本發(fā)明屬于藥物領域，具體地，本發(fā)明涉及一類新的作為kras?g12d抑制劑的嘧啶并吡啶化合物、其藥物組合物，以及該類化合物和其藥物組合物在制備用于預防或治療kras?g12d相關疾病藥物中的用途。
背景技術：
：：1、ras基因是癌癥中最常見的突變基因之一(20％-25％)，ras基因家族目前已知的成員包括kras，nras和hras，其中kras突變最為常見，大約占85％。kras在胰腺導管腺癌(pancreatic?ductal?adenocarcinoma，pdac)中的突變率最高，達97％，其次為結直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤和肺癌，分別為52％、42％和32％。kras基因突變的最常見方式是點突變，常見的突變形式有kras?g12d突變(41％)、kras?g12v(28％)和kras?g12c(14％)突變。ras基因突變常與癌癥的不良預后相關，kras可被上游的生長因子或酪氨酸激酶(如egfr)短暫活化，活化后的kras可以激活下游通路，常見的有控制細胞生成的pi3k-akt-mtor信號通路，以及控制細胞增殖的ras-raf-mek-erk信號通路，這也給眾多靶點聯(lián)用奠定了生物學基礎。2、近年來，人們利用kras?g12c突變體的變構位點進行藥物研發(fā)取得了一定的進展，例如，2013年，有研究小組報道了kras?g12c小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)(nature,2013,503,548-551)；但人們對kras?g12d的研究較少。而相對于kras?g12c突變，在胰腺癌中，kras?g12d和kras?g12v等其它突變類型的比例更高。因此，通過抑制kras?g12d突變來治療胰腺癌是潛在的有效手段。其中，mirati公司在專利申請wo20211041671中公布了一系列的kras?g12d抑制劑，它們表現(xiàn)出對kras?g12d突變體的特異性，且具有抗胰腺癌的活性。3、目前，開發(fā)靶向抑制kras?g12d突變的化合物應對kras?g12d相關疾病仍具有很強的吸引力和迫切的需求。技術實現(xiàn)思路1、本發(fā)明提供一種化合物，或其藥物組合物，它們可作為kras的抑制劑，尤其作為kras?g12d抑制劑。本發(fā)明還涉及所述化合物或其藥物組合物用于制備藥物的用途，該藥物通過抑制kras活性來治療疾病和/或病癥，尤其是癌癥。2、本發(fā)明化合物作為一類非共價kras?g12d特異性抑制劑，能夠有效地與krasg12d-gtp結合，抑制kras?g12d下游erk的磷酸化。3、一方面，本發(fā)明提供式(i)所示的化合物，或式(i)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，4、5、其中，6、r1為-h、-d、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nr6r7、-nr6c(＝o)r7、-nr6ac(＝o)nr6r7、-c(＝o)r6a、-nr6s(＝o)2r7、-s(＝o)2nr6r7、-nr6as(＝o)2nr6r7、-nr6r7、-c1-6烷基-nr6c(＝o)r7、-c1-6烷基-nr6r7、-c1-6烷基-c(＝o)or6、-c1-6烷基-c(＝o)nr6r7、c1-6烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-c1-6烷基、(c6-10芳基)-c1-6烷基、(5-12元雜芳基)-c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-o-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、c1-6巰基烷基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；其中所述的c1-6烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-c1-6烷基、(c6-10芳基)-c1-6烷基、(5-12元雜芳基)-c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-o-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、c1-6巰基烷基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、c3-12環(huán)烷基和3-12元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自d、-oh、-f、-cl、-br、-i、cn、-c(＝o)or6e、-nr6er7e、-c(＝o)nr6er7e、-nr6ec(＝o)r7e和c1-6烷基的取代基所取代；7、y為鍵、o或s；8、r2為9、l1、l2和l3各自獨立地為c1-6亞烷基或c1-6亞雜烷基，其中所述c1-6亞烷基和c1-6亞雜烷基各自獨立任選地被1、2、3或4個ra取代；10、ra為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、c1-6烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；或連在同一個碳原子上的兩個ra一起形成c3-6環(huán)烷基；11、環(huán)b1和環(huán)c1各自獨立地為3-7元單環(huán)雜環(huán)基；12、環(huán)b2、環(huán)b3和環(huán)c2各自獨立地為c3-7單環(huán)環(huán)烷基或3-7元單環(huán)雜環(huán)基；13、環(huán)d1、環(huán)d2和環(huán)d3各自獨立地為c3-7單環(huán)環(huán)烷基或3-7元單環(huán)雜環(huán)基；14、ra1、ra2、ra3和ra4各自獨立地為-h、-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nr6dr7d、-c(＝o)nr6dr7d、-ch2nr6dr7d、-ch2oc(＝o)nr6dr7d、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、(c6-10芳基)-c1-6烷基、(5-12元雜芳基)-c1-6烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-6烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；15、或，連在同一個碳原子上的兩個ra1一起形成或，連接在同一個碳原子上的兩個ra1和與之相連的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r8a所取代；或，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra1和與之相連的兩個相鄰原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r8a*所取代；16、或，連在同一個碳原子上的兩個ra2一起形成或，連接在同一個碳原子上的兩個ra2和與之相連的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r9a所取代；或，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra2和與之相連的兩個相鄰原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r9a*所取代；17、或，連在同一個碳原子上的兩個ra3一起形成或，連接在同一個碳原子上的兩個ra3和與之相連的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r10a所取代；或，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra3和與之相連的兩個相鄰原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r10a*所取代；18、ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra3a、ra3b、ra1a*、ra1b*、ra2a*、ra2b*、ra3a*和ra3b*各自獨立地為-h、-d、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c1-6烷基-nr6c(＝o)r7、-c1-6烷基-nr6r7、-c1-6烷基-c(＝o)or6、-c1-6烷基-c(＝o)nr6r7、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-o-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；19、r8a、r8a*、r9a、r9a*、r10a和r10a*各自獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、氧代、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥基烷基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-c(＝o)oc1-6烷基、-c(＝o)nhc1-6烷基或-c(＝o)n(c1-6烷基)2；20、r3為21、r11a、r11b、r11c和r11d各自獨立地為-h、-d、-oh、-sh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c(＝o)h、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nr6r7、c1-6烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基或5-6元雜芳基；22、r4為-h、-d、-oh、-sh、-f、-cl、-br、-i、-cn、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或c1-4鹵代烷基；23、環(huán)a為c6-12芳基或5-12元雜芳基；24、各r5獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-sh、-ch2c(＝o)nr6br7b、-c(＝o)r6c、-c(＝o)or6c、-c(＝o)nr6br7b、-nr6bc(＝o)r7b、-nr6br7b、c1-6烷基、c1-6烷硫基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6羥基炔基、c1-6烷氧基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6鹵代烯基、c2-6鹵代炔基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6鹵代烷硫基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷硫基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6羥基炔基、c1-6烷氧基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6鹵代烯基、c2-6鹵代炔基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6鹵代烷硫基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基的取代基所取代；25、r6、r7、r6a、r6b、r6c、r7b、r6d、r7d、r6e和r7e各自獨立地為-h、-d或c1-6烷基，其中所述的c1-6烷基任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-nh2、c1-6烷氧基、c6-12芳基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基的取代基所取代；26、n為0、1、2、3、4、5、6或7；和27、q1、q2和q3各自獨立地為0、1、2、3、4、5或6；28、各q4獨立地為0、1、2、3或4；29、其中，式(i)化合物不為30、在一些實施方案中，r1為-h、-d、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nr6r7、-nr6c(＝o)r7、-nr6ac(＝o)nr6r7、-c(＝o)r6a、-nr6s(＝o)2r7、-s(＝o)2nr6r7、-nr6as(＝o)2nr6r7、-nr6r7、-c1-4烷基-nr6c(＝o)r7、-c1-4烷基-nr6r7、-c1-4烷基-c(＝o)or6、-c1-4烷基-c(＝o)nr6r7、c1-4烷基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(7-12元雜環(huán)基)-c1-4烷基、苯基-c1-4烷基、(5-6元雜芳基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(3-7元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、(7-12元雜環(huán)基)-o-c1-4烷基、c1-4巰基烷基、c6-10芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；其中所述的c1-4烷基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(7-12元雜環(huán)基)-c1-4烷基、苯基-c1-4烷基、(5-6元雜芳基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(3-7元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、(7-12元雜環(huán)基)-o-c1-4烷基、c1-4巰基烷基、c6-10芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自d、-oh、-f、-cl、-br、-i、cn、-c(＝o)or6e、-nr6er7e、-c(＝o)nr6er7e、-nr6ec(＝o)r7e和c1-4烷基的取代基所取代；其中，r6、r7、r6a、r6e和r7e各自具有如本發(fā)明所述的定義。31、在一些實施方案中，r1為-h、-d、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nr6r7、-nr6c(＝o)r7、-nr6ac(＝o)nr6r7、-c(＝o)r6a、-nr6s(＝o)2r7、-s(＝o)2nr6r7、-nr6as(＝o)2nr6r7、-nr6r7、-ch2nr6c(＝o)r7、-ch2nr6r7、-(ch2)2nr6r7、-ch2c(＝o)or6、-(ch2)2c(＝o)or6、-(ch2)3c(＝o)or6、-ch2c(＝o)nr6r7、-(ch2)2c(＝o)nr6r7、-(ch2)3c(＝o)nr6r7、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3、-oc(ch3)3、-och(ch3)2、-ch2och3、-(ch2)2och3、-(ch2)2och2ch3、-ch2och2ch3、-ch2oc(ch3)3、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-(ch2)2-環(huán)戊基、-(ch2)3-環(huán)戊基、-(ch2)2-環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-(ch2)2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-(ch2)2環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-嗎啉基、-ch2-苯基、-ch2-咪唑基、-ch2-吡唑基、-ch2o-環(huán)丙基、-ch2o-環(huán)丁基、-(ch2)2o-環(huán)丁基、-ch2o-環(huán)戊基、-(ch2)2o-環(huán)戊基、-ch2o-氮雜環(huán)丁基、-ch2o-氧雜環(huán)丁基、-ch2o-四氫呋喃基、-ch2o-螺[2.3]己烷基、-ch2o-螺[3.3]庚烷基-、-ch2sh、-(ch2)2sh、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基；其中所述的-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3、-oc(ch3)3、-och(ch3)2、-ch2och3、-(ch2)2och3、-(ch2)2och2ch3、-ch2och2ch3、-ch2oc(ch3)3、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-(ch2)2-環(huán)戊基、-(ch2)3-環(huán)戊基、-(ch2)2-環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-(ch2)2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-(ch2)2環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-嗎啉基、-ch2-苯基、-ch2-咪唑基、-ch2-吡唑基、-ch2o-環(huán)丙基、-ch2o-環(huán)丁基、-(ch2)2o-環(huán)丁基、-ch2o-環(huán)戊基、-(ch2)2o-環(huán)戊基、-ch2o-氮雜環(huán)丁基、-ch2o-氧雜環(huán)丁基、-ch2o-四氫呋喃基、-ch2o-螺[2.3]己烷基、-ch2o-螺[3.3]庚烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基和吡咯烷基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自d、-oh、-f、-cl、-br、-i、cn、-c(＝o)or6e、-nr6er7e、-c(＝o)nr6er7e、-nr6ec(＝o)r7e、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基的取代基所取代；其中，r6、r7、r6a、r6e和r7e各自具有如本發(fā)明所的定義。32、在一些實施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4各自獨立地為-h、-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nr6dr7d、-c(＝o)nr6dr7d、-ch2nr6dr7d、-ch2oc(＝o)nr6dr7d、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、苯基-c1-4烷基、(5-6元雜芳基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；或，ra1、ra2、ra3和ra4各自獨立地為-h、-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nr6dr7d、-c(＝o)nr6dr7d、-ch2nr6dr7d、-ch2oc(＝o)nr6dr7d、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-och3、-och2ch3、-och2ch3、-oc(ch3)3、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-ocf3、-ochf2、-ch2-苯基、-ch2-吡啶基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基；其中，r6d和r7d各自具有如本發(fā)明所述的定義；33、或，連在同一個碳原子上的兩個ra1一起形成或，連接在同一個碳原子上的兩個ra1和與之相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r8a所取代；或，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra1和與之相連的兩個相鄰原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r8a*所取代；34、或，連在同一個碳原子上的兩個ra2一起形成或，連接在同一個碳原子上的兩個ra2和與之相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r9a所取代；或，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra2和與之相連的兩個相鄰原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r9a*所取代；35、或，連在同一個碳原子上的兩個ra3一起形成或，連接在同一個碳原子上的兩個ra3和與之相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r10a所取代；或，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra3和與之相連的兩個相鄰原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r10a*所取代；36、ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra3a、ra3b、ra1a*、ra1b*、ra2a*、ra2b*、ra3a*和ra3b*各自獨立地為-h、-d、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c1-4烷基-nr6c(＝o)r7、-c1-4烷基-nr6r7、-c1-4烷基-c(＝o)or6、-c1-4烷基-c(＝o)nr6r7、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4烷氧基c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-o-c1-4烷基、苯基、5-6元雜芳基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中，r6和r7各自具有如本發(fā)明所述的定義；37、r8a、r8a*、r9a、r9a*、r10a和r10a*各自獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、氧代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4羥基烷基、苯基、5-6元雜芳基、-c(＝o)oc1-4烷基、-c(＝o)nhc1-4烷基或-c(＝o)n(c1-4烷基)2。38、在一些實施方案中，ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra3a、ra3b、ra1a*、ra1b*、ra2a*、ra2b*、ra3a*和ra3b*各自獨立地為-h、-d、-f、-cl、-br、-i、-cn、-ch2nr6c(＝o)r7、-ch2nr6r7、-ch2c(＝o)or6、-(ch2)2c(＝o)or6、-(ch2)3c(＝o)or6、-ch2c(＝o)nr6r7、(ch2)2c(＝o)nr6r7、-(ch2)3c(＝o)nr6r7、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-ch2och3、-(ch2)2och3、-(ch2)2och2ch3、-ch2och2ch3、-ch2oc(ch3)3、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-(ch2)2-環(huán)戊基、-(ch2)3-環(huán)戊基、-(ch2)2-環(huán)己基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-氧雜環(huán)丁基、-ch2-四氫呋喃基、-ch2-嗎啉基、-ch2o-環(huán)丙基、-ch2o-環(huán)丁基、-(ch2)2o-環(huán)丁基、-ch2o-環(huán)戊基、-(ch2)2o-環(huán)戊基、-ch2o-氮雜環(huán)丁基、-ch2o-氧雜環(huán)丁基、-ch2o-四氫呋喃基、-ch2-o-嗎啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基；其中，r6和r7各自具有如本發(fā)明所述的定義；39、r8a、r8a*、r9a、r9a*、r10a和r10a*各自獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、氧代、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-och2ch3、-oc(ch3)3、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、苯基、吡啶基、嘧啶基、-c(＝o)och3、-c(＝o)nhch3或-c(＝o)n(ch3)2。40、在一些實施方案中，環(huán)a為以下其中子結構之一，41、42、各r5獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-sh、-ch2c(＝o)nr6br7b、-c(＝o)r6c、-c(＝o)or6c、-c(＝o)nr6br7b、-nr6bc(＝o)r7b、-nr6br7b、c1-4烷基、c1-4烷硫基、c2-4烯基、c2-4炔基、c2-4羥基炔基、c1-4烷氧基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c2-4鹵代烯基、c2-4鹵代炔基、c1-4鹵代烷氧基、c1-4鹵代烷硫基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c1-4烷基、c1-4烷硫基、c2-4烯基、c2-4炔基、c2-4羥基炔基、c1-4烷氧基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c2-4鹵代烯基、c2-4鹵代炔基、c1-4鹵代烷氧基、c1-4鹵代烷硫基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基的取代基所取代；其中，r6b、r7b和r6c各自具有如本發(fā)明所述的定義。43、在一些實施方案中，各r5獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-sh、-ch2c(＝o)nr6br7b、-c(＝o)r6c、-c(＝o)or6c、-c(＝o)nr6br7b、-nr6bc(＝o)r7b、-nr6br7b、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-sch3、-sch2ch3、-ch＝ch2、-ch＝chch3、-ch2ch＝ch2、-c≡ch、-c≡cch3、-ch2c≡ch、-c≡cch2oh、-c≡c(ch2)2oh、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2f、-ch2chf2、-cf3、-ch2cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2cl、-ch＝chf、-ch＝chcl、-ch＝chch2f、-c≡cch2f、-c≡c(ch2)2f、-c≡cf、-ocf3、-ochf2、-och2chf2、-och2cf3、-ochclchcl2、-och2ch2f、-scf3、-sch2cf3、-sch2chf2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-sch3、-sch2ch3、-ch＝ch2、-ch＝chch3、-ch2ch＝ch2、-c≡ch、-c≡cch3、-ch2c≡ch、-c≡cch2oh、-c≡c(ch2)2oh、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2cl、-ch＝chf、-ch＝chcl、-ch＝chch2f、-c≡cch2f、-c≡c(ch2)2f、-ochf2、-och2chf2、-och2cf3、-ochclchcl2、-och2ch2f、-sch2cf3、-sch2chf2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基和哌嗪基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基和哌嗪基的取代基所取代；其中，r6b、r7b和r6c各自具有如本發(fā)明所述的定義。44、在一些實施方案中，r6、r7、r6a、r6b、r6c、r7b、r6d、r7d、r6e和r7e各自獨立地為-h、-d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-nh2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基和吡咯烷基的取代基所取代。45、在一些實施方案中，r2為其中，ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra1、ra2、q1和q2各自具有如本發(fā)明所述的定義。46、在一些實施方案中，r2為其中，環(huán)d1、環(huán)d2和環(huán)d3各自獨立地為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基和哌嗪基，其中，ra1、ra2、ra3、ra4、q1、q2、q3和q4各自具有如本發(fā)明所述的定義。47、在一些實施方案中，r2為48、其中，ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra1、ra2、ra1a*和ra1b*各自具有如本發(fā)明所述的定義。49、在一些實施方案中，r2為50、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為式(i-1)、(i-2)或(i-3)所示的化合物，或式(i-1)、(i-2)或(i-3)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，51、52、其中，r1、r4、r5、ra1、ra1a、ra1b、r11a、n和q1各自具有如本發(fā)明所述的定義。53、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為式(i-1a)、(i-1b)或(i-1c)所示的化合物，或式(i-1a)、(i-1b)或(i-1c)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，54、55、其中，r1、r4、r5、ra1、ra1a、ra1b、ra1a*、ra1b*、r11a、ra4、q4、n各自具有如本發(fā)明所述的定義。56、另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明所述的化合物。57、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的輔劑。58、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的輔劑包括但不限于，載體，賦形劑，稀釋劑，溶媒，或它們的組合。在一些實施方案中，藥物組合物可以是液體，固體，半固體，凝膠或噴霧劑型。59、另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明所述的藥物組合物在制備用于預防、治療或減輕kras?g12d相關疾病的藥物中的用途。60、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的kras?g12d相關疾病為癌癥。61、在一些實施方案中，本發(fā)明所述癌癥為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、直腸癌、結腸癌、小腸癌、胰腺癌、子宮癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神經(jīng)瘤。62、另一方面，本發(fā)明還提供了預防或治療kras?g12d相關疾病的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的本發(fā)明所述的化合物或其藥物組合物。63、另一方面，本發(fā)明涉及式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-1a)或(i-1b)化合物的制備、分離和純化的方法。64、除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽和前藥都屬于本發(fā)明的范圍。65、術語“藥學上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學或毒理學，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動物有關。66、本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-1a)或(i-1b)所示化合物的中間體或式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-1a)或(i-1b)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。67、前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。68、本發(fā)明的詳細說明書69、定義和一般術語70、現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領域技術人員應認識到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本發(fā)明所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本技術不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本技術為準。71、應進一步認識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。72、除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術語具有與本發(fā)明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。73、本發(fā)明所使用的術語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。74、本發(fā)明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。75、術語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。76、“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉(zhuǎn)異構體)、幾何異構體(順/反異構體)、阻轉(zhuǎn)異構體，等等。除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結構式的所有立體異構體或立體異構體的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。77、本發(fā)明所使用的立體化學定義和規(guī)則一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionary?of?chemical?terms(1984)mcgraw-hill?book?company，new?york；andeliel，e.and?wilen，s.，“stereochemistry?of?organic?compounds”，john?wiley&sons，inc.，new?york，1994。78、所得的任何立體異構體的混合物可以依據(jù)組分物理化學性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。79、術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergy?barrier)互相轉(zhuǎn)化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質(zhì)子互變異構體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構體(prototropic?tautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence?tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變?；プ儺悩嫷牧硪粋€實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。80、像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以獨立任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。應了解“獨立任選地被……取代”或“任選地被……取代”這兩個術語與“取代或非取代”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“取代”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不止一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。81、另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。82、在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“c1-6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。83、在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團并且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。84、術語“烷基”表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。在一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子，表示為c1-6烷基；在又一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子，表示為c1-4烷基；還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子，表示為c1-3烷基。烷基基團的實例包含，但并不限于，甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)，異丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，異丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。85、術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。在一些實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子，表示為c1-6亞烷基；在另一些實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子，表示為c1-4亞烷基；在另一些實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子，表示為c1-3亞烷基；在另一些實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子，表示為c1-2亞烷基。亞烷基基團的實例包括但不限于：-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-，等等。86、術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“e”和“z”的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子，表示為c2-6烯基；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子，表示為c2-4烯基。烯基基團的實例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、1-丙烯基(即，丙烯基，-ch＝ch-ch3)，等等。87、術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子，表示為c2-6炔基；在又一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子，表示為c2-4炔基。炔基基團的實例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、1-丙炔基(-c≡c-ch3)等等。88、術語“氰基烷基”表示被一個或多個氰基取代的烷基，其中氰基和烷基基團具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，“氰基烷基”表示被一個氰基取代的烷基。在一些實施方案中，“氰基烷基”為c1-6氰基烷基，即被一個或多個氰基取代的c1-6烷基。在一些優(yōu)選的實施方案中，c1-6氰基烷基為被一個氰基取代的c1-6烷基。在另一些實施方案中，“氰基烷基”為c1-4氰基烷基，即被一個或多個氰基取代的c1-4烷基。氰基烷基的實例包括但不限于，-ch2cn、-ch2ch2ch2ch2cn、-ch2ch2cn、-ch2ch(cn)ch2ch2cn、-ch2ch(cn)ch2ch(ch3)cn，等。89、術語“羥基烷基”表示被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基和羥基基團具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，羥基烷基表示被1、2、3或4個羥基取代的烷基。在一些實施方案中，羥基烷基表示被一個或兩個羥基取代的烷基。在一些實施方案中，羥基烷基表示c1-6羥基烷基，即c1-6烷基被一個或多個羥基取代，優(yōu)選地，c1-6羥基烷基表示c1-6烷基被一個羥基取代的烷基。在一些實施方案中，羥基烷基表示c1-4羥基烷基。在一些實施方案中，羥基烷基表示c1-3羥基烷基。羥基烷基的實例包括但不限于，-ch2oh、-ch2ch2ch2ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch(oh)ch2ch2oh、-ch2ch(oh)ch2ch(ch3)oh，等。90、術語“鹵代烷基”表示烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷基和鹵素具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，鹵代烷基為c1-6鹵代烷基，表示c1-6烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代；在另一些實施方案中，鹵代烷基為c1-4鹵代烷基，表示c1-4烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代；在另一些實施方案中，鹵代烷基為c1-3鹵代烷基，表示c1-3烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代。這樣的實例包含，但并不限于，單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、單氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基、1,1-二溴乙基，等等。91、術語“鹵代烯基”表示烯基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烯基具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，鹵代烯基為c2-6鹵代烯基，表示c2-6烯基基團被一個或多個鹵素原子所取代；在另一些實施方案中，鹵代烯基為c2-4鹵代烯基，表示c2-4烯基基團被一個或多個鹵素原子所取代。這樣的實例包含，但并不限于，1-氯乙烯基(-ccl＝ch2)、2-氟乙烯基(-ch＝chf)、1-氟烯丙基(-chfch＝ch2)、3-氟丙烯基(即，-ch＝ch-ch2f)、3,3-二氟丙烯基(即，-ch＝ch-chf2)。92、術語“鹵代炔基”表示炔基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中炔基具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，鹵代炔基為c2-6鹵代炔基，表示c2-6炔基基團被一個或多個鹵素原子所取代；在另一些實施方案中，鹵代炔基為c2-4鹵代炔基，表示c2-4炔基基團被一個或多個鹵素原子所取代。這樣的實例包含，但并不限于，2-氯乙炔基(-c≡ccl)、1-氯炔丙基(-chclc≡ch)、3-氯丙炔基(-c≡c-ch2cl)，等等。93、術語“羥基炔基”表示炔基基團被一個或多個羥基所取代，其中羥基和炔基具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，羥基炔基為c2-6羥基炔基，表示c2-6炔基基團被一個或多個羥基所取代；在另一些實施方案中，羥基炔基為c2-4羥基炔基，表示c2-4炔基基團被一個或多個羥基所取代。這樣的實例包含，但并不限于，3-羥基丙炔基(-c≡c-ch2oh)、4-羥基丁炔基(-c≡c-(ch2)2oh)，等。94、術語“烷氧基烷基”表示被一個烷氧基取代的烷基，其中，烷氧基和烷基具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，烷氧基烷基表示c1-6烷氧基c1-6烷基；在另一些實施方案中，烷氧基烷基表示c1-4烷氧基c1-4烷基；在另一些實施方案中，烷氧基烷基表示c1-4烷氧基c1-3烷基；在一些實施方案中，烷氧基烷基表示c1-3烷氧基c1-3烷基。烷氧基的實例包括但不限于，甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基正丙基、甲氧基異丙基、乙氧基乙基、乙氧基正丙基、乙氧基異丙基、正丙氧基乙基、異丙氧基乙基、正丙氧基正丙基、正丙氧基異丙基、異丙氧基正丙基、異丙氧基異丙基，等。95、術語“巰基烷基”表示被一個或多個巰基取代的烷基，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實施方案中，巰基烷基表示c1-6巰基烷基，為被一個或多個巰基取代的c1-6烷基；優(yōu)選地，c1-6巰基烷基為被一個巰基取代的c1-6烷基。在另一些實施方案中，巰基烷基表示c1-4巰基烷基。在另一些實施方案中，巰基烷基表示c1-3巰基烷基。巰基烷基的實例包括，但不限于，巰基甲基(-ch2sh)、2-巰基乙基(-(ch2)2sh)、3-巰基丙基(-(ch2)3sh)、2,3-二巰基丙基(-ch2ch(sh)ch2(sh))，等。96、術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子，表示c1-6烷氧基；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子，表示c1-4烷氧基；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子，表示c1-3烷氧基。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。烷氧基基團的實例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo、s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo、t-丁氧基、-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。97、術語“鹵代烷氧基”表示被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基和鹵素具有如本發(fā)明所的定義。在一些實施方案中，鹵代烷氧基表示含有1-6個碳原子的鹵代烷氧基，即c1-6鹵代烷氧基；在另一些實施方案中，鹵代烷氧基表示含有1-4個碳原子的鹵代烷氧基，即c1-4鹵代烷氧基；在另一些實施方案中，鹵代烷氧基表示含有1-3個碳原子的鹵代烷氧基，即c1-3鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括，但不限于，三氟甲氧基(-ocf3)、一氟甲氧基(-och2f)、2-氟乙氧基(-och2ch2f)，等。98、術語“環(huán)烷基”表示3-12個碳原子的單價的飽和單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)體系，碳環(huán)中-ch2-基團可以任選地被-c(＝o)-(或-(co)-)替代。在一實施方案中，環(huán)烷基包含3-10個碳原子，即c3-10環(huán)烷基；在另一實施方案中，環(huán)烷基包含3-7個碳原子，即c3-7環(huán)烷基；在另一實施方案中，環(huán)烷基包含3-6個碳原子，即c3-6環(huán)烷基；在另一實施方案中，環(huán)烷基包含3-5個碳原子，即c3-5環(huán)烷基。在另一實施方案中，環(huán)烷基為包含3-7個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基，即c3-7單環(huán)環(huán)烷基。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、八氫-1h-茚基、八氫并環(huán)戊二烯基，等。碳環(huán)中-ch2-基團可被-c(＝o)-替代的實例包括但不限于：環(huán)戊酮、環(huán)丁酮，等。99、術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”表示包含3-12個環(huán)原子的，飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子；其中，所述雜環(huán)或雜環(huán)基是非芳香性的，且不包含任何芳香環(huán)。當雜環(huán)通過一個連接位點與分子其他部分相連時，雜環(huán)表示為一價的雜環(huán)基。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團可以任選地被-c(＝o)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成s-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成n-氧化物。在一些實施方案中，所述雜環(huán)或雜環(huán)基由3-10個原子組成，表示為3-10元雜環(huán)或3-10元雜環(huán)基；在另一些實施方案中，所述雜環(huán)或雜環(huán)基由3-9個原子組成，表示為3-9元雜環(huán)或3-9元雜環(huán)基；在另一些實施方案中，所述雜環(huán)或雜環(huán)基由5-9個原子組成，表示為5-9元雜環(huán)或5-9元雜環(huán)基；在另一些實施方案中，所述雜環(huán)或雜環(huán)基由3-6個原子組成，表示為3-6元雜環(huán)或3-6元雜環(huán)基；在另一些實施方案中，所述雜環(huán)或雜環(huán)基由5-6個原子組成，表示為5-6元雜環(huán)或5-6元雜環(huán)基。在另一些實施方案中，所述雜環(huán)或雜環(huán)基由3-7個原子組成的單環(huán)，表示為3-7元單環(huán)雜環(huán)或3-7元單環(huán)雜環(huán)基。所述雜環(huán)的實例包括但不限于，環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、噻唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噁唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、3,6-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷、2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。所述雜環(huán)基包括但不限于，環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基等。100、術語“芳基”表示一價的含有6-14個環(huán)原子，或6-12個環(huán)原子，或6-10個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子組成的環(huán)。在一些實施方案中，芳基含有6-12個環(huán)原子，表示為c6-12芳基或6-12元芳基。在一些實施方案中，芳基含有6-10個環(huán)原子，表示為c6-10芳基或6-10元芳基。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基和蒽。101、術語“雜芳基”或“雜芳環(huán)”表示含有5-14個環(huán)原子，或5-12個環(huán)原子，或5-10個環(huán)原子，或5-6個環(huán)原子的，單價的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)是芳香族的，且至少一個環(huán)包含一個或多個選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子。雜芳基基團通常，但不必須地通過雜芳基基團的芳香性環(huán)與母體分子連接。當雜芳基基團中存在-ch2-基團時，所述的-ch2-基團可以任選地被-c(＝o)-替代。除非另外說明，所述的雜芳基基團可以通過任何合理的位點(可以為c或者n)連接到分子其余部分(例如通式中的主體結構)上。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。在一些實施方案中，雜芳基為含有5-12個環(huán)原子的雜芳基，表示為5-12元雜芳基；在另一些實施方案中，雜芳基為含有5-10個環(huán)原子的雜芳基，表示為5-10元雜芳基；在另一些實施方案中，雜芳基為含有5-6個環(huán)原子的雜芳基，表示為5-6元雜芳基。雜芳基的實例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、苯并吡咯烷基，等。102、術語“烷硫基”表示烷基基團通過硫原子與分子其他部分相連，其中烷基具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，烷硫基為c1-6烷硫基，表示含有1-6個碳原子的烷硫基；在另一些實施方案中，烷硫基為c1-4烷硫基，表示含有1-4個碳原子的烷硫基；在在另一些實施方案中，烷硫基為c1-3烷硫基，表示含有1-3個碳原子的烷硫基。烷硫基的實例包括，但不限于，甲硫基(-sch3)、乙硫基(-sch2ch3)，等。103、術語“鹵代烷硫基”表示被一個或多個鹵素原子取代的烷硫基基團，其中烷硫基基團具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，鹵代烷硫基為c1-6鹵代烷硫基，表示被一個或多個鹵素取代的c1-6烷硫基；在另一些實施方案中，鹵代烷硫基為c1-4鹵代烷硫基，表示被一個或多個鹵素取代的c1-4烷硫基；在另一些實施方案中，鹵代烷硫基為c1-3鹵代烷硫基，表示被一個或多個鹵素取代的c1-3烷硫基。鹵代烷硫基的定義包括，但不限于，三氟甲硫基(-scf3)、2,2,2-三氟乙硫基(-sch2cf3)、單氟甲硫基(-sch2f)，等。104、術語“芳基烷基”表示被一個芳基取代的烷基，其中芳基和烷基具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施芳案中，芳基烷基為c6-10芳基c1-6烷基或(6-10元芳基)-c1-6烷基；在另一些實施方案中，芳基烷基為c6-10芳基c1-4烷基或(6-10元芳基)-c1-4烷基；在另一些實施方案中，芳基烷基為c6-10芳基c1-3烷基或(6-10元芳基)-c1-3烷基；在另一些實施方案中，芳基烷基為苯基c1-6烷基；在另一些實施方案中，芳基烷基為苯基c1-4烷基；在另一些實施方案中，芳基烷基為苯基c1-3烷基。芳基烷基的實例包括，但不限于苯基甲基、苯基乙基、萘基甲基，等。105、術語“雜芳基烷基”表示被被一個雜芳基取代的烷基，其中雜芳基和烷基具有如本發(fā)明所述的定義。在一些實施芳案中，雜芳基烷基為(5-12元雜芳基)-c1-6烷基；在另一些實施方案中，雜芳基烷基為(5-12元雜芳基)-c1-4烷基；在另一些實施方案中，雜芳基烷基為(5-12元雜芳基)-c1-3烷基；在另一些實施方案中，雜芳基烷基為(5-6元雜芳基)-c1-6烷基；在另一些實施方案中，雜芳基烷基為(5-6元雜芳基)-c1-4烷基；在另一些實施方案中，雜芳基烷基為(5-6元雜芳基)-c1-3烷基。雜芳基烷基的實例包括，但不限于，嘧啶基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡唑基甲基，等。106、術語“雜環(huán)基烷基”表示被一個雜環(huán)基取代的烷基，其中雜環(huán)基和烷基具體如本發(fā)明所述的定義。在一些實施方案中，雜環(huán)基烷基為(3-6元雜環(huán)基)-c1-6烷基；在另一些實施方案中，雜環(huán)基烷基為(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基；在另一些實施方案中，雜環(huán)基烷基為(3-6元雜環(huán)基)-c1-3烷基。雜環(huán)基烷基的實例包括，但不限于，哌啶基甲基、哌啶基乙基、吡咯烷基甲基，等。107、術語“環(huán)烷基烷基”表示被一個環(huán)烷基取代的烷基。在一些實施方案中，環(huán)烷基烷基為c3-6環(huán)烷基c1-6烷基；在另一些實施方案中，環(huán)烷基烷基為c3-6環(huán)烷基c1-4烷基；在另一些實施方案中，環(huán)烷基烷基為c3-6環(huán)烷基c1-3烷基。環(huán)烷基烷基的實例包括但不限于：環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基，等。108、術語“鹵素”表示f(氟)、cl(氯)、br(溴)或i(碘)。109、術語“氧代”表示＝o。110、術語“氰基”表示-cn或-c≡n。111、術語“巰基”表示-sh。112、術語“羥基”表示-oh。113、術語“羧基”表示-c(＝o)oh。114、術語“氨基”表示-nh2。115、術語“j-k個原子組成的”或“j-k元的”表示所述環(huán)狀基團由j-k個環(huán)原子所組成，所述的環(huán)原子包括碳原子和/或o、n、s、p等雜原子；所述j和k各自獨立地為任意非零的自然數(shù)，且k>j；所述“j-k”包括j、k和兩者之間的任意自然數(shù)。例如，“3-8個原子組成的”或“3-8元的”、“3-6個原子組成的”或“3-6元的”、“5-10個原子組成的”或“5-10元的”，或“5-6個原子組成的”或“5-6元的”，表示所述環(huán)狀基團由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、9或10)或5-6(即，5或6)個環(huán)原子所組成，所述的環(huán)原子包括碳原子和/或o、n、s、p等雜原子。116、如本發(fā)明所描述，取代基(ra1)q1由一個鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系代表q個取代基ra1可以在所在的環(huán)上任何可取代的位置或任何合理的位置進行取代。例如，式a代表六氫-1h-吡咯并吡咯環(huán)可被q1個ra1在的環(huán)上任何可取代的位置或任何合理的位置進行取代，當q1大于1時，各r8可獨立地選自相同或不同的取代基團。117、118、本發(fā)明中中的分別表示該烯基可為順式、反式或它們混合構型。119、本發(fā)明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-1a)或(i-1b)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結構的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(c1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。120、“代謝產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化、還原、水解、酰氨化、脫酰氨作用、酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。相應地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。121、本發(fā)明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：s.m.berge?et?al.,describepharmaceutically?acceptable?salts?in?detail?in?j.pharmaceutical?sciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應形成的無機酸鹽。本發(fā)明也擬構思了任何所包含n的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。藥學上可接受的鹽進一步包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子。122、本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于、水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。123、當所述溶劑為水時，可以使用術語“水合物”。在一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與一個水分子相結合，比如一水合物；在另一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與多于一個的水分子相結合，比如二水合物；在又一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與少于一個的水分子相結合，比如半水合物。應注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。124、如本發(fā)明所使用的術語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。125、術語“防止”或“預防”指獲病或障礙的風險的減少(即：使疾病的至少一種臨床癥狀在主體內(nèi)停止發(fā)展，該主體可能面對或預先傾向面對這種疾病，但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病的癥狀)。126、術語“治療有效量”是指當給藥于主體來治療疾病時，化合物的分量足夠?qū)@種疾病的治療起效?！爸委熡行Я俊笨梢噪S著化合物，疾病和嚴重程度，以及有待治療的主體的條件、年齡、體重、性別等而改變。127、除非另作說明，本發(fā)明的化合物所有合適的同位素變化、立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽和它的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。128、在本發(fā)明公開的結構中，當任意特定的手性原子的立體化學未指明時，則該結構的所有立體異構體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開化合物包括在本發(fā)明中。當立體化學被表示特定構型的實楔形線(solid?wedge)或虛線指明時，則該結構的立體異構體就此明確和定義。129、本發(fā)明化合物的氮氧化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。可以通過在升溫下使用常用氧化劑(例如過氧化氫)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相應的含氮堿性物質(zhì)，或者通過在適合的溶劑中與過酸反應，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過乙酸反應，或在氯仿或二氯甲烷中與3-氯過氧苯甲酸反應，制備本發(fā)明化合物的氮氧化物。130、式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-1a)或(i-1b)所示化合物可以以鹽的形式存在。131、本發(fā)明給出的任何結構式也包含這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2h、3h、11c、13c、14c、15n、17o、18o、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。132、本發(fā)明化合物的描述133、本發(fā)明提供一種化合物，或其藥物組合物，其可作為kras的抑制劑，尤其作為kras12d抑制劑。本發(fā)明進一步涉及所述化合物或其藥物組合物用于制備藥物的用途，該藥物通過所述化合物抑制kras活性來治療疾病和/或病癥。134、本發(fā)明化合物的優(yōu)良特性，如半衰期、清除率、選擇性、生物利用度、化學穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、膜的滲透性、溶解性等，能夠促使副作用的降低、治療指數(shù)的擴大或耐受性的改進等。135、一方面，本發(fā)明提供式(i)所示的化合物，或式(i)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，136、137、其中，環(huán)a、r1、y、r2、r3、r4、r5和n各自具有如本發(fā)明所述的定義。138、在一些實施方案中，r1為-h、-d、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nr6r7、-nr6c(＝o)r7、-nr6ac(＝o)nr6r7、-c(＝o)r6a、-nr6s(＝o)2r7、-s(＝o)2nr6r7、-nr6as(＝o)2nr6r7、-nr6r7、-c1-6烷基-nr6c(＝o)r7、-c1-6烷基-nr6r7、-c1-6烷基-c(＝o)or6、-c1-6烷基-c(＝o)nr6r7、c1-6烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-c1-6烷基、(c6-10芳基)-c1-6烷基、(5-12元雜芳基)-c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-o-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、c1-6巰基烷基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；其中所述的c1-6烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-c1-6烷基、(c6-10芳基)-c1-6烷基、(5-12元雜芳基)-c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-o-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、c1-6巰基烷基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、c3-12環(huán)烷基和3-12元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自d、-oh、-f、-cl、-br、-i、cn、-c(＝o)or6e、-nr6er7e、-c(＝o)nr6er7e、-nr6ec(＝o)r7e和c1-6烷基的取代基所取代；其中，r6、r7、r6a、r6e和r7e各自具有如本發(fā)明所述的定義。139、在一些實施方案中，r1為-h、-d、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nr6r7、-nr6c(＝o)r7、-nr6ac(＝o)nr6r7、-c(＝o)r6a、-nr6s(＝o)2r7、-s(＝o)2nr6r7、-nr6as(＝o)2nr6r7、-nr6r7、-c1-4烷基-nr6c(＝o)r7、-c1-4烷基-nr6r7、-c1-4烷基-c(＝o)or6、-c1-4烷基-c(＝o)nr6r7、c1-4烷基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(7-12元雜環(huán)基)-c1-4烷基、苯基-c1-4烷基、(5-6元雜芳基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(3-7元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、(7-12元雜環(huán)基)-o-c1-4烷基、c1-4巰基烷基、c6-10芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；其中所述的c1-4烷基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(7-12元雜環(huán)基)-c1-4烷基、苯基-c1-4烷基、(5-6元雜芳基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(c7-12環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(3-7元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、(7-12元雜環(huán)基)-o-c1-4烷基、c1-4巰基烷基、c6-10芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自d、-oh、-f、-cl、-br、-i、cn、-c(＝o)or6e、-nr6er7e、-c(＝o)nr6er7e、-nr6ec(＝o)r7e和c1-4烷基的取代基所取代；其中，r6、r7、r6a、r6e和r7e各自具有如本發(fā)明所述的定義。140、在一些實施方案中，r1為-h、-d、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nr6r7、-nr6c(＝o)r7、-nr6ac(＝o)nr6r7、-c(＝o)r6a、-nr6s(＝o)2r7、-s(＝o)2nr6r7、-nr6as(＝o)2nr6r7、-nr6r7、-ch2nr6c(＝o)r7、-ch2nr6r7、-(ch2)2nr6r7、-ch2c(＝o)or6、-(ch2)2c(＝o)or6、-(ch2)3c(＝o)or6、-ch2c(＝o)nr6r7、-(ch2)2c(＝o)nr6r7、-(ch2)3c(＝o)nr6r7、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3、-oc(ch3)3、-och(ch3)2、-ch2och3、-(ch2)2och3、-(ch2)2och2ch3、-ch2och2ch3、-ch2oc(ch3)3、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-(ch2)2-環(huán)戊基、-(ch2)3-環(huán)戊基、-(ch2)2-環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-(ch2)2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-(ch2)2環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-嗎啉基、-ch2-苯基、-ch2-咪唑基、-ch2-吡唑基、-ch2o-環(huán)丙基、-ch2o-環(huán)丁基、-(ch2)2o-環(huán)丁基、-ch2o-環(huán)戊基、-(ch2)2o-環(huán)戊基、-ch2o-氮雜環(huán)丁基、-ch2o-氧雜環(huán)丁基、-ch2o-四氫呋喃基、-ch2o-螺[2.3]己烷基、-ch2o-螺[3.3]庚烷基-、-ch2sh、-(ch2)2sh、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基；其中所述的-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3、-oc(ch3)3、-och(ch3)2、-ch2och3、-(ch2)2och3、-(ch2)2och2ch3、-ch2och2ch3、-ch2oc(ch3)3、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-(ch2)2-環(huán)戊基、-(ch2)3-環(huán)戊基、-(ch2)2-環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-(ch2)2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-(ch2)2環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-嗎啉基、-ch2-苯基、-ch2-咪唑基、-ch2-吡唑基、-ch2o-環(huán)丙基、-ch2o-環(huán)丁基、-(ch2)2o-環(huán)丁基、-ch2o-環(huán)戊基、-(ch2)2o-環(huán)戊基、-ch2o-氮雜環(huán)丁基、-ch2o-氧雜環(huán)丁基、-ch2o-四氫呋喃基、-ch2o-螺[2.3]己烷基、-ch2o-螺[3.3]庚烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基和吡咯烷基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自d、-oh、-f、-cl、-br、-i、cn、-c(＝o)or6e、-nr6er7e、-c(＝o)nr6er7e、-nr6ec(＝o)r7e、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基的取代基所取代；其中，r6、r7、r6a、r6e和r7e各自具有如本發(fā)明所的定義。141、在一些實施方案中，y為鍵、o或s。142、在一些實施方案中，r2為143、其中，環(huán)b1、環(huán)c1、環(huán)b2、環(huán)c2、環(huán)b3、環(huán)d1、環(huán)d2、環(huán)d3、l1、l2、l3、ra1、ra2、ra3、ra4、ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra3a、ra3b、q1、q2、q3和q4各自具有如本發(fā)明所述的定義。144、在一些實施方案中，l1、l2和l3各自獨立地為c1-6亞烷基或c1-6亞雜烷基，其中所述c1-6亞烷基和c1-6亞雜烷基各自獨立任選地被1、2、3或4個ra取代。145、在一些優(yōu)選的實施方案中，l1、l2和l3各自獨立地為-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-或-(ch2)4-，其中所述-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-和-(ch2)4-各自獨立任選地被1、2、3或4個ra取代。146、在一些更優(yōu)選的實施方案中，l1、l2和l3各自獨立地為-ch2-。147、在一些實施方案中，ra為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、c1-6烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；或連在同一個碳原子上的兩個ra一起形成c3-6環(huán)烷基。148、在一些實施方案中，ra為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、c1-4烷基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；或連在同一個碳原子上的兩個ra一起形成c3-6環(huán)烷基。149、在一些實施方案中，環(huán)b1和環(huán)c1各自獨立地為3-7元單環(huán)雜環(huán)基。150、在一些實施方案中，環(huán)b2、環(huán)b3和環(huán)c2各自獨立地為c3-7單環(huán)環(huán)烷基或3-7元單環(huán)雜環(huán)基。151、環(huán)d1、環(huán)d2和環(huán)d3各自獨立地為c3-7單環(huán)環(huán)烷基或3-7元單環(huán)雜環(huán)基。152、在一些實施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4各自獨立地為-h、-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nr6dr7d、-c(＝o)nr6dr7d、-ch2nr6dr7d、-ch2oc(＝o)nr6dr7d、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、(c6-10芳基)-c1-6烷基、(5-12元雜芳基)-c1-6烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-6烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；其中，r6d和r7d各自具有如本發(fā)明所述的定義。153、在一些實施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4各自獨立地為-h、-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nr6dr7d、-c(＝o)nr6dr7d、-ch2nr6dr7d、-ch2oc(＝o)nr6dr7d、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、苯基-c1-4烷基、(5-6元雜芳基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；其中，r6d和r7d各自具有如本發(fā)明所述的定義。154、在一些實施方案中，ra1、ra2、ra3和ra4各自獨立地為-h、-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nr6dr7d、-c(＝o)nr6dr7d、-ch2nr6dr7d、-ch2oc(＝o)nr6dr7d、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-och3、-och2ch3、-och2ch3、-oc(ch3)3、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-ocf3、-ochf2、-ch2-苯基、-ch2-吡啶基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基和吡咯烷基；其中，r6d和r7d各自具有如本發(fā)明所述的定義。155、在一些實施方案中，連在同一個碳原子上的兩個ra1一起形成其中，ra1a*和ra1b*各自具有如本發(fā)明所述的定義。156、在一些實施方案中，連接在同一個碳原子上的兩個ra1和與之相連的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r8a所取代，其中，r8a具有如本發(fā)明所述的定義。157、在一些優(yōu)選的實施方案中，連接在同一個碳原子上的兩個ra1和與之相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r8a所取代，其中，r8a具有如本發(fā)明所述的定義。158、在一些實施方案中，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra1和與之相連的兩個相鄰原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r8a*所取代，其中，r8a*具有如本發(fā)明所述的定義。159、在一些優(yōu)選的實施方案中，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra1和與之相連的兩個相鄰原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r8a*所取代，其中，r8a*具有如本發(fā)明所述的定義。160、在一些實施方案中，連在同一個碳原子上的兩個ra2一起形成其中，ra2a*和ra2b*各自具有如本發(fā)明所述的定義。161、在一些實施方案中，連接在同一個碳原子上的兩個ra2和與之相連的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r9a所取代，其中，r9a具有如本發(fā)明所述的定義。162、在一些優(yōu)選的實施方案中，連接在同一個碳原子上的兩個ra2和與之相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r9a所取代，其中，r9a具有如本發(fā)明所述的定義。163、在一些實施方案中，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra2和與之相連的兩個相鄰原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r9a*所取代，其中，r9a*具有如本發(fā)明所述的定義。164、在一些優(yōu)選的實施方案中，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra2和與之相連的兩個相鄰原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r9a*所取代，其中，r9a*具有如本發(fā)明所述的定義。165、在一些實施方案中，連在同一個碳原子上的兩個ra3一起形成其中，ra3a*和ra3b*各自具有如本發(fā)明所述的定義。166、在一些實施方案中，連接在同一個碳原子上的兩個ra3和與之相連的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r10a所取代，其中，r10a具有如本發(fā)明所述的定義。167、在一些優(yōu)選的實施方案中，連接在同一個碳原子上的兩個ra3和與之相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r10a所取代，其中，r10a具有如本發(fā)明所述的定義。168、在一些實施方案中，連接在兩個相鄰原子上的兩個ra3和與之相連的兩個相鄰原子一起形成c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個r10a*所取代，其中，r10a*具有如本發(fā)明所述的定義。169、連接在兩個相鄰原子上的兩個ra3和與之相連的兩個相鄰原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基各自獨立任選地被1、2、3或4個r10a*所取代，其中，r10a*具有如本發(fā)明所述的定義。170、在一些實施方案中，ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra3a、ra3b、ra1a*、ra1b*、ra2a*、ra2b*、ra3a*和ra3b*各自獨立地為-h、-d、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c1-6烷基-nr6c(＝o)r7、-c1-6烷基-nr6r7、-c1-6烷基-c(＝o)or6、-c1-6烷基-c(＝o)nr6r7、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-c1-6烷基、(c3-12環(huán)烷基)-o-c1-6烷基、(3-12元雜環(huán)基)-o-c1-6烷基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；其中，r6和r7各自具有如本發(fā)明所述的定義。171、在一些實施方案中，ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra3a、ra3b、ra1a*、ra1b*、ra2a*、ra2b*、ra3a*和ra3b*各自獨立地為-h、-d、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c1-4烷基-nr6c(＝o)r7、-c1-4烷基-nr6r7、-c1-4烷基-c(＝o)or6、-c1-4烷基-c(＝o)nr6r7、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4烷氧基c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-o-c1-4烷基、(3-6元雜環(huán)基)-o-c1-4烷基、苯基、5-6元雜芳基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中，r6和r7各自具有如本發(fā)明所述的定義。172、在一些實施方案中，ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra3a、ra3b、ra1a*、ra1b*、ra2a*、ra2b*、ra3a*和ra3b*各自獨立地為-h、-d、-f、-cl、-br、-i、-cn、-ch2nr6c(＝o)r7、-ch2nr6r7、-ch2c(＝o)or6、-(ch2)2c(＝o)or6、-(ch2)3c(＝o)or6、-ch2c(＝o)nr6r7、(ch2)2c(＝o)nr6r7、-(ch2)3c(＝o)nr6r7、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-ch2och3、-(ch2)2och3、-(ch2)2och2ch3、-ch2och2ch3、-ch2oc(ch3)3、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-(ch2)2-環(huán)戊基、-(ch2)3-環(huán)戊基、-(ch2)2-環(huán)己基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-氧雜環(huán)丁基、-ch2-四氫呋喃基、-ch2-嗎啉基、-ch2o-環(huán)丙基、-ch2o-環(huán)丁基、-(ch2)2o-環(huán)丁基、-ch2o-環(huán)戊基、-(ch2)2o-環(huán)戊基、-ch2o-氮雜環(huán)丁基、-ch2o-氧雜環(huán)丁基、-ch2o-四氫呋喃基、-ch2-o-嗎啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基；其中，r6和r7各自具有如本發(fā)明所述的定義。173、在一些實施方案中，r8a、r8a*、r9a、r9a*、r10a和r10a*各自獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、氧代、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥基烷基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-c(＝o)oc1-6烷基、-c(＝o)nhc1-6烷基或-c(＝o)n(c1-6烷基)2。174、在一些實施方案中，r8a、r8a*、r9a、r9a*、r10a和r10a*各自獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、氧代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4羥基烷基、苯基、5-6元雜芳基、-c(＝o)oc1-4烷基、-c(＝o)nhc1-4烷基、-c(＝o)n(c1-4烷基)2。175、在一些實施方案中，r8a、r8a*、r9a、r9a*、r10a和r10a*各自獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、氧代、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)2chf2、-(ch2)2cf(cf3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2f、-(ch2)2cl、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-och2ch3、-oc(ch3)3、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、苯基、吡啶基、嘧啶基、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh?ch3、-c(＝o)n(ch3)2。176、在一些實施方案中，r2為其中，環(huán)b1、環(huán)c1、l1、ra1、ra1a、ra1b、ra2a、ra2b和q1各自具有如本發(fā)明所述的定義。177、在一些實施方案中，r2為其中，環(huán)b1、環(huán)c1、ra1、ra1a、ra1b、ra2a、ra2b和q1各自具有如本發(fā)明所述的定義。178、在一些實施方案中，179、r3為其中，r11a、r11b、r11c和r11d各自具有如本發(fā)明所述的定義。180、在一些實施方案中，r11a、r11b、r11c和r11d各自獨立地為-h、-d、-oh、-sh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c(＝o)h、-c(＝o)or6a、-c(＝o)nr6r7、c1-6烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基或5-6元雜芳基；其中，r6、r7和r6a各自具有如本發(fā)明所述的定義。181、在一些實施方案中，r11a、r11b、r11c和r11d各自獨立地為-h、-d、-oh、-sh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c(＝o)h、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)4ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-c(ch3)3、-ch2oh、-(ch2)2oh、-ch2cn、-(ch2)2cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-och3或-och2ch3。182、在一些實施方案中，r4為-h、-d、-oh、-sh、-f、-cl、-br、-i、-cn、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或c1-4鹵代烷基。183、在一些實施方案中，環(huán)a為c6-12芳基或5-12元雜芳基。184、在一些實施方案中，環(huán)a為以下其中子結構之一，185、186、在一些實施方案中，各r5獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-sh、-ch2c(＝o)nr6br7b、-c(＝o)r6c、-c(＝o)or6c、-c(＝o)nr6br7b、-nr6bc(＝o)r7b、-nr6br7b、c1-6烷基、c1-6烷硫基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6羥基炔基、c1-6烷氧基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6鹵代烯基、c2-6鹵代炔基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6鹵代烷硫基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷硫基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6羥基炔基、c1-6烷氧基、c1-6氰基烷基、c1-6羥基烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6鹵代烯基、c2-6鹵代炔基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6鹵代烷硫基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基的取代基所取代，其中，r6b、r7b和r6c各自具有如本發(fā)明所述的定義。187、在一些實施方案中，各r5獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-sh、-ch2c(＝o)nr6br7b、-c(＝o)r6c、-c(＝o)or6c、-c(＝o)nr6br7b、-nr6bc(＝o)r7b、-nr6br7b、c1-4烷基、c1-4烷硫基、c2-4烯基、c2-4炔基、c2-4羥基炔基、c1-4烷氧基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c2-4鹵代烯基、c2-4鹵代炔基、c1-4鹵代烷氧基、c1-4鹵代烷硫基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述的c1-4烷基、c1-4烷硫基、c2-4烯基、c2-4炔基、c2-4羥基炔基、c1-4烷氧基、c1-4氰基烷基、c1-4羥基烷基、c1-4鹵代烷基、c2-4鹵代烯基、c2-4鹵代炔基、c1-4鹵代烷氧基、c1-4鹵代烷硫基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基的取代基所取代；其中，r6b、r7b和r6c各自具有如本發(fā)明所述的定義。188、在一些實施方案中，各r5獨立地為-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-sh、-ch2c(＝o)nr6br7b、-c(＝o)r6c、-c(＝o)or6c、-c(＝o)nr6br7b、-nr6bc(＝o)r7b、-nr6br7b、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-sch3、-sch2ch3、-ch＝ch2、-ch＝chch3、-ch2ch＝ch2、-c≡ch、-c≡cch3、-ch2c≡ch、-c≡cch2oh、-c≡c(ch2)2oh、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2f、-ch2chf2、-cf3、-ch2cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2cl、-ch＝chf、-ch＝chcl、-ch＝chch2f、-c≡cch2f、-c≡c(ch2)2f、-c≡cf、-ocf3、-ochf2、-och2chf2、-och2cf3、-ochclchcl2、-och2ch2f、-scf3、-sch2cf3、-sch2chf2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-c(ch3)3、-ch(ch3)2、-sch3、-sch2ch3、-ch＝ch2、-ch＝chch3、-ch2ch＝ch2、-c≡ch、-c≡cch3、-ch2c≡ch、-c≡cch2oh、-c≡c(ch2)2oh、-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-ch2cn、-(ch2)2cn、-(ch2)3cn、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-chf2、-ch2f、-(ch2)2cl、-ch＝chf、-ch＝chcl、-ch＝chch2f、-c≡cch2f、-c≡c(ch2)2f、-ochf2、-och2chf2、-och2cf3、-ochclchcl2、-och2ch2f、-sch2cf3、-sch2chf2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基和哌嗪基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基和哌嗪基的取代基所取代；其中，r6b、r7b和r6c各自具有如本發(fā)明所述的定義。189、在一些實施方案中，r6、r7、r6a、r6b、r6c、r7b、r6d、r7d、r6e和r7e各自獨立地為-h、-d或c1-6烷基，其中所述的c1-6烷基任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-nh2、c1-6烷氧基、c6-12芳基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基的取代基所取代。190、在一些實施方案中，r6、r7、r6a、r6b、r6c、r7b、r6d、r7d、r6e和r7e各自獨立地為-h、-d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-nh2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基和吡咯烷基的取代基所取代。191、在一些實施方案中，為結構式：192、在一些實施方案中，n為0、1、2、3、4、5、6或7。193、在一些實施方案中，q1、q2和q3各自獨立地為0、1、2、3、4、5或6。194、在一些實施方案中，各q4獨立地為0、1、2、3或4。195、在一些實施方案中，r2為其中，ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra1、ra2、q1和q2各自具有如本發(fā)明所述的定義。196、在一些實施方案中，r2為其中，環(huán)d1、環(huán)d2和環(huán)d3各自獨立地為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基和哌嗪基，其中，ra1、ra2、ra3、ra4、q1、q2、q3和q4各自具有如本發(fā)明所述的定義。197、在一些實施方案中，r2為198、其中，ra1a、ra1b、ra2a、ra2b、ra1、ra2、ra1a*和ra1b*各自具有如本發(fā)明所述的定義。199、在一些實施方案中，r2為200、在一些實施方案中，r2為201、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為式(i-1)所示的化合物，或式(i-1)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，202、203、其中，r1、r4、r5、ra1、ra1a、ra1b、r11a、n和q1各自具有如本發(fā)明所述的定義。204、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為式(i-2)所示的化合物，或式(i-2)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，205、206、其中，r1、r4、r5、ra1、ra1a、ra1b、r11a、n和q1各自具有如本發(fā)明所述的定義。207、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為(i-3)所示的化合物，或式(i-3)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，208、209、其中，r1、r4、r5、ra1、ra1a、ra1b、r11a、n和q1各自具有如本發(fā)明所述的定義。210、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為式(i-1a)所示的化合物，或式(i-1a)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，211、212、其中，r1、r4、r5、ra1、ra1a、ra1b、r11a和n各自具有如本發(fā)明所述的定義。213、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為式(i-1b)所示的化合物，或(i-1b)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，214、215、其中，r1、r4、r5、ra1a、ra1b、ra1a*、ra1b*、r11a和n各自具有如本發(fā)明所述的定義。216、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為式(i-1c)所示的化合物，或(i-1c)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，217、218、其中，r1、r4、r5、ra1、ra1a、ra1b、ra1a*、ra1b*、r11a、ra4、q4和n各自具有如本發(fā)明所述的定義。219、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為式(ib)所示的化合物，或(ib)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，220、221、其中，n2為1、2、3、4或5；r1、r4、r5、ra1a、ra1b、ra1和q1各自具有如本發(fā)明所述的定義。222、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物為式(ic)所示的化合物，或(ic)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，223、224、其中，n2為1、2、3、4或5；r1、r4、r5、ra1a、ra1b、ra1和q1各自具有如本發(fā)明所述的定義。225、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物具有其中以下結構，或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，226、227、228、229、230、另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明所述的化合物。231、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的輔劑。232、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的輔劑包括但不限于，載體，賦形劑，稀釋劑，溶媒，或它們的組合。在一些實施方案中，藥物組合物可以是液體，固體，半固體，凝膠或噴霧劑型。233、另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明所述的藥物組合物在制備用于預防、治療或減輕kras?g12d相關疾病的藥物中的用途。234、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的kras?g12d相關疾病為癌癥。235、在一些實施方案中，本發(fā)明化合物或其藥物組合物能有效用于預防、治療或減輕患者癌癥的病癥包括，但不限于：心臟部位癌癥：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌癥：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤；胃腸道癌癥：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)癌、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)癌、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vipoma)癌、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)癌、結腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)癌、結直腸癌；泌尿生殖道癌癥：腎(腺癌、腎母細胞瘤(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)癌、膀胱和尿道癌癥(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)癌、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)癌；肝臟部位癌癥：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道部位癌癥：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨癌：成骨肉瘤(osteosarcoma)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)，多發(fā)性骨髓瘤，惡性巨細胞瘤脊索瘤，osteochronfroma(骨軟骨外生骨瘤)，良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)癌癥：神經(jīng)瘤、顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形骨炎)、腦膜部位癌癥(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質(zhì)瘤病)、腦部位癌癥(星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科癌癥：子宮(子宮內(nèi)膜癌(漿液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分類)癌)、顆粒鞘細胞瘤、間質(zhì)細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌)癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)、卵巢癌、乳腺癌；血液學癌癥：白血病(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增殖性白血病)疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚癌癥：黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癬；和腎上腺部位癌癥：神經(jīng)母細胞瘤。236、在一些實施方案中，本發(fā)明所述癌癥為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、直腸癌、結腸癌、小腸癌、胰腺癌、子宮癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神經(jīng)瘤。237、另一方面，本發(fā)明還提供了預防或治療kras?g12d相關疾病的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的本發(fā)明所述的化合物或其藥物組合物。238、另一方面，本發(fā)明涉及式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-1a)、(i-1b)、(ib)或(ic)所示化合物的制備、分離和純化的方法。239、除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽和前藥都屬于本發(fā)明的范圍。240、術語“藥學上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學或毒241、理學，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動物有關。242、本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-1a)、(i-1b)、(ib)或(ic)所示化合物的中間體或式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-1a)、(i-1b)、(ib)或(ic)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。243、本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑、給藥和用途244、本發(fā)明的藥物組合物的特點包括式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-1a)、(i-1b)、(ib)或(ic)所示的化合物，本發(fā)明所列出的化合物，或?qū)嵤├幕衔?，和藥學上可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物中化合物的量能有效地治療或減輕患者kras?g12d介導的疾病。245、本發(fā)明的化合物存在自由形態(tài)，或合適的、作為藥學上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明，藥學上可接受的衍生物包括，但并不限于，藥學上可接受的前藥，鹽，酯，酯類的鹽，或能直接或間接地根據(jù)患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發(fā)明其他方面所描述的化合物，其代謝產(chǎn)物或它的殘留物。246、像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的輔劑，這些像本發(fā)明所應用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體粘合劑或潤滑劑，等等，適合于特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：in?remington:the?science?and?practice?of?pharmacy,21st?edition,2005,ed.d.b.troy,lippincott?williams&wilkins,philadelphia,andencyclopedia?of?pharmaceutical?technology,eds.j.swarbrick?and?j.c.boylan,1988-1999,marcel?dekker,new?york,綜合此處文獻的內(nèi)容，表明不同的輔劑可應用于藥學上可接受的組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規(guī)的輔劑與本發(fā)明的化合物不相容的范圍，例如所產(chǎn)生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產(chǎn)生的相互作用，它們的用途也是本發(fā)明所考慮的范圍。247、可作為藥學上可接受載體的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。248、在制備本發(fā)明提供的藥物組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，通過賦形劑稀釋或以例如膠囊、小袋、紙或其它容器的形式封裝在這種運載體內(nèi)。如果將賦形劑用作稀釋劑，它可以是固體、半固體或液體材料，其用作活性成分的運載體、載體或介質(zhì)。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、囊劑、扁膠囊、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(固體形式或在液體介質(zhì)中)、軟膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液以及無菌包裝的粉末劑。在一個實施方式中，組合物被配制用于口服給藥。在一個實施方式中，組合物被配制成片劑或膠囊劑。249、本發(fā)明化合物或藥物組合物可以以口服劑的形式被施用，如片劑，膠囊(其中的每一個都包括持續(xù)釋放或者定時釋放的配方)，丸劑，粉劑，粒劑，酏劑，酊劑，懸浮劑，糖漿劑，和乳化劑。它們也可以以靜脈內(nèi)(大丸劑或者輸液)，腹膜內(nèi)，皮下或者肌肉內(nèi)的形式施用，所有使用的劑量形式都是藥學領域的普通技術人員所熟知的。它們可以單獨施用，但一般將基于所選擇的施用方式和標準的藥學實踐選擇一種藥學載體一起施用。250、本發(fā)明的化合物或藥物組合物可以經(jīng)過合適的鼻內(nèi)載體的局部使用以鼻內(nèi)形式施用，或者通過使用經(jīng)皮藥貼以經(jīng)皮途徑施用。當以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的形式施用時，在整個用藥期間施用的劑量是連續(xù)的而不是間歇的。251、本發(fā)明化合物或藥物組合物也可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式施用，如小的單層的囊泡，大的單層的囊泡以及多層囊泡。脂質(zhì)體可以通過不同的磷脂形成，如膽固醇，硬脂胺，或者磷脂酰膽堿。252、本發(fā)明化合物或藥物組合物也與可溶性的聚合物偶聯(lián)，該多聚物作為靶向的藥物載劑。這樣的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羥基乙基天冬酰胺酚，或者用棕櫚酰殘基取代的聚乙烯氧化物-聚賴氨酸。而且，本發(fā)明化合物可以與一類生物可降解的聚合物偶聯(lián)，用于完成可控制的藥物釋放，例如，聚乳酸，聚羥基乙酸，聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物，聚ε己內(nèi)酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝膠的交聯(lián)的或者兩親性的阻斷共聚物。253、本發(fā)明化合物或藥物組合物的給藥方案將隨已知的各種因素而不同，如特定試劑的藥動學特征及其模式和施用途徑；接受者的種族，年齡，性別，健康狀況，醫(yī)療狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；并行的治療的種類；治療的頻率；施藥的途徑，病人的腎和肝功能，和希望達到的效果。一個醫(yī)師或者獸醫(yī)可以作出決定并開出有效量的藥物來預防、抵銷或者阻止癌癥的發(fā)展。254、根據(jù)一般的指導原則，為了達到指定的效果，所使用的每一種活性成分的劑量在日口服劑量的范圍為大約0.001到1000mg/kg體重之間，優(yōu)選地，在大約0.01到100mg/kg體重之間。。本發(fā)明化合物可以以每日一次來施用，或者可以以每日分兩次，三次或者四次進行施用。255、適于施用的劑型(藥物組合物)的每一單位劑量，可以含有大約1mg到大約100mg的活性成分。在這些藥物組合物中，活性成分的重量一般將占組合物的總重量的大約0.5-95％。256、本發(fā)明所述的化合物和組合物可單獨施用或與其它化合物或其它治療劑組合施用。本發(fā)明的化合物或組合物可通過相同或不同給藥途徑與其它治療劑同時或相繼施用。本發(fā)明的化合物可與其它治療劑一起包含在單一制劑中或在單獨的制劑中。257、當本發(fā)明化合物與其他治療劑一起施用時，一般地，考慮到聯(lián)合施用時治療劑的附加的或者協(xié)同的效果，在典型的日劑量和典型的劑型中的每一個組分的量，相對于單獨施用時的通常劑量，可以有所下降。258、本發(fā)明涉及的化合物或者其藥用鹽或其水合物或其藥物組合物能有效用于預防、治療或減輕患者由kras介導的疾病，尤其是kras?g12d介導的疾病，特別是癌癥。259、在一些實施方案中，本發(fā)明化合物或其藥物組合物能有效用于預防、治療或減輕患者癌癥的病癥包括，但不限于：心臟部位癌癥：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌癥：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤；胃腸道癌癥：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)癌、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)癌、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vipoma)癌、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)癌、結腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)癌、結直腸癌；泌尿生殖道癌癥：腎(腺癌、腎母細胞瘤(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)癌、膀胱和尿道癌癥(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)癌、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)癌；肝臟部位癌癥：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道部位癌癥：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨癌：成骨肉瘤(osteosarcoma)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)，多發(fā)性骨髓瘤，惡性巨細胞瘤脊索瘤，osteochronfroma(骨軟骨外生骨瘤)，良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)癌癥：神經(jīng)瘤、顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形骨炎)、腦膜部位癌癥(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質(zhì)瘤病)、腦部位癌癥(星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科癌癥：子宮(子宮內(nèi)膜癌(漿液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分類)癌)、顆粒鞘細胞瘤、間質(zhì)細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌)癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)、卵巢癌、乳腺癌；血液學癌癥：白血病(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增殖性白血病)疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚癌癥：黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癬；和腎上腺部位癌癥：神經(jīng)母細胞瘤。260、尤其，本發(fā)明化合物或其藥物組合物能有效用于預防、治療或減輕患者癌癥的病癥包括，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、直腸癌、結腸癌、小腸癌、胰腺癌、子宮癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神經(jīng)瘤。261、一般合成過程262、為描述本發(fā)明，本發(fā)明將用下面實施例來進一步闡述本發(fā)明的技術方案。以下實施例僅應用于說明本發(fā)明的具體實施方法，以使本領域的技術人員能夠理解本發(fā)明，但不用于限制本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明的具體實施方法中，未做特別說明的技術手段或方法等為本領域的常規(guī)技術手段或方法等。263、除非有進一步的說明，其中取代基的定義如本發(fā)明所述。下面的反應方案和實施例用于進一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。264、所屬領域的技術人員將認識到：本發(fā)明所描述的化學反應可以用來合適地制備本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當?shù)谋Ｗo干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻獥l件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。265、下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度(℃)，實施例中的室溫，表示15℃–30℃；在一些實施例中，室溫為20℃–30℃。試劑購買于商品供應商如aldrich?chemical?company,arco?chemical?company?and?alfa?chemical?company，使用時都沒有經(jīng)過進一步純化。除非其他方面表明，一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，天津市福晨化學試劑廠，武漢鑫華遠科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。266、無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。267、以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿均是經(jīng)過干燥的。268、色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。269、1h?nmr譜使用bruker?400mhz、600mhz或599mhz核磁共振譜儀記錄。1h?nmr譜以cdc13、dmso-d6、cd3od或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、brs(broadened?singlet，br.s,寬的單峰)、dd(doublet?of?doublets，雙二重峰)、dt(doublet?of?triplets，雙三重峰)、qt(quartet?of?triplets，四三重峰)。偶合常數(shù)j，用赫茲(hz)表示。270、低分辨率質(zhì)譜(ms)數(shù)據(jù)的測定條件是：agilent?6120四級桿hplc-ms(色譜柱型號：zorbax?sb-c18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速為0.6ml/min。流動相：5％-95％(含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例，采用電噴霧電離(esi)，在210nm/254nm下，用uv檢測。271、純的化合物使用agilent?1260pre-hplc或calesep?pump?250pre-hplc(色譜柱型號：novasep?50/80mm?dac)，在210nm/254nm下，用uv檢測。272、下面簡寫詞或英文詞的使用貫穿本發(fā)明：273、etoac,ea乙酸乙酯???????????????????????????dipean,n-二異丙基乙胺274、pdcl2(pph3)2,pd(pph3)2cl2雙三苯基膦二氯化鈀??pocl3三氯氧磷275、tea,et3n三乙胺??????????????????????????????toluene甲苯276、pe石油醚???????????????????????????????????omom甲氧基甲基氧基、-och2och3277、thf四氫呋喃????????????????????????????????tips三異丙基硅基278、dmso二甲亞砜???????????????????????????????k3po4·7h2o七水合磷酸鉀279、dmso-d6氘代二甲亞砜????????????????????????ice-bath冰浴280、dcm二氯甲烷????????????????????????????????csf氟化銫281、tfa,cf3cooh三氟乙酸????????????????????????dmf?n,n-二甲基甲酰胺282、dioxane,1,4-dioxane?1,4-二氧六環(huán)???????????pre-tlc制備薄層層析法283、cs2co3碳酸銫????????????????????????????????h小時284、hcl/dioxane氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液????????min分鐘285、mecn,acn乙腈???????????????????????????????nah氫化鈉286、ptsa對甲苯磺酸?????????????????????????????℃攝氏度287、na2so3亞硫酸鈉?????????????????????????????g克288、nahco3碳酸氫鈉?????????????????????????????mmol毫摩爾289、meoh甲醇???????????????????????????????????ml毫升290、nh3氨氣????????????????????????????????????mg毫克291、nh3/meoh,nh3·meoh氨的甲醇溶液??????????????rt室溫292、m,mol/l摩爾/每升???????????????????????????htrf均相時間分辨熒光法293、nh2boc氨基甲酸叔丁酯???????????????????????tms三甲基硅基294、thf/h2o四氫呋喃和水的混合溶液????????????tmsotf三氟甲磺酸三甲基硅酯295、boc叔丁氧羰基?????????????????????????????tmpmgcl-licl?2,2,6,6-四甲基296、???????????????????????????????????????????哌啶基氯化鎂氯化鋰復合物297、boc2o碳酸酐二叔丁酯????????????????????????k3po4磷酸鉀298、cui碘化亞銅????????????????????????????????tbaf四丁基氟化銨299、xphos?pd?g3甲烷磺酸(2-二環(huán)己基膦基-2',?????hrms?high-resolution?mass300、4',6'-三-異丙基-1,1'-聯(lián)苯基)(2'-氨基???????spectrometry、高分辨質(zhì)譜301、-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)302、dast二乙胺基三氟化硫???????????????????????lihmds六甲基二硅氮基鋰303、lialh4四氫鋁鋰?????????????????????????????pmb四甲氧基芐基304、pmbcl四甲氧基氯芐??????????????????????????nis?n-碘代丁二酰亞胺305、pd(dppf)cl2·ch2cl2?????????????????????????b2pin2聯(lián)硼酸頻那醇酯306、pd(dppf)cl2[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀??dibal-h二異丁基氫化鋁307、二氯甲烷絡合物308、hmpt三(二甲胺基)膦?????????????????????????catacxium?a?pd?g3甲磺酸[正309、???????????????????????????????????????????丁基二(1-金剛烷基)膦](2-氨310、???????????????????????????????????????????基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)311、合成方案1312、313、314、化合物(ia)可參考合成方案1的方法合成得到。其中環(huán)b1、環(huán)c1、r1、r4、r5、r11a、ra1a、ra1b、ra1、q1和n各自具有如本發(fā)明所述的定義；hal為鹵素，優(yōu)選cl或br；ra為c1-4烷基，優(yōu)選甲基或乙基?；衔?ia-1)與2,2,2-三氯乙?；惽杷狨ピ诤线m溶劑(如四氫呋喃)下反應得到化合物(ia-2)；化合物(ia-2)在氨的甲醇溶液中反應得到化合物(ia-3)；化合物(ia-3)與pocl3在合適的條件下(如加熱，dipea作用下)反應得到化合物(ia-4)；化合物(ia-4)與化合物(ia-5)在合適條件(如dipea存在)下反應得到化合物(ia-6)；化合物(ia-6)與化合物(ia-7)在合適條件(如低溫、在nah作用下)下反應得到化合物(ia-8)；化合物(ia-8)與化合物(ia-9)在合適催化劑作用下(如xphos?pd?g3)反應得到化合物(ia-10)；化合物(ia-10)在酸性條件(如tmsotf)下反應得到化合物(ia)。315、合成方案2316、317、化合物(ib)可參考合成方案2的方法合成得到。其中環(huán)b1、環(huán)c1、r1、r4、r5、r11a、ra1a、ra1b、ra1、q1具有如本發(fā)明所述的定義；n2為1-5的自然數(shù)，優(yōu)選1或2；hal為鹵素，優(yōu)選cl或br；?；衔?ia-8)與化合物(ib-1)在合適催化劑作用下(如xphos?pd?g3)反應得到化合物(ib-2)；化合物(ib-2)在酸性條件(如tmsotf)下反應得到化合物(ib-3)；化合物(ib-3)在合適的條件下(如csf作用下，在dmf溶劑中)脫去tips基團得到化合物(ib)。318、合成方案3319、320、化合物(ic)可參考合成方案3的方法合成得到。其中r1、r4、r5、r11a、ra1a、ra1b、ra1、q1具有如本發(fā)明所述的定義；n2為1-5的自然數(shù)，優(yōu)選1或2；hal為鹵素，優(yōu)選cl或br；?；衔?ia-6)與化合物(ic-1)在合適條件(如低溫、在nah作用下)下反應得到化合物(ic-2)；化合物(ic-2)與化合物(ic-3)在合適催化劑作用下(如xphos?pd?g3)反應得到化合物(ic-4)；化合物(ic-4)在酸性條件(如tmsotf)下反應得到化合物(ic-5)；化合物(ic-5)在合適的條件下(如csf作用下，在dmf溶劑中)脫去tips基團得到化合物(ic)。321、合成方案4322、323、化合物(id)可參考合成方案4的方法合成得到。其中環(huán)b1、環(huán)c1、r1、r4、r5、r11a、ra1a、ra1b、ra1、q1和n各自具有如本發(fā)明所述的定義；hal為鹵素，優(yōu)選cl或br?；衔?ia-8)與化合物(id-1)在合適催化劑作用下(如xphos?pd?g3)反應得到化合物(id-2)；化合物(id-2)在酸性條件(如tmsotf)下反應得到化合物(id)。324、以下結合實施例對本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應用進行進一步說明。325、實施例326、中間體化合物m1的合成327、328、步驟1：化合物m1-2的合成329、于1000ml的單口瓶中加入m1-1(10g,45.74mmol)、dmap(1.12g,9.15mmol)和dcm(200ml)，室溫下攪拌，往反應液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.96g,100.63mmol)，加完后室溫攪拌18h。停止反應，往反應液中加入咪唑(3.11g,45.74mmol)，攪拌半小時后，加入飽和氯化銨溶液洗滌(100ml×3)，分液，有機相再用飽和氯化鈉溶液(100ml×2)洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮得17.4g黃色固體產(chǎn)物m1-2，產(chǎn)率90.8％，直接用于下一步。1hnmr(599mhz,cdcl3):δ8.79(s,1h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),1.41(s,18h),1.38(t,j＝7.1hz,3h).330、步驟2：化合物m1-3的合成331、于500ml的三口瓶中，加入m1-2(10g,23.88mmol)，氮氣保護后加入無水thf(100ml)，攪拌并冷卻到-40℃，-40℃下滴加tmpmgcl-licl的四氫呋喃溶液(35.82ml,35.82mmol,1m)。在-40℃下繼續(xù)攪拌4h，再滴加二溴四氯乙烷(9.33g,28.66mmol)的thf(30ml)溶液。在-40℃下繼續(xù)攪拌4h。停止反應，加入飽和氯化銨溶液(100ml)淬滅，再用ea萃取(100ml×2)。有機相合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用pe/dcm(v/v＝100/1-1/1)洗脫液柱層析純化得到8.5g黃色固體m1-3，產(chǎn)率71.5％。1h?nmr(599mhz,cdcl3):δ4.40(q,j＝7.2hz,2h),1.42(s,18h),1.37(t,j＝7.2hz,3h).332、步驟3：化合物m1的合成333、于250ml的三口瓶中，加入m1-3(5g,10.05mmol)、dcm(50ml)和tfa(14.97ml,200.1mmol)，30℃攪拌5h。停止反應，加入飽和碳酸鈉調(diào)節(jié)ph至中性，再用dcm萃取(30ml×3)，有機相合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到2.9g淺棕色固體m1，產(chǎn)率97％。1h?nmr(599mhz,cdcl3):δ6.07(s,2h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),1.41(t,j＝7.1hz,3h)；lc-ms(esi,pos.ion)m/z:297.1[m+h]+.334、中間體化合物m2的合成335、336、步驟1：化合物m2-1的合成337、于50ml的雙口瓶中加入m1(1.0g,3.36mmol)、pd(pph3)2cl2(0.472g,0.67mmol)和cui(0.128g,0.67mmol)，氮氣置換三次，再加入1-(三甲基硅基)丙炔(0.566g,5.04mmol)、tea(2.33ml,16.8mmol)和無水thf(10ml)，氮氣置換三次，邊攪拌邊滴加tbaf的四氫呋喃溶液(5.04ml,5.04mmol,1.0m)，滴完后室溫25℃下攪拌6h，停止反應，硅藻土過濾，濾液旋干后，用pe/dcm(v/v＝100/1-2/1)洗脫液進行柱層析純化，得到0.523g黃色固體m2-1，產(chǎn)率60.6％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:257.3[m+h]+。338、步驟2：化合物m2-2的合成339、于50ml的單口瓶中加入m2-1(0.52g,2.03mmol)和無水thf(6ml)，氮氣保護，攪拌溶解，再加入2,2,2-三氯乙酰基異氰酸酯(0.497g,2.64mmol)，室溫25℃攪拌1h，停止反應，旋干后直接投下一步，產(chǎn)率按照100％計算。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:445.9[m+h]+。340、步驟3：化合物m2的合成341、于上一步得到的m2-2(0.885g,1.99mmol)中加入甲醇(6ml)，攪拌溶解，再加入氨的甲醇溶液(2.84ml,19.99mmol,7m)，室溫25℃攪拌2h，停止反應，濃縮后得到的粗品用mtbe(10ml)打漿0.5h，過濾得到0.48g白色固體m2，步驟2和步驟3兩步產(chǎn)率為95％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:254.1[m+h]+。342、中間體化合物m3的合成343、344、步驟1：化合物m3-1的合成345、于500ml雙口瓶中，加入m1(10g,33.61mmol)、4-醛基-1-丁炔(3.78g,43.69mmol)、pd(pph3)2cl2(2.36g,3.36mmol)、cui(0.64g,3.36mmol)、tea(10.20g,100.83mmol)和無水thf(200ml)，氮氣置換三次，室溫25℃攪拌4h。停止反應，硅藻土過濾，濾液無水硫酸鈉干燥，旋干后，用pe/ea(v/v＝5/1-3/1)洗脫液柱層析純化，得到4.74g黃色固體m3-1，產(chǎn)率47.2％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:299.30[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ9.83(d,j＝1.0hz,1h),6.26(s,2h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),2.84–2.73(m,4h),1.42(t,j＝7.1hz,3h).346、步驟2：化合物m3-2的合成347、于250ml單口瓶中，加入m3-1(4.74g,15.87mmol)和二氯甲烷(90ml)，0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(dast,12.79g,79.35mmol)，置于0℃攪拌2h，加入飽和碳酸氫鈉(100ml)淬滅，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用pe/ea(v/v＝5/1)洗脫液柱層析純化，得到2.12g黃色固體m3-2，產(chǎn)率41.7％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:321.1[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ6.27(s,2h),6.00(tt,j＝56.4,4.5hz,1h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),2.63(t,j＝7.3hz,2h),2.16(ttd,j＝16.7,7.3,4.4hz,2h),1.41(t,j＝7.1hz,3h).348、步驟3：化合物m3-3的合成349、于50ml的單口瓶中加入m3-2(2.1g,6.55mmol)和無水thf(40ml)，攪拌溶解，再慢慢加入2,2,2-三氯乙?；惽杷狨?1.95g,9.82mmol)，室溫25℃攪拌40分鐘，停止反應，旋干后得到黃色固體，直接投下一步，產(chǎn)率按照100％計算。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:508.0[m+h]+。350、步驟4：化合物m3的合成351、于上一步得到的m3-3中加入甲醇(45ml)，攪拌溶解，再加入氨的甲醇溶液(4.67ml,32.7mmol,7m)，室溫25℃攪拌2.5h，停止反應，濃縮后得到的粗品用mtbe(15ml)打漿0.5h，過濾，干燥得到1.98g黃色固體m3，步驟3和步驟4兩步產(chǎn)率合計為95.2％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:318.1[m+h]+。352、中間體化合物m4的合成353、354、步驟1：化合物m4-2的合成355、于500ml三口瓶中，加入m4-1(10g,40.44mmol)和無水thf(100ml)，氮氣置換三次，降溫到-78℃，滴加lihmds(80.88ml,80.88mmol,1m?thf溶液)，-78℃攪拌15分鐘，-78℃下加入3-氯-2-氯甲基丙烯(7.58g,60.66mmol)，反應液轉(zhuǎn)移到室溫25℃攪拌15h，降溫到0℃，用1m鹽酸調(diào)ph到7，加入水(200ml)，用ea(100ml)萃取，分液，水相加入ea(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)，分液，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液(150ml)洗，有機相無水硫酸鈉干燥，用pe/ea(v/v＝9/1)洗脫液柱層析純化，得到7.5g黃色液體m4-2，產(chǎn)率55.2％。356、步驟2：化合物m4-3的合成357、于250ml單口瓶中，加入m4-2(7.5g,22.33mmol)和二氯甲烷(70ml)，降溫到0℃，滴加三氟乙酸(30.7g,269.2mmol)，轉(zhuǎn)移到室溫25℃攪拌4h，停止反應，45℃減壓濃縮，0℃下加入甲醇(30ml)，0℃下用7m氨的甲醇溶液(7m)調(diào)ph到8，旋蒸干后用pe/ea(v/v＝1/1)洗脫液柱層析純化，得到4.1g黃色液體m4-3，產(chǎn)率92.1％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:200.2[m+h]+。358、步驟3：化合物m4的合成359、室溫下于250ml的單口瓶中加入lialh4(1.56g,41.16mmol)和無水thf(40ml)，氮氣置換三次，-10℃下滴加m4-3(4.1g,20.58mmol)的thf(40ml)溶液，滴加完畢后攪拌15分鐘，轉(zhuǎn)到室溫25℃反應2h，原料反應完全，轉(zhuǎn)到0℃下加入十水合硫酸鈉(3.32g,10.29mmol)后轉(zhuǎn)到室溫攪拌1h淬滅，。淬滅完畢后，反應液硅藻土過濾，濾液旋干得到2.15g黃色油狀產(chǎn)物m4，產(chǎn)率61％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:172.2[m+h]+。360、中間體化合物m5的合成361、362、步驟1：化合物m5-2的合成363、于500ml三口瓶中，加入m5-1(5g,20.72mmol)和無水thf(30ml)，氮氣置換三次，降溫到-78℃，滴加lihmds的四氫呋喃溶液(41.44ml,41.44mmol)，-78℃攪拌60分鐘，-78℃下緩慢滴加3-氯-2-氯甲基丙烯(3.84ml,41.44mmol)，-78℃下攪拌3h，停止攪拌，轉(zhuǎn)移至室溫，加入飽和氯化銨溶液(100ml)淬滅，分液，用ea(80ml×2)萃取水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，用pe/ea(v/v＝20/1)洗脫液柱層析純化，得到6.25g淺黃色液體m5-2，產(chǎn)率91.4％。364、步驟2：化合物m5-3的合成365、于250ml單口瓶中，加入m5-2(6.25g,18.95mmol)和乙腈(50ml)，降溫到0℃攪拌5分鐘，滴加鹽酸的1,4-二氧六環(huán)溶液(47.73ml,189.5mmol，4m)，轉(zhuǎn)移到25℃攪拌1h，停止反應，反應液濃縮旋干，加入乙腈(50ml)溶解，然后加入碳酸氫鈉(7.77g,92.5mmol)和碘化鉀(0.31g,1.85mmol)，反應液室溫攪拌1.5h，停止攪拌，反應液過濾，用乙腈(50ml)洗滌，濾液濃縮，用pe/ea(v/v＝4/1-3/2)洗脫液柱層析純化，得到3.05g黃色液體m5-3，產(chǎn)率85.31％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:194.2[m+h]+。366、步驟3：化合物m5的合成367、室溫下于250ml的單口瓶中加入lialh4(1.2g,31.56mmol)，氮氣置換三次，-10℃下加入無水thf(31ml)攪拌5分鐘，緩慢滴加m5-3(3.05g,15.78mmol)的thf(20ml)溶液，滴加完畢后轉(zhuǎn)到0℃反應1h，原料反應完全，緩慢加入十水合硫酸鈉(2.54g,7.89mmol)淬滅反應。淬滅完畢后，反應液硅藻土過濾，濾液旋干得到1.59g黃色油狀產(chǎn)物m5，產(chǎn)率60.8％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:166.2[m+h]+。368、中間體化合物m8的合成369、370、371、步驟1：化合物m8-1的合成372、于100ml的單口瓶中加入2-氟-3-硝基甲苯(10g,64.46mmol)、濃硫酸(60ml)和nbs(13.19g,74.13mmol)，50℃下攪拌2h，停止反應，將反應液倒入冰水中，用ea(100ml)萃取，有機相無水硫酸鈉干燥，旋干后，用pe/ea(v/v＝10/1)洗脫液柱層析純化，得到14g橘紅色油狀化合物m8-1，收率90.15％。步驟2：化合物m8-2的合成373、于500ml的三口瓶中，加入m8-1(16g,68.37mmol)、乙醇(100ml)、鐵粉(19.09g,341.85mmol)和氯化銨(56.98ml,341.85mmol，6m水溶液)，加熱到80℃下攪拌2h，將反應液過濾，濾液濃縮，得到的殘余物用乙酸乙酯(500ml)稀釋，用水(50ml)洗滌，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，用pe/ea(v/v＝20/1-5/1)洗脫液柱層析純化，得到10g黃色油狀化合物m8-2，收率71.68％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:204.0[m+h]+。374、步驟3：化合物m8-3的合成375、于250ml的三口瓶中，加入m8-2(10g,49.01mmol)和無水dmf(60ml)，冷卻到0℃下攪拌，加入nah(5.88g,147.03mmol,質(zhì)量分數(shù)60％)，轉(zhuǎn)移到室溫攪拌20min，將4-甲氧基氯芐(15.35g,98.02mmol)加入到反應液中，所得混合物室溫攪拌1h，加入飽和氯化銨溶液(40ml)淬滅反應，加入水(40ml)稀釋，用乙酸乙酯(100ml)萃取，濃縮有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干后用pe/ea(v/v＝20/1)洗脫液柱層析純化，得到18.4g白色固體化合物m8-3，收率84.5％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:444.1[m+h]+。376、步驟4：化合物m8-4的合成377、于50ml的單口瓶中，加入m8-3(7g,15.75mmol)和乙酸(20ml)，氮氣保護，攪拌2分鐘，隨后加入nis(5.32g,23.63mmol)，室溫攪拌15h，加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10ml)淬滅反應，ea(20ml)萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干后用pe/ea(v/v＝10/1)洗脫液柱層析純化，得到8.7g無色油狀化合物m8-4，收率96.8％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:570.0[m+h]+。378、步驟5：化合物m8-5的合成379、于50ml的單口瓶中，加入m8-4(8.7g,15.26mmol)、氟磺?；宜峒柞?27.85g,144.97mmol)、碘化亞銅(29.06g,152.6mmol)和dmf(90ml)，氮氣置換三次，加熱到75℃下攪拌15h，停止反應，回到室溫后過濾，加入ea(60ml)，用飽和食鹽水洗滌有機相(20ml×3)，有機相無水硫酸鈉干燥，旋干后用pe/ea(v/v＝10/1)洗脫液柱層析純化，得到2g橘色油狀化合物m8-5，收率25.6％。380、步驟6：化合物m8的合成381、于50ml的單口瓶中，加入m8-5(2g,1.95mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.49g,5.85mmol)，pd(dppf)cl2·ch2cl2(0.16g,0.20mmol)、醋酸鉀(0.58g,5.95mmol)和1,4-二氧六環(huán)(20ml)，氮氣置換三次后，加熱到100℃攪拌3h，旋干硅膠拌樣，用pe/ea(v/v＝10/1)洗脫液柱層析純化，得到0.93g白色固體化合物m8，收率85.2％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:560.3[m+h]+。382、中間體化合物m9的合成383、384、步驟1：化合物m9的合成385、于100ml的單口瓶中，加入3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺(5g,18.22mmol，購于北京樂妍科技)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(5.55g,21.86mmol)、pd(dppf)cl2·(1.19g,1.82mmol)、醋酸鉀(5.36g,54.66mmol)和1,4-二氧六環(huán)(200ml)，氮氣置換三次后，加熱到80℃攪拌18h，停止反應，反應液用硅藻土過濾，濃縮，粗產(chǎn)品用pe/ea(v/v＝4/1-1/1)洗脫液柱層析純化，得到2.535g白色固體化合物m9，收率43.3％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:322.0[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ6.73(d,j＝1.9hz,1h),6.55(d,j＝1.9hz,1h),3.97(s,2h),1.35(s,12h).19f?nmr(376mhz,cd3cl3)δ-56.70(3f).386、實施例1：化合物1的合成387、388、389、步驟1：化合物1-1的合成390、于100ml的單口瓶中加入m2(2.00g,7.89mmol)和無水甲苯(20ml)，再加入三氯氧磷(2.16ml,23.67mmol)和dipea(6.52ml,39.45mmol)，加熱到70℃攪拌1h，停止反應，冷卻，濃縮后直接用于下一步，產(chǎn)率按照100％計算。391、步驟2：化合物1-2的合成392、于上一步得到的1-1中加入無水二氯甲烷(20ml)，氮氣置換三次，攪拌溶解，冷卻到-40℃攪拌5分鐘，加入dipea(6.51ml,39.4mmol)，再加入8-boc-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.67g,7.88mmol)。-40℃下攪拌0.5h后，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(50ml)淬滅，回到室溫，加入dcm(50ml×2)萃取，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用pe/ea(v/v＝9/1)洗脫液進行柱層析純化，得到787mg黃色固體化合物1-2，步驟1和步驟2兩步合計產(chǎn)率21.4％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:466.2[m+h]+。393、步驟3：化合物1-3的合成394、于100ml的雙口瓶中加入氫化鈉(0.13g,3.28mmol,60％)，氮氣置換，加入無水thf(8ml)，0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加m4(0.28g,1.64mmol)的thf(2ml)溶液，0℃攪拌1h，緩慢滴加化合物1-2(383mg,0.82mmol)的thf(5ml)溶液，0℃攪拌2.5h。停止攪拌，加入15ml?ea稀釋，用飽和氯化銨溶液(15ml)洗滌，分液，用ea(10ml×2)萃取水相，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝50/1)洗脫液進行柱層析純化，得到312mg黃色固體化合物1-3，產(chǎn)率63.2％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:601.3[m+h]+。395、步驟4：化合物1-4的合成396、于25ml的雙口瓶中加入1-3(200mg,0.33mmol,1equiv.)、m6(0.25g,0.49mmol)、xphos?pd?g3(56mg,0.066mmol)、k3po4·7h2o(280mg,0.83mmol)和thf/h2o(v/v＝4.8ml/1.6ml)，氮氣置換三次，室溫25℃攪拌13h，tlc檢測反應，仍有一半原料1-3剩余，補加m6(0.25g,0.49mmol,1.5equiv.)、xphos?pd?g3(56mg,0.066mmol,0.2equiv.)、k3po4·7h2o(280mg,0.83mmol,2.5equiv)和thf/h2o(0.5ml/0.5ml)，氮氣置換后，繼續(xù)攪拌1.5h，反應仍未完全，重復該補加物料的步驟，原料1-3基本反應完全，加入飽和氯化銨溶液(20ml)，用ea(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝50/1)洗脫液進行柱層析純化，得到296mg紅色固體化合物1-4，產(chǎn)率93.5％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:951.4[m+h]+。397、步驟5：化合物1-5的合成398、于50ml的單口瓶中加入1-4(296mg,0.31mmol)和乙腈(7ml)，冷卻到-20℃攪拌5分鐘，滴加tmsotf(0.14ml,0.78mmol)，攪拌60分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)淬滅，用dcm(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝9/1)洗脫液柱層析純化，得到82mg黃色固體化合物1-5，產(chǎn)率32.6％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:807.5[m+h]+.399、步驟6：化合物1的合成400、于25ml的單口瓶中加入1-5(82mg,0.10mmol)、氟化銫(230mg,1.5mmol)和dmf(0.5ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌5h，停止反應，加入水(10ml)，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝8/1)洗脫液進行薄層色譜制備板純化，得到36mg黃色固體化合物1，產(chǎn)率54.4％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:651.5[m+h]+；hrms(esi):651.2709[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ7.86(dd,j＝9.1,5.7hz,1h),7.37–7.27(m,2h),7.20(s,1h),5.33(d,j＝53.3hz,1h),5.02(s,2h),4.71–4.20(m,5h),4.08–3.68(m,5h),3.52–3.36(m,1h),3.05–2.80(m,2h),2.61–2.38(m,2h),2.19(s,3h),2.25–2.05(m,1h),1.96–1.59(m,4h).19fnmr(376mhz,cd3od)δ-111.52(1f),-139.92(1f),-174.11(1f).401、實施例2：化合物2的合成402、403、步驟1：化合物2-1的合成404、于100ml的雙口瓶中加入氫化鈉(0.13g,3.28mmol,含量60％)，氮氣置換，加入無水thf(7ml)，0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加m5(0.24g,1.48mmol)的thf(2ml)溶液，0℃攪拌1h，緩慢滴加1-2(383mg,0.82mmol)的thf(5ml)溶液，0℃攪拌3h。停止攪拌，加入飽和氯化銨溶液(30ml)淬滅反應，分液，用ea(20ml×2)萃取水相，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝50/1)洗脫液柱層析純化，得到271mg黃色固體化合物2-1，產(chǎn)率55.4％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:595.5[m+h]+。405、步驟2：化合物2-2的合成406、于25ml的雙口瓶中加入2-1(200mg,0.34mmol,1.0eq)、m6(0.26g,0.51mmol)、xphos?pd?g3(58mg,0.068mmol)、k3po4·7h2o(290mg,0.85mmol)和thf/h2o(5.1ml/1.7ml)，氮氣置換三次，室溫25℃攪拌1h，tlc檢測反應，仍有一半原料2-1剩余，補加m6(0.26g,0.51mmol,1.5equiv.)、xphos?pd?g3(58mg,0.068mmol,0.2equiv.)、k3po4·7h2o(290mg,0.85mmol,2.5equiv)和thf/h2o(0.5ml/0.5ml)，氮氣置換后，繼續(xù)攪拌0.5h，反應仍未完全，重復該補加物料的步驟，原料2-1基本反應完全，加入飽和氯化銨溶液(20ml)，用ea(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝30/1)洗脫液柱層析純化，得到227mg紅色固體化合物2-2，產(chǎn)率71.5％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:473.5[m+2h]2+。407、步驟3：化合物2-3的合成408、于50ml的單口瓶中加入2-2(227mg,0.24mmol)和乙腈(6ml)，冷卻到-15℃攪拌5分鐘，緩慢滴加tmsotf(0.12ml,0.65mmol)，攪拌30分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)猝滅，用dcm(15ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝9/1)洗脫液柱層析純化，得到110mg黃色固體化合物2-3，產(chǎn)率57.2％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:801.4[m+h]+.409、步驟4：化合物2的合成410、于25ml的單口瓶中加入1-5(110mg,0.14mmol)、氟化銫(320mg,2.1mmol)和dmf(0.8ml)，氮氣置換三次，室溫25℃攪拌17.5h，停止反應，加入15ml水，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝8/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到67mg黃色固體化合物2，產(chǎn)率75.7％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:645.5[m+h]+；hrms(esi):645.2802[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od):δ7.86(dd,j＝9.1,5.7hz,1h),7.38–7.27(m,2h),7.24–7.16(m,1h),5.13–5.00(m,4h),4.64–4.27(m,4h),4.09–3.72(m,6h),3.54–3.39(m,2h),3.33(s,1h),2.93–2.76(m,2h),2.71–2.56(m,2h),2.20(s,3h),1.99–1.62(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od)δ-111.51(1f),-139.85(1f).411、實施例3：化合物3的合成412、413、414、步驟1：化合物3-1的合成415、于100ml的單口瓶中加入m3(1.88g,5.92mmol)和無水甲苯(38ml)，再加入三氯氧磷(3.63g,23.68mmol)和dipea(3.06g,23.68mmol)，加熱到70℃攪拌1.5h，停止反應，冷卻，濃縮后直接用于下一步，產(chǎn)率按照100％計算。416、步驟2：化合物3-2的合成417、于上一步得到的3-1中加入無水二氯甲烷(40ml)，氮氣置換三次，攪拌溶解，冷卻到-40℃攪拌5分鐘，加入dipea(2.28g,17.67mmol)，再滴加入8-boc-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.25g,5.89mmol)的dcm(10ml)溶液。-40℃下攪拌0.5h后，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(50ml)淬滅，回到室溫，加入dcm(30ml×2)萃取，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用pe/ea(v/v＝10/1-2/1)洗脫液柱層析純化，得到2.01g黃色固體化合物3-2，步驟1和步驟2兩步合計產(chǎn)率64.3％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:531.5[m+h]+。418、步驟3：化合物3-3的合成419、于100ml的雙口瓶中加入3-2(1.65g,3.105mmol)、m4(798mg,4.65mmol)、dipea(2.56ml,15.52mmol)和無水1,4-二氧六環(huán)(18ml)，氮氣置換三次后，升溫到90℃攪拌12h，停止攪拌，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝100/1-30/1)洗脫液柱層析純化，得到450mg黃色油狀化合物3-3，產(chǎn)率21.8％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:666.0[m+h]+。420、步驟4：化合物3-4的合成421、于25ml的雙口瓶中加入3-3(450mg,0.68mmol)、m6(0.697g,1.36mmol)、xphos?pdg3(172.7mg,0.20mmol)、k3po4·7h2o(1.15g,3.40mmol)和thf/h2o(10ml/2ml)，氮氣置換三次，30℃攪拌6h，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(20ml)，用dcm(50ml)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝100/1-30/1)洗脫液柱層析純化，得到323mg棕褐色油狀化合物3-4，產(chǎn)率47.0％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:508.4[m+2h]2+。422、步驟5：化合物3-5的合成423、于50ml的單口瓶中加入3-4(270mg,0.27mmol)和乙腈(10ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，滴加tmsotf(0.24ml,1.35mmol)，0℃下攪拌30分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)淬滅，用dcm(30ml×3)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝10/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到65mg黃色固體化合物3-5，產(chǎn)率28.1％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:871.4[m+h]+.424、步驟6：化合物3的合成425、于25ml的單口瓶中加入3-5(80mg,0.092mmol)、氟化銫(140mg,0.92mmol)和dmf(2ml)，氮氣置換三次，室溫25℃攪拌4h，停止反應，加入8ml水，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh/tea(v/v＝10/1/0.1)洗脫液薄層色譜層析純化純化，得到27mg棕色固體化合物3，產(chǎn)率41.1％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:715.2[m+h]+；hrms(esi):715.2836[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od):δ7.86(dd,j＝9.1,5.7hz,1h),7.38–7.29(m,2h),7.21(s,1h),6.05(tt,j＝56.4,4.3hz,1h),5.34(d,j＝53.2hz,1h),5.02(s,2h),4.72–4.26(m,4h),4.05–3.75(m,5h),3.50–3.39(m,1h),3.34(s,1h),3.03–2.84(m,2h),2.77(t,j＝7.4hz,2h),2.60–2.39(m,2h),2.29–2.04(m,4h),1.95–1.64(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od):δ-111.44(1f),-119.49(2f),-139.27(1f),-174.25(1f).426、實施例4：化合物4的合成427、428、步驟1：化合物4-1的合成429、于50ml的雙口瓶中加入3-2(450mg,0.85mmol)、m5(280.9mg,1.7mmol)、dipea(0.70ml,4.25mmol)和無水1,4-二氧六環(huán)(6ml)，氮氣置換三次后，升溫到95℃攪拌12h，停止攪拌，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝100/1-30/1)洗脫液柱層析純化，得到220mg黃色油狀化合物4-1，產(chǎn)率39.3％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:659.3[m+h]+。430、步驟2：化合物4-2的合成431、于25ml的雙口瓶中加入4-1(220mg,0.33mmol)、m6(338mg,0.66mmol)、xphos?pdg3(139.7mg,0.17mmol)、k3po4·7h2o(0.56g,1.65mmol)和thf/h2o(5ml/1ml)，氮氣置換三次，30℃攪拌6h，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(20ml)，用ea(30ml×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝100/1-30/1)洗脫液柱層析純化，得到200mg棕褐色油狀化合物4-2，產(chǎn)率59.4％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:1009.5[m+h]+。432、步驟3：化合物4-3的合成433、于50ml的單口瓶中加入4-2(180mg,0.18mmol)和乙腈(6ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，滴加tmsotf(0.16ml,0.90mmol)，0℃下攪拌30分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)淬滅，用dcm(30ml×3)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到140mg棕色固體化合物4-3，產(chǎn)率90.7％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:865.4[m+h]+。434、步驟4：化合物4的合成435、于25ml的單口瓶中加入4-3(140mg,0.16mmol)、氟化銫(240mg,1.6mmol)和dmf(2ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌5h，停止反應，加入10ml水，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh/tea(v/v＝100/10/0.5)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到35mg棕色固體化合物4，產(chǎn)率30.5％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:709.3[m+h]+；hrms(esi):709.2906[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ7.87(dd,j＝9.1,5.7hz,1h),7.42–7.27(m,2h),7.22(s,1h),6.05(tt,j＝56.4,4.3hz,1h),5.13–5.01(m,4h),4.69–4.28(m,4h),4.09–3.78(m,6h),3.54–3.43(m,2h),3.34(s,1h),2.91–2.81(m,2h),2.77(t,j＝7.4hz,2h),2.69–2.57(m,2h),2.30–2.13(m,2h),1.97–1.63(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od):δ-111.43(1f),-119.46(2f),-139.26(1f).436、實施例5：化合物5的合成437、438、步驟1：化合物5-1的合成439、室溫下，250ml雙口瓶加入乙基5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(10g,63.63mmol)、3-氯-2-氯甲基丙烯(11.93g,95.45mmol)和無水thf(20ml)，氮氣置換3次，降溫至-40℃，滴加lihmds(100ml,100mmol,1.0m?thf溶液)，滴完后-40℃反應30min，移至室溫攪拌16h。停止反應，加入飽和氯化銨(50ml)淬滅，用ea(50ml×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(50ml×2)洗兩次，有機相無水硫酸鈉干燥，濃縮，用pe/dcm(v/v＝0/100)洗脫液柱層析純化，得到5.3g黃色油狀化合物5-1，收率40％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:210.1[m+h]+。440、步驟2：化合物5-2的合成441、室溫下250ml單口瓶加入5-1(1.3g,5.30mmol)，降溫至0℃，滴加二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1.5m,67.55ml,101.32mmol)，室溫攪拌過夜。反應液攪拌加入250ml冰水中，攪拌15min，硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200ml)沖洗，濾液分液，有機相無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝4/1)洗脫液柱層析純化，得到1.2g黃色固體化合物5-2，收率31％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:154.2[m+h]+。442、步驟3：化合物5-3的合成443、室溫下100ml單口瓶加入1-2(1g,2.14mmol)、5-2(0.66g,4.28mmol)、碳酸鉀(1.18g,8.56mmol)和1,4-二氧六環(huán)(15ml)，氮氣置換3次，升溫至100℃回流反應16h。停止反應，過濾，濾餅用ea(60ml)洗滌，合并濾液加入飽和氯化銨(60ml)，萃取分液，水相用ea(50ml)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝100/0-20/1)洗脫液柱層析純化，得到0.43g深色固體化合物5-3，收率34％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:583.3[m+h]+。444、步驟4：化合物5-4的合成445、于50ml的雙口瓶中加入5-3(430mg,0.74mmol)、m6(0.57g,1.11mmol)、k3po4·7h2o(880mg,2.59mmol)和thf/h2o(10ml/1ml)，氮氣置換三次，分批加入xphos?pd?g3(190mg,0.22mmol)，35℃攪拌5h，加入飽和氯化銨溶液(20ml)，用ea(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝20/1)洗脫液柱層析純化，得到320mg黃色固體化合物5-4，收率46％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:933.3[m+h]+。446、步驟5：化合物5-5的合成447、于50ml的單口瓶中加入5-4(320mg,0.34mmol)和乙腈(3ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加tmsotf(0.23g,1.02mmol)，攪拌60分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)淬滅，用ea(10ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝8/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到270mg黃色固體化合物5-5，收率99％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:789.3[m+h]+.448、步驟6：化合物5的合成449、于25ml的單口瓶中加入5-5(110mg,0.34mmol)、氟化銫(260mg,1.7mmol)和dmf(2ml)，氮氣置換三次，室溫25℃攪拌16h，停止反應，加入水(80ml)，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh/tea(v/v＝7/1/0.05)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到28mg黃色固體化合物5，收率13％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:633.3[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ7.92–7.82(m,1h),7.40–7.29(m,2h),7.27–7.19(m,1h),5.20(s,2h),4.66–4.47(m,4h),4.22–4.10(m,1h),3.91–3.66(m,4h),3.62–3.48(m,1h),3.13–3.02(m,1h),3.01–2.91(m,1h),2.76–2.62(m,1h),2.38–2.26(m,2h),2.20(s,3h),2.18–1.95(m,4h),1.94–1.71(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od)δ-111.48(1f),-140.34(1f).450、實施例6：化合物6的合成451、452、步驟1：化合物6-1的合成453、于100ml的雙口瓶中加入氫化鈉(0.13g,3.28mmol,含量60％)，氮氣置換，加入無水thf(5ml)，0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加m5(0.27g,1.64mmol)的thf(1.5ml)溶液，0℃攪拌1h，緩慢滴加6-0(500mg,0.82mmol，化合6-0的合成方法參照專利wo2023061463中第56頁m8-5的合成方法進行合成)的thf(2ml)溶液，0℃攪拌3h。停止攪拌，加入飽和氯化銨溶液(50ml)淬滅反應，分液，用ea(20ml×2)萃取水相，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝50/1)洗脫液柱層析純化，得到220mg黃色固體化合物6-1，收率36.3％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:737.4[m+h]+。454、步驟2：化合物6-2的合成455、于25ml的雙口瓶中加入6-1(140mg,0.19mmol,1.0eq)、m6(0.19g,0.38mmol，購自上海凌凱醫(yī)藥)、xphos?pd?g3(32mg,0.038mmol)、k3po4·7h2o(160mg,0.47mmol)和thf/h2o(3ml/1ml)，氮氣置換三次，室溫25℃攪拌2h，補加xphos?pd?g3(0.2equiv.)，氮氣置換后，繼續(xù)攪拌1h，反應仍未完全，重復該補加物料的步驟直至原料6-1基本反應完全，加入飽和氯化銨溶液(20ml)，用dcm(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝50/1)洗脫液柱層析純化，得到188mg紅色固體化合物6-2，收率91％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:544.5[m+2h]2+。456、步驟3：化合物6-3的合成457、于25ml的單口瓶中加入6-2(188mg,0.17mmol)和乙腈(4ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加tmsotf(0.092ml,0.51mmol)，攪拌30分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)淬滅，用dcm(15ml×3)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝10/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到68mg黃色固體化合物6-3，收率42％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:943.9[m+h]+。458、步驟4：化合物6的合成459、于25ml的單口瓶中加入6-5(68mg,0.072mmol)、氟化銫(160mg,1.08mmol)和dmf(0.6ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌3h，停止反應，加入14ml水，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝8/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到8mg黃色固體化合物6，收率18％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:631.3[m+h]+；hrms(esi):631.2658[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ7.88(dd,j＝9.1,5.7hz,1h),7.42–7.30(m,2h),7.29–7.18(m,1h),5.12–4.98(m,4h),4.74–4.46(m,3h),4.42–4.24(m,3h),3.88–3.75(m,3h),3.73–3.61(m,2h),3.60–3.47(m,1h),3.43–3.35(m,2h),2.89–2.73(m,2h),2.68–2.54(m,2h),1.84–1.56(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od)δ-111.47(1f),-138.25(1f).460、實施例7：化合物7的合成461、462、步驟1：化合物7-1的合成463、于50ml的單口瓶中加入6-1(80mg,0.11mmol,1.0eq)、m7(79mg,0.22mmol，購自韶遠科技)、xphos?pd?g4(19mg,0.022mmol)、k3po4·7h2o(93mg,0.28mmol)和thf/h2o(3ml/0.56ml)，氮氣置換三次，室溫25℃攪拌1h，重復該補加xphos?pd?g4直至原料6-1反應完全，加入飽和氯化銨溶液(15ml)，用dcm(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝50/1)洗脫液柱層析純化，得到83mg黃色油狀化合物7-1，收率82％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:468.4[m+2h]2+。464、步驟2：化合物7-2的合成465、于25ml的單口瓶中加入7-1(83mg,0.089mmol)和乙腈(3ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加tmsotf(0.048ml,0.27mmol)，攪拌30分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)淬滅，用dcm(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝10/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到37mg黃色固體化合物7-2，收率53％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:791.4[m+h]+.466、步驟3：化合物7的合成467、于25ml的單口瓶中加入7-2(37mg,0.047mmol)、氟化銫(71mg,0.47mmol)和dmf(0.4ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌3h，停止反應，加入10ml水，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝9/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到27mg黃色固體化合物7，收率91％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:635.3[m+h]+；hrms(esi):635.2973[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ7.69(dd,j＝9.0,5.9hz,1h),7.35–7.19(m,2h),7.16–7.06(m,1h),5.10–4.97(m,4h),4.69–4.45(m,3h),4.43–4.26(m,2h),4.21–3.88(m,2h),3.84–3.65(m,3h),3.63–3.46(m,2h),3.37(s,1h),2.88–2.71(m,2h),2.67–2.53(m,2h),2.50–2.36(m,1h),2.28–2.16(m,2h),1.85–1.63(m,3h),0.85(t,j＝7.4hz,3h).19f?nmr(376mhz,cd3od)δ-120.83(1f),-138.10(1f).468、實施例8：化合物8的合成469、470、步驟1：化合物8-1的合成471、于25ml的雙口瓶中加入2-1(180mg,0.30mmol,1.0eq)、m8(0.25g,0.45mmol)、xphos?pd?g4(52mg,0.060mmol)、k3po4·7h2o(305mg,0.90mmol)和thf/h2o(6ml/2ml)，氮氣置換三次，室溫25℃攪拌7h，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(10ml)，用ea(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝30/1)洗脫液柱層析純化，得到230mg棕黃色固體化合物8-1，產(chǎn)率65％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:992.3[m+h]+。472、步驟2：化合物8的合成473、于25ml的單口瓶中加入8-1(230mg,0.23mmol)和三氟乙酸(20ml)，室溫攪拌1h，停止反應，旋干，用dcm(10ml)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌，有機相濃縮干燥后，旋干，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝15/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到73mg黃色固體化合物8，收率48％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:652.3[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ6.64(d,j＝8.6hz,1h),5.08–5.00(m,4h),4.99–4.93(m,2h),4.40–4.26(m,2h),3.99–3.63(m,5h),3.63–3.44(m,3h),3.38–3.34(m,2h),2.86–2.71(m,2h),2.64–2.55(m,2h),2.41(s,3h),2.21(s,3h),1.80–1.54(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od)δ-54.95(3f),-137.80(1f),-141.73(1f).474、實施例9：化合物9的合成475、476、步驟1：化合物9-1的合成477、于25ml的雙口瓶中加入2-1(150mg,0.25mmol)、m7(180mg,0.50mmol)、xphos?pdg4(43mg,0.050mmol，購自韶遠科技)、k3po4·7h2o(338mg,1mmol)和thf/h2o(6ml/2ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌10h，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(10ml)，用ea(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝30/1)洗脫液柱層析純化，得到145mg紅棕色固體化合物9-1，收率72％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:793.3[m+h]+。478、步驟2：化合物9的合成479、于25ml的單口瓶中加入9-1(145mg,0.18mmol)和乙腈(3ml)，冷卻到-20℃攪拌5分鐘，緩慢滴加tmsotf(0.098ml,0.54mmol)，攪拌60分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)淬滅，用dcm(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝10/1)洗脫液進行薄層色譜制備板純化，得到60mg黃色固體化合物9，收率51％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:649.3[m+h]+；hrms(esi):649.3098[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ7.73–7.57(m,1h),7.36–7.18(m,2h),7.10(s,1h),5.09–4.97(m,4h),4.44–4.28(m,3h),4.06–3.86(m,1h),3.80(d,j＝14.7hz,3h),3.69–3.52(m,3h),3.41–3.34(m,2h),2.87–2.71(m,2h),2.66–2.53(m,2h),2.51–2.36(m,1h),2.29–2.11(m,4h),1.86–1.48(m,4h),0.84(t,j＝7.3hz,3h).19f?nmr(376mhz,cd3od)δ-120.85(1f),-139.75(1f).480、實施例10：化合物10的合成481、482、步驟1：化合物10-1的合成483、于25ml的雙口瓶中加入2-1(78mg,0.131mmol)、m9(64mg,0.2mmol)、pd(pph3)4(30mg,0.026mmol)、碳酸銫(130mg,0.4mmol)和1,4-二氧六環(huán)/h2o(3ml/0.8ml)，氮氣置換三次，100℃攪拌6h，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(10ml)，用ea(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝40/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到54mg紅棕色固體化合物10-1，收率55％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:754.2[m+h]+。484、步驟2：化合物10的合成485、于25ml的單口瓶中加入10-1(54mg,0.072mmol)和乙腈(3ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加tmsotf(0.033ml,0.18mmol)，攪拌60分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)淬滅，用dcm(15ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝10/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到31mg黃色固體化合物10，收率66％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:654.2[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ6.95–6.87(m,1h),6.52(s,1h),5.09–4.98(m,4h),4.83–4.71(m,2h),4.68–4.48(m,2h),4.39–4.26(m,2h),3.94–3.69(m,4h),3.65–3.52(m,2h),3.42–3.34(m,2h),2.86–2.73(m,2h),2.65–2.55(m,2h),2.21(s,3h),1.83–1.51(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od):δ-55.72(3f),-141.83(1f).實施例11：化合物11的合成486、487、488、步驟1：化合物11-1的合成489、于250ml單口瓶中，室溫下加入2,5-二氧代六氫-1h-吡咯嗪-7a-甲酸乙酯(11g,52.08mmol)和thf(100ml)，降溫至-10℃，滴加hmpt(34.0g,208.32mmol)，滴完后攪拌5分鐘，通入氣體二溴二氟甲烷(54.64g,260.4mmol)，-10℃攪拌1.5h后，轉(zhuǎn)移至室溫反應60min，加入鋅粉13.63g,208.32mmol)，升溫至80℃反應6小時，停止反應，冷卻至室溫，硅藻土過濾，濾液加入水(50ml)和飽和氯化鈉(100ml)，用ea(100ml×3)萃取，分液，有機相用飽和食鹽水(100ml×2)洗兩次，旋蒸干，粗產(chǎn)品用pe/ea(v/v＝1/1)洗脫液柱層析純化，得到4.95g黃色油狀化合物11-1，收率39％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:246.1[m+h]+。步驟2：化合物11-2的合成490、室溫下100ml雙口瓶加入四氫鋁鋰(0.46g,12.24mmol)，氮氣置換三次后，降溫至0℃，加入無水thf(10ml)，滴加11-1(1g,4.08mmol,10ml的thf溶液)，滴完后升溫至65℃下反應，停止反應，降溫至0℃，緩慢加入水(0.5ml)，在緩慢滴加15％的氫氧化鈉溶液(0.5ml)，再加入水(1.5ml)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用dcm(50ml)淋洗，合并濾液旋蒸干，得到0.65g黃色油狀化合物11-2，收率93％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:172.1[m+h]+。491、步驟3：化合物11-3的合成492、室溫下100ml單口瓶加入1-2(1.77g,3.8mmol)、11-2(0.65g,3.80mmol)、碳酸鉀(1.58g,11.40mmol)和1,4-二氧六環(huán)(16ml)，氮氣置換3次，升溫至100℃回流反應12h。停止反應，過濾，濾餅用ea(30ml)洗滌，合并濾液，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝100/0-20/1)洗脫液柱層析純化，得到0.45g黃褐色固體化合物11-3，收率20％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:601.3[m+h]+。493、步驟4：化合物11-4的合成494、于50ml的雙口瓶中加入11-3(270mg,0.45mmol)、m6(0.47g,0.90mmol)、k3po4·7h2o(450mg,1.35mmol)和thf/h2o(7ml/0.5ml)，氮氣置換三次，分批加入xphos?pd?g3(114mg,0.135mmol)，35℃攪拌4h，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(20ml)，用ea(30ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/ea(v/v＝1/1)洗脫液柱層析純化，得到135mg黃色固體化合物11-4，收率32％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:951.4[m+h]+。495、步驟5：化合物11-5的合成496、于50ml的單口瓶中加入11-4(135mg,0.14mmol)和乙腈(3ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加tmsotf(0.16g,0.70mmol)，攪拌3h，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)淬滅，用ea(10ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色固體化合物11-5，收率按照100％計算，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:807.3[m+h]+.497、步驟6：化合物11的合成498、于25ml的單口瓶中加入11-5(110mg,0.14mmol)、氟化銫(210mg,1.4mmol)和dmf(1ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌16h，停止反應，加入水(80ml)，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝8/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到35mg灰白色固體化合物11，收率38％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:651.3[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ7.93–7.81(m,1h),7.44–7.29(m,2h),7.23(s,1h),6.98–6.52(m,1h),4.49–4.33(m,2h),4.07–3.72(m,5h),3.69–3.51(m,2h),2.94–2.76(m,2h),2.64–2.47(m,1h),2.43–2.29(m,1h),2.26–2.11(m,5h),2.10–1.73(m,8h).19f?nmr(376mhz,cd3od):δ-111.50(1f),-131.02(1f),-140.03(1f).499、實施例12：化合物12-a和化合物12-b的合成500、501、步驟1：化合物12-1的合成502、于25ml的雙口瓶中加入11-3(180mg,0.30mmol,1.0eq)、m9(140mg,0.45mmol)、七水磷酸鉀(410mg,1.2mmol)和thf/h2o(4ml/0.3ml)，氮氣置換三次，xphos?pd?g3(76mg,0.090mmol)分批加入后，氮氣保護，35℃攪拌16h，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(10ml)，用ea(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝20/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到160mg黃色固體化合物12-1，收率70％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:760.2[m+h]+。503、步驟2：化合物12的合成504、于25ml的單口瓶中加入12-1(160mg,0.21mmol)和乙腈(3ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加tmsotf(0.23g,1.05mmol)，攪拌1.5h，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)淬滅，用dcm(15ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝8/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到20mg灰白色固體化合物12-a(tlc板上極性小的點)，17mg黃色固體化合物12-b(tlc板上極性大的點)，收率27％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:660.3[m+h]+?；衔?2-a:1h?nmr(599mhz,cd3od)δ6.93(s,1h),6.77–6.59(m,1h),6.53(s,1h),4.67–4.56(m,4h),4.37–4.27(m,2h),3.91–3.86(m,1h),3.66–3.59(m,2h),3.55–3.48(m,1h),3.23–3.16(m,1h),2.79–2.71(m,2h),2.52–2.45(m,1h),2.25–2.11(m,5h),2.06–1.86(m,4h),1.82–1.60(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od):δ-55.73(3f),-131.93(1f),-141.85(1f).化合物12-b:1h?nmr(599mhz,cd3od)δ6.96–6.89(m,1h),6.84–6.66(m,1h),6.52(s,1h),4.70–4.52(m,2h),4.40–4.26(m,2h),4.16–4.08(m,1h),3.79–3.70(m,1h),3.65–3.54(m,2h),3.40–3.33(m,2h),3.20–3.13(m,1h),2.88–2.81(m,1h),2.76–2.67(m,1h),2.63–2.54(m,1h),2.26–2.11(m,4h),2.06–1.85(m,5h),1.80–1.52(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od):δ-55.73(3f),-133.28(1f),-141.84(1f).505、實施例13：化合物13的合成506、507、步驟1：化合物13-1的合成508、室溫下100ml雙口瓶加入四氫鋁鋰(1.24g,32.64mmol)，氮氣置換三次后，加入無水thf(20ml)，降溫至0℃，滴加11-1(2g,8.16mmol,20ml的thf溶液)，滴完后0℃下反應6h，停止反應，降溫至0℃，緩慢加入水(1.3ml)，再緩慢滴加15％的氫氧化鈉溶液(1.3ml)，再慢慢加入水(1.3ml)，加入少量無水硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用ea(20ml)淋洗，濾液旋蒸干，得到1.4g黃色油狀化合物13-1，收率45％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:190.0[m+h]+。509、步驟2：化合物13-2的合成510、室溫下100ml單口瓶加入1-2(1.0g,2.14mmol)、13-1(1.4g,3.70mmol)、碳酸銫(3.49g,10.70mmol)、三乙胺(0.06g,0.54mmol)、無水thf(5ml)和無水dmf(5ml)，氮氣置換3次，室溫反應1.5h。停止反應，加入水(30ml)和ea(30ml)，再加入飽和氯化鈉(20ml)，分出有機相，用飽和氯化鈉(20ml×2)洗滌，有機相無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/ea(v/v＝1/1)洗脫液柱層析純化，得到黃白色固體化合物，固體用ea(4ml)打漿10分鐘，過濾除去固體，濾液旋干得到0.15g褐色固體化合物13-2，收率11％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:619.3[m+h]+。511、步驟3：化合物13-3的合成512、于50ml的雙口瓶中加入11-3(150mg,0.24mmol)、m6(0.25g,0.48mmol)、k3po4·7h2o(320mg,0.96mmol)和thf/h2o(4ml/0.3ml)，氮氣置換三次，加入xphos?pd?g3(61mg,0.072mmol)，35℃攪拌6h，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(10ml)，用ea(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/ea(v/v＝1/1)洗脫液柱層析純化，得到100mg棕褐色固體化合物13-3，收率42％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:969.4[m+h]+。513、步驟4：化合物13-4的合成514、于50ml的單口瓶中加入13-3(100mg,0.10mmol)和乙腈(2ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加tmsotf(0.11g,0.50mmol)，攪拌1.5h，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)淬滅，用ea(10ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色固體化合物13-4，收率按照100％計算，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:825.3[m+h]+。515、步驟5：化合物13的合成516、于25ml的單口瓶中加入13-4(85mg,0.10mmol)、氟化銫(91mg,0.60mmol)和dmf(1ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌16h，停止反應，加入水(80ml)，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝9/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到10mg灰白色固體化合物11，收率13％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:669.2[m+h]+；1h?nmr(400mhz,meod)δ7.92–7.83(m,1h),7.39–7.31(m,2h),7.26–7.19(m,1h),4.42–4.27(m,2h),3.89–3.74(m,2h),3.71–3.55(m,3h),3.50–3.41(m,1h),3.30(s,1h),3.21–3.13(m,1h),2.87–2.67(m,2h),2.60–2.47(m,1h),2.22(s,3h),2.16–1.87(m,5h),1.86–1.56(m,5h).19f?nmr(376mhz,cd3od):δ-92.80(2f),-111.50(1f),-140.14(1f).517、實施例14：化合物14的合成518、519、化合物14的合成參照化合物13的合成步驟進行合成，用m9替代m6，最終得到12mg淺黃色固體化合物14，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:678.3[m+h]+。520、實施例15：化合物15的合成521、522、步驟1：化合物15-1的合成523、于50ml的單口瓶中加入2-1(150mg,0.25mmol)、m10(190mg,0.30mmol，參照專利wo2023138662第30-31頁中001-5d的合成方法進行合成)、xphos?pd?g4(22mg,0.025mmol)、k3po4·7h2o(250mg,0.75mmol)和thf/h2o(6ml/2ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌16h，加入飽和氯化銨溶液(20ml)，用ea(10ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝50/1-30/1)洗脫液柱層析純化，得到60mg橘色固體化合物15-1，收率22％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:1065.4[m+h]+。524、步驟2：化合物15-2的合成525、于50ml的單口瓶中加入15-1(60mg,0.056mmol)和乙腈(2ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加濃硫酸(0.054g,0.56mmol)，攪拌120分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)淬滅，用dcm(10ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到棕黃色固體化合物粗產(chǎn)物15-2，直接用于下一步，收率按照100％計算，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:800.3[m+h]+。526、步驟3：化合物15的合成527、于25ml的單口瓶中加入15-2(45mg,0.056mmol)、氟化銫(68mg,0.45mmol)和dmf(1ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌14h，停止反應，加入水(10ml)，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝12/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到10mg棕色固體化合物15，收率28％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:644.4[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ7.83–7.68(m,1h),7.33–7.08(m,3h),5.12–4.98(m,4h),4.64–4.52(m,6h),4.38(s,2h),3.88–3.77(m,2h),3.74–3.64(m,2h),3.43–3.35(m,2h),3.25(s,1h),2.89–2.75(m,2h),2.67–2.53(m,2h),2.22(s,3h),2.12–1.82(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od)δ-113.31(1f),-140.06(1f).528、實施例16：化合物16的合成529、530、531、步驟1：化合物16-1的合成532、于100ml的單口瓶中，加入m11(3g,8.08mmol，購于韶遠科技)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(3.08g,12.12mmol)、pd(dppf)cl2·dcm·(0.79g,0.97mmol)、醋酸鉀(2.38g,24.24mmol)和1,4-二氧六環(huán)(100ml)，氮氣置換三次后，加熱到85℃攪拌16h，停止反應，反應液用硅藻土過濾，濃縮，粗產(chǎn)品用pe/dcm(v/v＝10/1-2/1)洗脫液柱層析純化，得到2.83g白色固體化合物16-1，收率84％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:417.2[m+h]+。533、步驟2：化合物16-2的合成534、于50ml的雙口瓶中加入2-1(110mg,0.18mmol)、16-1(110mg,0.27mmol)、七水磷酸鉀(180mg,0.54mmol)和1,4-二氧六環(huán)/h2o(4ml/1ml)，和catacxium?a?pd?g3(13mg,0.018mmol)，氮氣保護，60℃攪拌14h，停止反應，加入飽和氯化銨溶液(10ml)，用ea(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝40/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到115mg黃色固體化合物16-2，收率73％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:851.3[m+h]+。535、步驟3：化合物16的合成536、于50ml的單口瓶中加入16-2(100mg,0.118mmol)和dcm(1ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加三氟乙酸(1ml)，室溫攪拌4h，停止反應，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)淬滅，用dcm/meoh(15/1ml)萃取，有機相合用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝9/1)洗脫液薄層色譜制備板純化，得到10mg灰色固體化合物16，收率13％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:651.3[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ7.47(dd,j＝8.4,5.1hz,1h),7.06(dd,j＝9.5,8.4hz,1h),5.09–5.01(m,4h),4.65–4.53(m,4h),4.36(s,2h),3.97–3.69(m,4h),3.66–3.54(m,2h),3.43–3.35(m,2h),2.87–2.74(m,2h),2.67–2.55(m,2h),2.21(s,3h),1.80–1.56(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od):δ-118.00(1f),-141.85(1f).537、實施例17：化合物17的合成538、539、540、步驟1：化合物17-1的合成541、于250ml的三口瓶中，加入n-boc-反式-4-氟-l-脯氨酸甲酯(5.00g,20.2mmol,上海畢得醫(yī)藥)，冷卻到-45℃攪拌10分鐘，緩慢滴加lihmds(30.33ml,30.33mmol,1m?thf溶液)，-45℃攪拌60min，緩慢滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(3.03g,24.26mmol,溶于15ml無水thf)，滴完后，緩慢升溫到室溫(約1h)，停止攪拌，緩慢加入飽和氯化銨溶液(20ml)淬滅反應，分液，用ea(50ml×2)萃取水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用pe/ea(v/v＝20/1-5/1)洗脫液柱層析純化，得到6.06g黃色油狀化合物17-1，收率89％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:236.0[m-boc+h+h]+。542、步驟2：化合物17-2的合成543、于250ml的單口瓶中，加入17-1(6.06g,18.05mmol)和dcm(100ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，滴加氯化氫的二氧六環(huán)溶液(22.56ml,90.25mmol,4m)，滴加完畢后轉(zhuǎn)移到室溫攪拌14.5h。停止攪拌，反應液直接濃縮，抽干得到17-2，直接用于下一步，收率按照100％計算。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:236.0[m+h]+。步驟3：化合物17-3的合成544、于250ml的單口瓶中，加入17-2(4.25g,18.03mmol)、乙腈(50ml)、碳酸氫鈉(7.57g,90.15mmol)和碘化鉀(0.30g,1.80mmol)，室溫攪拌2h。停止攪拌，反應液過濾，用乙腈(50ml)洗滌，濃縮，用pe/ea(v/v＝4/1-3/2)洗脫液柱層析純化，得到3.00g黃色油狀化合物17-3，收率83.5％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:200.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ5.29–5.12(m,1h),4.95(d,j＝13.7hz,2h),3.87(d,j＝14.8hz,1h),3.75(s,3h),3.59–3.40(m,1h),3.27–3.16(m,1h),2.98–2.86(m,2h),2.85–2.73(m,1h),2.57–2.48(m,1h),2.21–1.93(m,1h).545、步驟4：化合物17-4的合成546、于100ml的單口瓶中，加入17-3(400mg,2.01mmol)，氮氣置換三次，加入無水dcm(12ml)，冷卻到-20℃攪拌10分鐘，緩慢滴加二乙基鋅試劑(10.05ml,10.05mmol，1m正己烷溶液)，攪拌30分鐘。緩慢滴加二碘甲烷(1.62ml,20.10mmol)，轉(zhuǎn)移到0℃攪拌反應3h。加入飽和氯化銨(20ml)淬滅。用ea(20ml×2)萃取水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用pe/ea(v/v＝7/3)洗脫液柱層析純化，得到223mg黃色油狀化合物17-4，收率52％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:214.4[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ5.37–5.16(m,1h),3.77(s,3h),3.68–3.52(m,1h),3.19(d,j＝10.6hz,1h),3.10–2.92(m,1h),2.91–2.76(m,1h),2.63(d,j＝10.6hz,1h),2.25–2.02(m,2h),1.89(d,j＝12.9hz,1h),0.66–0.42(m,4h).547、步驟5：化合物17-5的合成548、于100ml的兩口瓶中，加入lialh4(0.79g,2.08mmol)，氮氣置換3次，移至-10℃條件下，加入thf(2ml)攪拌5min，緩慢滴加用thf(3ml)溶解的17-4(221mg,1.04mmol)，滴加完畢后升溫至0℃攪拌反應3.5h。緩慢加入十水硫酸鈉淬滅反應，硅藻土過濾，濃縮后抽干，得到162mg黃色油狀物17-5，收率為84％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:186.2[m+h]+。549、步驟6：化合物17-6的合成550、于50ml的單口瓶中加入化合物1-2(950mg,2.04mmol)、17-5(302.3mg,1.63mmol)、碳酸鉀(0.85g,6.12mmol)和無水1,4-二氧六環(huán)(15ml)，氮氣置換三次，加熱到100℃攪拌8h，停止反應，冷卻到室溫，反應液濃縮，加入ea(20ml)稀釋，過濾，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝50/1)洗脫液柱層析純化，得到160mg紅色固體化合物17-6，收率13％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:615.3[m+h]+。551、步驟7：化合物17-7的合成552、于25ml的單口瓶中加入化合物17-6(80mg,0.13mmol)、m9(63mg,0.20mmol)、xphospd?g3(22mg,0.026mmol)、k3po4·7h2o(130mg,0.39mmol)和thf/h2o(v/v＝2.5ml/0.8ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌1h，補加xphos?pd?g3(22mg,0.026mmol)，繼續(xù)室溫攪拌8h，停止反應，加入dcm(15ml)稀釋，用飽和氯化銨(15ml)洗滌，用dcm(15ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝40/1)洗脫液薄層色譜層析純化，得到51mg紅色固體化合物17-7，收率51％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:774.2[m+h]+。553、步驟8：化合物17的合成554、于25ml的單口瓶中加入化合物17-7(51mg,0.066mmol)和乙腈(2ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，滴加入tmsotf(0.024ml,0.13mmol)，0℃攪拌60分鐘，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)淬滅，用dcm(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，抽干，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝10/1)洗脫液薄層色譜層析純化，得到28mg黃色固體化合物17，收率63％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:674.2[m+h]+；hrms(esi):674.2425[m+h]+；1h?nmr(400mhz,cd3od)δ6.96–6.84(m,1h),6.53(s,1h),5.50–5.32(m,1h),4.66–4.54(m,5h),4.47(s,2h),3.65–3.42(m,3h),3.20–3.00(m,2h),2.77–2.65(m,1h),2.67–2.47(m,1h),2.22(s,3h),2.19–2.02(m,2h),1.93–1.80(m,2h),1.79–1.49(m,4h),0.71–0.49(m,4h).19fnmr(376mhz,cd3od)δ-55.73(3f),-141.87(1f),-175.37(1f).555、實施例18：化合物18的合成556、557、步驟1：化合物18-1的合成558、于25ml的單口瓶中加入化合物17-6(80mg,0.13mmol)、m6(0.13g,0.26mmol)、xphos?pd?g3(22mg,0.026mmol)、k3po4·7h2o(130mg,0.39mmol)和thf/h2o(v/v＝2.5ml/0.8ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌1h，補加xphos?pd?g3(0.2equiv.)，繼續(xù)室溫攪拌2h，停止反應，加入dcm(15ml)稀釋，用飽和氯化銨(15ml)洗滌，用dcm(15ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用dcm/meoh(v/v＝50/1)洗脫液薄層色譜層析純化，得到56mg紅色油狀化合物18-1，收率45％。lc-ms(esi,pos.ion)m/z:965.4[m+h]+。559、步驟2：化合物18-2的合成560、于25ml的單口瓶中加入化合物18-1(56mg,0.058mmol)和乙腈(3ml)，冷卻到0℃攪拌5分鐘，滴加入tmsotf(0.031ml,0.17mmol)，0℃攪拌2h，停止反應，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)淬滅，用dcm(20ml×2)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，抽干，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝9/1)洗脫液薄層色譜層析純化，得到25mg紅色固體化合物18-2，收率52％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:821.3[m+h]+。561、步驟3：化合物18的合成562、于25ml的單口瓶中加入化合物18-2(25mg,0.076mmol)、氟化銫(36mg,0.24mmol)和dmf(0.5ml)，氮氣置換三次，室溫攪拌13h，停止反應，加入10ml水，析出固體，過濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用dcm/meoh(v/v＝8/1)洗脫液薄層色譜層析純化，得到18mg黃色固體化合物18，收率89％，lc-ms(esi,pos.ion)m/z:665.3[m+h]+；hrms(esi):665.2824[m+h]+；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.92–7.82(m,1h),7.40–7.29(m,2h),7.23(s,1h),5.53–5.33(m,1h),4.70–4.54(m,4h),4.53–4.42(m,2h),3.67–3.56(m,2h),3.55–3.45(m,1h),3.21–3.01(m,2h),2.78–2.69(m,1h),2.67–2.47(m,1h),2.21(s,3h),2.20–2.01(m,2h),1.92–1.55(m,6h),0.70–0.56(m,4h).19f?nmr(376mhz,cd3od):δ-111.53(1f),-140.24(1f),-175.34(1f).563、實施例19-24(即化合物19-24)參照實施例2和wo2023061463中母核構建的方法制備得到；實施例25-37、實施例40-42(即化合物25-37、40-42)參照m4和實施例11中右側片段的合成方法制備得到；實施例38和39參考實施例18的合成方法制備得到；需要說明的是，在實施例19-42合成過程中，參考了目標化合物合成方法的同時，還包含了技術人員根據(jù)本領域的常規(guī)技術知識的對合成方法進行適當或必要的調(diào)整過程，實施例19-42的結構和表征數(shù)據(jù)如下表所示。564、565、566、567、生物活性實施例568、一、kras?g12d/craf結合實驗569、實驗步驟：570、(1)用dmso配制化合物，并用dmso對化合物進行3倍梯度稀釋。571、(2)往384孔板中加入0.1μl梯度稀釋的化合物。572、(3)繼續(xù)往384孔板中加入5μl特定濃度的tag2-krasg12d&gtp，1000rpm離心1分鐘。573、(4)繼續(xù)往384孔板中加入5μl特定濃度的tag1-craf，1000rpm離心1分鐘。574、(5)25℃孵育15分鐘。575、(6)繼續(xù)往384孔板中加入10μl的anti-tag1-eu和anti-tag2-xl665的混合物。576、(7)1000rpm離心1分鐘，4℃孵育3小時。577、(8)酶標儀讀取665/615nm比值。578、(9)數(shù)據(jù)分析：化合物濃度的log值為橫坐標，以665/615nm比值為縱坐標，應用graphpad?prism?8.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析并計算ic50值。579、結論：本發(fā)明化合物能夠有效地與kras?g12d-gtp結合，阻礙kras與craf蛋白的結合。其中，本發(fā)明化合物對kras?g12d-gtp/craf的ic50均小于50nm；優(yōu)選地，本發(fā)明化合物對kras?g12d-gtp/craf的ic50小于20nm。580、二、kras?g12d/sos1結合實驗581、實驗步驟：582、(1)用dmso配制化合物，并用dmso對化合物進行3倍梯度稀釋。583、(2)往384孔板中加入0.1μl梯度稀釋的化合物。584、(3)繼續(xù)往384孔板中加入5μl特定濃度的tag2-krasg12d&gtp，1000rpm離心1分鐘。585、(4)繼續(xù)往384孔板中加入5μl特定濃度的tag1-sos1，1000rpm離心1分鐘。586、(5)25℃孵育15分鐘。587、(6)繼續(xù)往384孔板中加入10μl的anti-tag1-tb3+和anti-tag2-xl665的混合物。588、(7)1000rpm離心1分鐘，4℃孵育3小時。589、(8)酶標儀讀取665/615nm比值。590、(9)數(shù)據(jù)分析：以化合物濃度的log值為橫坐標，以665/615nm比值為縱坐標，應用graphpad?prism?8.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析并計算ic50值。591、結論：本發(fā)明化合物能夠有效地與kras?g12d-gtp結合，阻礙kras與sos1蛋白的結合。其中，本發(fā)明化合物對kras?g12d-gtp/sos1的ic50均小于50nm；優(yōu)選地，本發(fā)明化合物對kras?g12d-gtp/sos1的ic50小于20nm。592、三、in-cell?western方法檢測化合物對細胞內(nèi)perk的抑制作用593、所用試劑594、595、596、實驗步驟：597、(1)第一天，用對應的培養(yǎng)基復蘇以下細胞，并置于37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育至長滿：598、599、(2)第三天，移除培養(yǎng)基，并用dpbs潤洗一次，加入2ml?trypletm胰酶進行消化，并置于室溫直到細胞脫落。600、(3)再加入5ml新培養(yǎng)基重懸細胞終止消化，并輕輕用滴管吹打細胞，1000rpm室溫離心5分鐘。601、(4)移除上清液，再加入5ml新培養(yǎng)基重懸細胞，計數(shù)。602、(5)用細胞相應培養(yǎng)液調(diào)整至合適的細胞濃度，并將細胞鋪于384孔板中，放入37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育過夜。603、(6)加入200nl配制好的梯度稀釋化合物(dmso終濃度為0.5％)，放入37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育3h(其中hpac細胞株僅需在培養(yǎng)箱中孵育1h)。604、(7)固定細胞。605、(8)用pbs洗液2次。606、(9)加入封閉液，置于室溫孵育1小時。607、(10)移除封閉液，加入一抗(phospho-erk?rabbit?mab+gapdh(d4c6r)mousemab)，4℃孵育過夜。608、(11)用pbst(pbs+0.05％吐溫20)清洗2次，每次2分鐘。609、(12)移除pbst，加入二抗(irdye?800cw?goat?anti-rabbit?igg(h+l)+irdye680rd?goat?anti?mouse?igg(h+l))，室溫，避光。610、(14)棄二抗，用pbst清洗2次，每次2分鐘。611、(15)將384孔倒置，用1000rpm室溫離心1分鐘并用odyssey?clx掃描384孔板。612、(16)數(shù)據(jù)分析：613、a)使用dmso和參比質(zhì)控品數(shù)據(jù)進行檢測穩(wěn)定性檢查：614、相對信號值＝perk(800通道的信號值)/gapdh(700通道的信號值)615、抑制率％＝100-(各樣品信號值-質(zhì)控品相對信號值)/(dmso孔信號值-質(zhì)控品相對信號值)×100616、b)化合物ic50非線性擬合：617、y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic50-x)×hillslope))。618、實驗結論：本發(fā)明化合物能夠有效地抑制kras?g12d突變類型細胞株ags細胞系的erk蛋白的磷酸化，本發(fā)明部分化合物的實驗測試結果如表a所示。619、表a本發(fā)明化合物對kras?g12d突變型細胞株ags的perk的抑制作用620、621、四、in-cell?western方法檢測化合物對細胞內(nèi)perk的抑制作用622、所用試劑623、624、實驗步驟：625、(2)第一天，用對應的培養(yǎng)基復蘇以下細胞，并置于37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育至長滿：626、627、628、(2)第三天，移除培養(yǎng)基，加入2ml胰酶進行消化，并置于培養(yǎng)箱中直到細胞脫落。629、(3)再加入5ml新培養(yǎng)基重懸細胞終止消化，并輕輕用滴管吹打細胞，1000rpm室溫離心5分鐘。630、(4)移除上清液，再加入5ml新培養(yǎng)基重懸細胞，計數(shù)。631、(5)用完全培養(yǎng)液調(diào)整至合適的細胞濃度，并將細胞鋪于96孔板中，每孔加入90μl放入37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育過夜。632、(6)加入10μl配制好的梯度稀釋化合物(dmso終濃度為0.5％)，放入37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育2h。633、(7)棄上清，每個加入200μl?4％多聚甲醛固定液固定細胞。634、(8)用tbst洗液3次。635、(9)加入封閉液，置于室溫孵育1小時。636、(10)移除封閉液，加入一抗(phospho-erk?rabbit?mab+α-tubulin(dm1a)mousemab)，4℃孵育過夜。637、(11)用1×pbst清洗3次，每次5分鐘。638、(12)移除pbst，加入二抗(irdye?800cw?goat?anti-rabbit?igg(h+l)+irdye680rd?goat?anti?mouse?igg(h+l))，室溫，避光。639、(14)棄二抗，用pbst清洗3次，每次5分鐘。640、(15)將96孔倒置，用1000rpm室溫離心1分鐘并用odyssey?clx掃描96孔板。641、(16)數(shù)據(jù)分析：642、c)使用dmso和參比質(zhì)控品數(shù)據(jù)進行檢測穩(wěn)定性檢查：643、相對信號值＝perk(800通道的信號值)/gapdh(700通道的信號值)644、抑制率％＝100-(各樣品信號值-質(zhì)控品相對信號值)/(dmso孔信號值-質(zhì)控品相對信號值)×100645、d)化合物ic50非線性擬合：646、y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic50-x)×hillslope))。647、結論：本發(fā)明化合物能夠有效地抑制kras?g12d突變類型細胞株aspc-1細胞系的erk蛋白的磷酸化，本發(fā)明部分化合物的實驗測試結果如表b所示。648、表b本發(fā)明化合物對kras?g12d突變型細胞株的perk的抑制作用649、650、五、3d-ctg方法檢測化合物對kras?g12d突變類型細胞增殖抑制的影響：651、所用試劑652、653、654、實驗步驟：655、(1)第一天，用對應的培養(yǎng)基復蘇以下細胞，并置于37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育至長滿：656、 細胞 培養(yǎng)基 96孔板細胞數(shù) aspc-1 rpmi-1640+10％胎牛血清+1％雙抗 3000/孔 pk-59 rpmi-1640+10％胎牛血清+1％雙抗 3000/孔 panc040.03 rpmi-1640+10％胎牛血清+1％雙抗 3000/孔 657、(2)第二天，用pbs潤洗一次細胞，加入預熱的胰酶，放入37℃的5％co2培養(yǎng)箱消化3～5分鐘；加入適量完全培養(yǎng)液(含10％胎牛血清)終止消化，并將其轉(zhuǎn)移至離心管中，1000rpm離心5分鐘。658、(3)用完全培養(yǎng)液重懸細胞，計數(shù)，用完全培養(yǎng)液調(diào)整至合適的細胞濃度。659、(4)往96孔板中加入90μl/孔細胞懸液，并置于37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育過夜。660、(5)每孔加入10μl配制好的10×梯度稀釋化合物(dmso終濃度為0.5％)放入37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育。661、(6)孵育第7天后，每孔加入50μl?3d?ctg檢測試劑，置于搖床350rpm振蕩20分鐘。662、(7)用酶儀讀取信號值。663、(8)數(shù)據(jù)分析：664、采用graphpad軟件的非線性回歸方程對化合物進行ic50的擬合。665、y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic50-x)*hillslope))666、x:化合物濃度的log值667、y:抑制率(％inh)668、結論：本發(fā)明化合物對kras-g12d突變細胞株的增殖均具有良好的抑制活性，本發(fā)明部分化合物對kras-g12d突變細胞株參見表c。669、表c本發(fā)明化合物對kras?g12d突變型細胞株細胞增殖抑制作用670、671、六、3d-ctg方法檢測化合物對gp2d、hpac細胞增殖抑制的影響：672、實驗步驟：673、(1)用含10％胎牛血清的dmem培養(yǎng)基復蘇gp2d和hpac細胞，待細胞恢復狀態(tài)后實驗備用。674、(2)第一天，用pbs潤洗一次細胞，加入預熱的胰酶，放入37℃的5％co2培養(yǎng)箱消化3～5分鐘；加入適量完全培養(yǎng)液(含10％胎牛血清)終止消化，并將其轉(zhuǎn)移至離心管中，1000rpm離心5分鐘。675、(3)用完全培養(yǎng)液重懸細胞，計數(shù)，用完全培養(yǎng)液調(diào)整至合適的細胞濃度。676、(4)利用echo?655聲波液體處理系統(tǒng)取0.2μl配制好的200×梯度稀釋化合物(dmso終濃度為0.5％)加入384孔板中，再每孔加入40μl步驟(3)計好數(shù)的細胞懸液，放入37℃的5％co2培養(yǎng)箱孵育。677、(6)孵育第8天后，每孔加入3d?ctg檢測試劑。678、(7)用envision讀取信號值。679、(8)數(shù)據(jù)分析：680、a)采用dmso和培養(yǎng)液檢驗實驗方法的穩(wěn)定性：681、h＝dmso孔682、l＝培養(yǎng)液孔683、h,cv％(dmso孔)＝100×(dmso孔sd值/dmso孔平均值)684、l,cv％(對應培養(yǎng)液孔)＝100×(培養(yǎng)液孔sd值/對應培養(yǎng)液孔平均值)685、z’＝1-3×(dmso孔sd值+培養(yǎng)液孔sd值)/(dmso孔平均值-對應培養(yǎng)液孔平均值)686、抑制率,％＝(dmso孔值平均值–樣品孔平均值)/(dmso孔平均值–對應培養(yǎng)液孔平均值)x?100687、b)采用xlfit?5.5.0軟件的非線性回歸方程對化合物進行ic50的擬合。688、y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic50-x)*hillslope))689、x:化合物濃度的log值690、y:抑制率(％inh)691、結論：本發(fā)明化合物分別對gp2d、hpac細胞增殖的抑制作用的ic50<1μm，大部分化合物對前所述細胞增殖的抑制作用的ic50<100nm；其中一大部分化合物對前所述細胞增殖的抑制作用的ic50<10nm。因此，本發(fā)明化合物對gp2d、hpac細胞增殖均具有較好的抑制作用。本發(fā)明部分化合物的部分抑制活性參見表d-1和表d-2。692、表d-1本發(fā)明化合物對kras?g12d突變型細胞株gp2d的細胞增殖抑制作用693、694、表d-2本發(fā)明化合物對kras?g12d突變型細胞株hpac的細胞增殖抑制作用695、696、697、七、小鼠、大鼠、犬靜注或灌胃定量本發(fā)明化合物的藥代動力學評價698、發(fā)明人在小鼠、大鼠、犬體內(nèi)對本發(fā)明的化合物進行了藥代動力學評估。其中，動物信息詳見表2。699、表2：本發(fā)明受試動物信息表700、 種系 等級 性別 體重 年齡 來源 balb/c小鼠 spf 雄性 18-30g 6-8周 湖南斯萊克景達實驗動物有限公司 sd大鼠 spf 雄性 180-350g 6-11周 湖南斯萊克景達實驗動物有限公司 beagle犬 普通級 雄性 7～12kg 6-12月 北京瑪斯生物技術有限公司 食蟹猴 普通級 雄性 2.5～6.0kg 3-6歲 廣州華珍生物科技有限公司 701、實驗方法702、將本發(fā)明化合物以5％dmso+30％peg400+65％生理鹽水、10％dmso+10％kolliphor?hs15+80％saline、10％dmso+89％(25％sbe-b-cd)+(2％hcl)、20％peg400+80％滅菌注射用水或10％dma+10％hs15+30％peg400+50％滅菌注射用水溶液形式，對受試動物進行給藥，給藥前動物禁食12h，自由飲水。對于靜脈注射給藥組，給藥劑量為1mg/kg，給藥后在以下時間點靜脈取血(取血量約0.15ml)：0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)，0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(小鼠和大鼠)或0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、6.0、8.0和24h(猴)，采血管內(nèi)預先加入edta-k2作為抗凝劑，血樣在12,000rpm下離心2分鐘，收集血漿，并于-20℃或-70℃下保存。對于灌胃給藥組，給藥劑量為1mg/kg(小鼠、犬和猴)或5mg/kg(大鼠)，給藥后在以下時間點進行靜脈取血(取血量約0.15ml)：0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)，0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(小鼠和大鼠)或0.25、0.5、1.0、2.0、6.0、8.0和24h(猴)，采血管內(nèi)預先加入edta-k2作為抗凝劑，血樣在12,000rpm下離心2分鐘，收集血漿，并于-20℃或-70℃下保存。703、對上述收集的血漿樣品進行處理(冰凍血漿于室溫下融化后，渦旋15s混勻，取10-20μl血漿，加入含內(nèi)標的乙腈溶液120-150μl，渦旋5min混勻，4,000rpm下離心5分鐘，取上清液100μl，加入120-150μl甲醇/水(v/v＝1/1)混勻)后，采用lc-ms/ms分析血漿中化合物的濃度。704、分析結果表明，本發(fā)明化合物在小鼠、大鼠和犬體內(nèi)均具有較好的藥代動力學性質(zhì)，說明本發(fā)明化合物成藥性更好，具有更好的臨床應用前景。705、在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“一些實施方案”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例、實施方案或示例以及不同實施例、實施方案或示例的特征進行結合和組合。706、盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領域的普通技術人員在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由權利要求及其等同物限定。當前第1頁12當前第1頁12