有1或2個選自n或o雜原子的5-10元雜芳基，或c6-10芳基，所述雜芳基或芳基任選被選自如下基團單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c1-10烷硫基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2、c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基。

45、優(yōu)選的，ar1、ar2相同或不同，且獨立地選自具有1或2個選自n或o雜原子的5-6元雜芳基，或苯基，所述雜芳基或苯基任選被選自如下基團單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基。

46、更優(yōu)選的，ar1、ar2相同或不同，且獨立地選自具有1或2個選自n雜原子的5-6元雜芳基，或苯基，所述雜芳基或苯基任選被選自如下基團單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nh?c1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c3-6環(huán)烷基。

47、尤其優(yōu)選的，ar1、ar2相同或不同，且獨立地選自具有1或2個選自n雜原子的6元雜芳基，或苯基，所述雜芳基或苯基任選被選自如下基團單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c3-6環(huán)烷基。

48、特別優(yōu)選的，ar1、ar2相同或不同，且獨立地選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、苯基；其任選被選自如下基團單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c3-6環(huán)烷基。

49、極特別優(yōu)選的，ar1選自吡啶，其任選被選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2、c3-6環(huán)烷基。

50、最優(yōu)選的，ar1選自任選被鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷基胺基單取代或雙取代的如下基團：

51、

52、極特別優(yōu)選的，ar2選自苯基，其任選被選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nh?c1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c3-6環(huán)烷基。

53、最優(yōu)選的，ar2選自苯基，其任選被選自如下的基團單取代或雙取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、-nh?c1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c3-6環(huán)烷基。

54、在本發(fā)明的一些方案中，x1、x2相同或不同，且獨立地選自n(ra)、o或s；且y選自不存在；且m＝1，n＝1。

55、在本發(fā)明的一些方案中，x1選自n(ra)、o或s；且y選自n(ra)、o、s、或crbrc；且x2選自不存在；且m＝1，n＝1。

56、在本發(fā)明的一些方案中，x2選自n(ra)、o或s；且y選自n(ra)、o、s、或crbrc；且x1選自不存在；且m＝1，n＝1。

57、在本發(fā)明的一些方案中，x1選自crbrc；且y選自n(ra)、o、s、或crbrc；且x2選自不存在；且m＝1，n＝1。

58、在本發(fā)明的一些方案中，x2選自crbrc；且y選自n(ra)、o、s、或crbrc；且x1選自不存在；且m＝1，n＝1。

59、根據(jù)本發(fā)明，式i或式ⅱ中：

60、ar1選自c6-10芳香環(huán)、具有1～3個r8雜原子的c5-10芳雜環(huán)、6元芳香環(huán)與具有1～3個r8雜原子的c5-7雜環(huán)共同組成的并環(huán)、6元芳香環(huán)與具有1～3個r8雜原子的c5-7芳雜環(huán)共同組成的并環(huán)、具有1～3個r8雜原子的6元芳雜環(huán)與具有1～3個r8雜原子的c5-7雜環(huán)共同組成的并環(huán)或具有1～3個r8雜原子的6元芳雜環(huán)與具有1～3個r8雜原子的c5-7芳雜環(huán)共同組成的并環(huán)，其中，r8選自n、s或o；

61、ar2選自c6-10芳香環(huán)、具有1～3個r8雜原子的c5-10芳雜環(huán)、6元芳香環(huán)與具有1～3個r8雜原子的c5-7雜環(huán)共同組成的并環(huán)、6元芳香環(huán)與具有1～3個r8雜原子的c5-7芳雜環(huán)共同組成的并環(huán)、具有1～3個r8雜原子的6元芳雜環(huán)與具有1～3個r8雜原子的c5-7雜環(huán)共同組成的并環(huán)或具有1～3個r8雜原子的6元芳雜環(huán)與具有1～3個r8雜原子的c5-7芳雜環(huán)共同組成的并環(huán)；

62、m1和m2各自獨立地選自ch或n；

63、x1和x2各自獨立地選自無、nra、o、s(o)t、c(o)、c(o)nra、s(o)tnra或crbrc；

64、y選自nra、o、s(o)t、crbrc、c(o)nra或s(o)tnra；

65、ra選自氫、氘、c(o)c1-6烷基、c(o)c3–8雜環(huán)基、s(o)2c1-6烷基、s(o)2c3–8雜環(huán)基、c1-6氘代烷基、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或具有1～3個r8雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中由ra代表的基團中的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-8環(huán)烷基、c4-10雜環(huán)基及nr6r7；

66、rb和rc各自獨立地選自：氫、氘、鹵素、c(o)c1-6烷基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或具有1～3個r8雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中，rb和/或rc代表的基團中的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-8環(huán)烷基、c5-10雜環(huán)基及nr6r7；

67、rf選自氫、氘、c(o)c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或具有1～3個r8雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中，由rf代表的基團中的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-8環(huán)烷基、c5-10雜環(huán)基及nr6r7；

68、r1、r2、r3和r4各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-6氘代烷基、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、p(o)r6r7、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr6r7、c(o)nr6r7、c(o)nr6、s(o)2r7、nr6s(o)2r7、c(o)r6、nr6c(o)r7、具有1～3個r8雜原子的c5-12雜芳基或具有1～3個r8雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中c1-6氘代烷基、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、具有1～3個r8雜原子的c5-12雜芳基和具有1～3個r8雜原子的c3-12雜環(huán)基中的至少一種可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、nr6r7、c(＝o)nr6r7、c(＝o)nr6s(＝o)2r7、p(＝o)r6r7、s(＝o)2r6、s(o)2、nr6r7及nr6s(＝o)2r7；

69、r5選自氫、甲基、乙基或氰基；

70、r6和r7各自獨立地選自氫、氘或c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c3-8環(huán)烷基、具有1～3個r8雜原子的c3-12雜環(huán)基，其中，r6和/或r7代表的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c3-8環(huán)烷基，c3-12雜環(huán)基；其中，r6和r7可通過氮原子或磷原子形成c3-12雜環(huán)基，所述c3-12雜環(huán)基可被1～3個分別獨立選自下組中的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-8環(huán)烷基及c3-12雜環(huán)基；

71、m為0、1、2或3，n為0、1、2或3，及m+n≤4；

72、t為0、1或2。

73、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括式i或式ii所示的化合物。

74、本發(fā)明還提供如上藥物組合物在制備治療與yes1擴增或者yes1過表達相關疾病的藥物中的應用。

75、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述與yes1擴增或者yes1過表達相關的疾病包括癌癥，所述癌癥包括食管癌、小細胞肺癌、血液腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和頭頸癌中的至少一種。

76、本發(fā)明還提供一種治療與yes1擴增或者yes1過表達相關的疾病的方法，包括將如上所述藥物組合物施用于有此需要的個體。

77、本發(fā)明的技術方案至少具有以下有益的效果：

78、本發(fā)明提供的化合物能夠在yes1的atp的結合口袋與atp進行競爭性靶向結合yes1，還能夠和yes1激酶后口袋進行結合增加化合物與口袋結合的親和力，使得化合物中含n基團和yes1的鉸鏈區(qū)結合。并且，本發(fā)明化合物還能夠和yes1中atp結合口袋下方保守的氨基酸殘基產(chǎn)生靜電相互作用，從而顯著提高化合物與atp競爭性結合yes1的能力，抑制atp與yes1結合催化組蛋白相關位點，防止誘發(fā)癌細胞生長的基因表達，進而可以用于治療與yes1基因擴增或者yes1蛋白過表達相關的疾病，例如腫瘤。

79、術語定義和說明

80、除非另有定義，否則本文所有科技術語具有的涵義與權利要求主題所屬領域技術人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文全文引用的所有專利、專利申請、公開材料通過引用方式整體并入本文。如果本文對術語有多個定義，以本專利的定義為準。

81、本發(fā)明中“更多個”表示三個或三個以上。

82、本發(fā)明中“多取代”表示被兩個、三個、四個、五個或六個取代基所取代。

83、本發(fā)明中部分基團“*”處表示連接位點。

84、術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

85、術語“c1-10烷基”應理解為優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基。特別地，所述c1-10烷基具有1、2、3、4、5、6個碳原子(“c1-6烷基”)，例如為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基。更特別地，所述基團具有1、2或3個碳原子(“c1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。

86、術語“c2-10烯基”應理解為優(yōu)選表示直鏈或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個雙鍵并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，優(yōu)選為“c2-6烯基”。應理解，在所述c2-10烯基包含多于一個雙鍵的情況下，所述雙鍵可相互分離或者共軛。所述c2-10烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基。

87、術語“c2-10炔基”應理解為表示直鏈或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個三鍵并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。優(yōu)選為“c2-6炔基”。所述c2-6炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特別地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

88、術語“c3-10環(huán)烷基”應理解為表示飽和的一價單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。所述c3-10環(huán)烷基可以是單環(huán)烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，或者是雙環(huán)烴基如十氫化萘環(huán)。

89、術語“具有1～3個r8雜原子的c3-12雜環(huán)基”意指飽和的一價單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其包含1-3個獨立選自n、o和s的雜原子，并含有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子。所述雜環(huán)基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分連接。特別地，所述具有1～3個r8雜原子的c3-12雜環(huán)基可以包括但不限于：4元環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基；5元環(huán)，如四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元環(huán)，如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元環(huán)，如二氮雜環(huán)庚烷基。任選地，所述雜環(huán)基可以是苯并稠合的。所述雜環(huán)基可以是雙環(huán)的，例如但不限于5,5元環(huán)，如六氫環(huán)戊并[c]吡咯-2(1h)-基環(huán)，或者5,6元雙環(huán)，如六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基環(huán)。含氮原子的環(huán)可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限于2,5-二氫-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4h-[1,4]噻嗪基。根據(jù)本發(fā)明，所述雜環(huán)基是無芳香性的。

90、術語“3-20元雜環(huán)基”表示飽和的一價單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其包含1-5個獨立選自n、o和s的雜原子，且含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個環(huán)原子。優(yōu)選為“3-10元雜環(huán)基”。術語“3-10元雜環(huán)基”意指飽和的一價單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其包含1-5個，優(yōu)選1-3個選自n、o和s的雜原子。所述雜環(huán)基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分連接。特別地，所述雜環(huán)基可以包括但不限于：4元環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基；5元環(huán)，如四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元環(huán)，如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元環(huán)，如二氮雜環(huán)庚烷基。

91、術語“具有1～3個r8雜原子的c5-10芳雜環(huán)”表示包括這樣的一價單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)系：其具有5、6、7、8、9或10個碳原子，且其包含1-3個獨立選自n、o和s的雜原子。并且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的。特別地，所述芳雜環(huán)選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基等以及它們的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它們的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

92、術語“具有1～3個r8雜原子的c5-7芳雜環(huán)”表示包括這樣的一價單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)系：其具有5、6或7個碳原子，且其包含1-3個獨立選自n、o和s的雜原子。并且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的。特別地，所述芳雜環(huán)選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基等以及它們的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它們的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

93、術語“5-10元雜芳基”表示包括這樣的一價單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)系：其具有5、6、7、8、9或10個環(huán)原子，特別是5或6或9或10個碳原子，且其包含1-3個獨立選自n、o和s的雜原子。并且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的。特別地，所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基等以及它們的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它們的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

94、術語“c6-10芳基”應理解為表示具有6～10個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)。特別是具有6個碳原子的環(huán)(“c6芳基”)，例如苯基；或聯(lián)苯基，或者是具有9個碳原子的環(huán)(“c9芳基”)，例如茚滿基或茚基，或者是具有10個碳原子的環(huán)(“c10芳基”)，例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基。當所述c6-10芳基被取代時，其可以為單取代或者多取代。并且，對其取代位點沒有限制，例如可以為鄰位、對位或間位取代。

95、術語“c1-10烷氧基”表示“-o-c1-10烷基”，其中，c1-10烷基具有如上所述定義。

96、術語“c1-10烷硫基”表示“-s-c1-10烷基”，其中，c1-10烷基具有如上所述定義。

97、術語“c1-10鹵代烷基”表示c1-10烷基中一個，兩個或更多個h被鹵素取代的情況。其中，c1-10烷基和鹵素具有如上所述定義。

98、術語“c1-10氘代烷基”表示c1-10烷基中一個，兩個或更多個h被氘取代的情況。其中，c1-10烷基具有如上所述定義。

99、上述術語“c1-10烷基”的定義也適用于其它含c1-10烷基的基團，例如，-c1-10烷基-3-20元雜環(huán)基、-3-20元雜環(huán)基-c1-10烷基、-c1-10烷基c(o)nr6r7、-nhc1-10烷基、-n(c1-10烷基)2等等。換言之，本技術中所有包含“c1-10烷基”的基團中的“c1-10烷基”具有獨立基團“c1-10烷基”中相同的定義。

100、同理，c6-10芳基、5-10元雜芳基、c3-10環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)基等基團在全文中具有相同的定義。