本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體地，本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物作為的泛素-特異性蛋白酶1抑制劑的制備方法、應用及其用途。

背景技術：

1、泛素化是一種可逆過程，涉及去泛素化酶(dub)家族，其通過從底物去綴合泛素來調控各種細胞過程。dub由大約100個人基因編碼，并分為6個家族，其中最大的家族是具有超過50個成員的泛素-特異性蛋白酶(usp)。dub及其底物蛋白通常在癌癥中失調，從而支持以下假設：靶向特異性dub家族成員可能通過增強泛素化并隨后降解致癌底物和腫瘤微環(huán)境的腫瘤生長、存活、分化和維持中涉及的其它關鍵蛋白的活性而導致抗腫瘤活性。usp1是dub的usp亞家族的半胱氨酸異肽酶。全長人usp1由785個氨基酸組成，包括由cys90、his593和asp751組成的催化三聯體。usp1去泛素化參與與癌癥有關的不同過程的各種細胞靶標。例如，usp1去泛素化跨損傷合成(tls)中的一種關鍵蛋白pcna(增殖細胞核抗原)和范可尼貧血(fa)途徑中的一種關鍵蛋白fancd2(范可尼貧血組互補組d2)。因此用小分子抑制劑抑制usp1具有潛力成為用于治療癌癥和其它病癥的治療手段?；谏鲜鲈?，對usp1的強效小分子抑制劑存在相當大的未滿足需求。

技術實現思路

1、在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提出了式(i)所示化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，

2、

3、其中，

4、x1選自n和cr1x；

5、x2選自n和cr2x；

6、x3選自n和cr3x；

7、x4選自n和cr4x；

8、r1、r1x、r2x、r3x、r4x各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、nrxry、-c(＝o)nrxry、-p(＝o)rxry、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、-o-c1-6烷基、-o-c(＝o)c1-6烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-c(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-s(＝o)2c1-6烷基和-s(＝o)n(h)-c1-6烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、-o-c1-6烷基、-o-c(＝o)c1-6烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-c(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-s(＝o)2c1-6烷基或-s(＝o)n(h)-c1-6烷基任選被1、2或3個oh、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cooh取代；

9、或，r3x、r4x連同其所連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基、3-9元雜環(huán)基、c6-14芳基或5-6元雜芳基，所述c3-6環(huán)烷基、3-9元雜環(huán)基、c6-14芳基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個oh、nh2、鹵素、cn、c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基或-o-c3-6環(huán)烷基取代；

10、rx、ry各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、-c(＝o)c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基和3-9元雜環(huán)基，所述c1-6烷基、-c(＝o)c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基或3-9元雜環(huán)基任選被1、2或3個h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

11、或，rx、ry連同其所連接的氮原子一起形成3-9元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，所述3-9元雜環(huán)基、5-6元雜芳基任選被1、2或3個oh、nh2、鹵素、cn、c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基或-o-c3-6環(huán)烷基取代；

12、r2選自苯基、萘基和5-6元雜芳基，所述苯基、萘基或5-6元雜芳基任選被1、2、3、4或5個r’取代；

13、r’各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基和3-9元雜環(huán)基，所述c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基或3-9元雜環(huán)基任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

14、l選自cr3r4、nr3、o、s、s(＝o)和s(＝o)2；

15、r3、r4各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基和c3-6環(huán)烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基或c3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個oh、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cooh取代；

16、或，r3、r4連同其所連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基、3-9元雜環(huán)基、c6-14芳基或5-6元雜芳基，所述c3-6環(huán)烷基、3-9元雜環(huán)基、c6-14芳基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個oh、nh2、鹵素、cn、c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基或-o-c3-6環(huán)烷基取代；

17、x5、x6、x7、t1、t2各自獨立地選自n和cr5x；

18、r5x選自h、oh、cn、f、cl、br、i、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基和c3-6環(huán)烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基或c3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個oh、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cooh取代；

19、j、k、m各自獨立地選自cr6ar6b、nr6a、o、s、s(＝o)、s(＝o)(＝nh)和s(＝o)2；

20、r6a、r6b各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基和c3-6環(huán)烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基或c3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個oh、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cooh取代；

21、環(huán)a選自c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基，所述c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基任選被1、2或3個r5取代；

22、r5選自h、d、cn、f、cl、br、i、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-

23、nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷

24、基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c3-9環(huán)烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基、-o-3-9元雜環(huán)基、-o-c6-14芳基和-o-5-9元雜芳基，所述-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c3-9環(huán)烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基、-o-3-9元雜環(huán)基、-o-c6-14芳基或-o-5-9元雜芳基任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；或，環(huán)a上的兩個任選存在的r5連同其所連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基、3-9元雜環(huán)基、c6-14芳基或5-6元雜芳基，所述c3-6環(huán)烷基、3-9元雜環(huán)基、c6-14芳基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個oh、nh2、鹵素、cn、c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基或-o-c3-6環(huán)烷基取代；

25、ra、rb各自獨立地選自h、d、cn、f、cl、br、i、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c3-9環(huán)烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基、-o-3-9元雜環(huán)基、-o-c6-14芳基和-o-5-9元雜芳基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c3-9環(huán)烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基、-o-3-9元雜環(huán)基、-o-c6-14芳基和-o-5-9元雜芳基任選被1、2或3個oh、nh2、鹵素、cn、c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基或-o-c3-6環(huán)烷基取代；

26、所述c1-6雜烷基、3-9元雜環(huán)基、5-9元雜環(huán)基、5-6元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、5-6元雜芳基包含1、2、3或4個獨立選自-o-、-nh-、-n＝、-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-和n的雜原子或雜原子團。

27、在本發(fā)明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其結構如下所示，

28、

29、其中，

30、y1、y2、y3、y4、y5各自獨立地選自n或c(r’)；

31、r’各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基和3-9元雜環(huán)基，所述c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基或3-9元雜環(huán)基任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

32、在本發(fā)明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其結構如下所示，

33、

34、其中，

35、r2a、r2b、r2c、r2d、r2e、r2f、r2g、r2h、r2i、r2j、r2k、r2l、r2m、r2n、r2o各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基和3-9元雜環(huán)基，所述c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基或3-9元雜環(huán)基任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

36、在本發(fā)明的一些方案中，式(i)所示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其結構如下所示，

37、

38、其中，

39、r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g各自獨立地選自h、d、cn、f、cl、br、i、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c3-9環(huán)烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基、-o-3-9元雜環(huán)基、-o-c6-14芳基和-o-5-9元雜芳基，所述-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrarb、-s(o)2nrarb、-c(＝o)nrarb、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-c1-6烷基-c(＝o)nrarb、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c3-9環(huán)烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基、-o-3-9元雜環(huán)基、-o-c6-14芳基或-o-5-9元雜芳基任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代；

40、ra、rb各自獨立地選自h、d、cn、f、cl、br、i、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c3-9環(huán)烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基、-3-9元雜環(huán)基、-o-c6-14芳基和-o-5-9元雜芳基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6雜烷基、c3-9環(huán)烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、c6-14芳基、5-9元雜芳基、3-9元雜環(huán)基、-o-3-9元雜環(huán)基、-o-c6-14芳基和-o-5-9元雜芳基任選被1、2或3個oh、nh2、鹵素、cn、c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基或-o-c3-6環(huán)烷基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

41、在本發(fā)明的一些方案中，結構單元選自

42、其余變量如本發(fā)明所定義。

43、在本發(fā)明的一些方案中，r1、r1x、r2x、r3x、r3y、r4x各自獨立地選自h、cn、f、cl、br、nrxry、-c(＝o)nrxry、-p(＝o)rxry、c1-3烷基、-o-c1-3烷基、-o-c(＝o)c1-3烷基、-c(＝o)c1-3烷基、-c(＝o)o-c1-3烷基、-s-c1-3烷基、-s(＝o)2c1-3烷基和-s(＝o)n(h)-c1-3烷基，所述c1-3烷基、-o-c1-3烷基、-o-c(＝o)c1-3烷基、-c(＝o)c1-3烷基、-c(＝o)o-c1-3烷基、-s-c1-3烷基、-s(＝o)2c1-3烷基或-s(＝o)n(h)-c1-3烷基任選被1、2或3個oh、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cooh取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

44、在本發(fā)明的一些方案中，r3x、r4x連同其所連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，所述c3-6環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個oh、nh2、鹵素、cn、c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基或-o-c3-6環(huán)烷基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

45、在本發(fā)明的一些方案中，rx、ry各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-3烷基和-c(＝o)c1-3烷基，所述c1-3烷基或-c(＝o)c1-3烷基任選被1、2或3個h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

46、在本發(fā)明的一些方案中，rx、ry連同其所連接的氮原子一起形成3-6元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，所述3-6元雜環(huán)基、5-6元雜芳基任選被1、2或3個oh、nh2、鹵素、cn、c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-6環(huán)烷基或-o-c3-6環(huán)烷基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

47、在本發(fā)明的一些方案中，結構單元選自

48、其余變量如本發(fā)明所定義。

49、在本發(fā)明的一些方案中，r2選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和吡唑基，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或吡唑基任選被1、2、3或4個r’取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

50、在本發(fā)明的一些方案中，r’各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-s(＝o)2c1-3烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-s(＝o)2c1-3烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基或c1-3烷氨基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

51、在本發(fā)明的一些方案中，r’各自獨立地選自h、cn、甲基、乙基、-och3、-och2ch3、-ocd3、-ochf2、-sch3、其余變量如本發(fā)明所定義。

52、在本發(fā)明的一些方案中，r2選自

53、r2a、r2b、r2c、r2d、r2e、r2f、r2g、r2h、r2i、r2j、r2k、r2l、r2m、r2n、r2o各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基和3-9元雜環(huán)基，所述c1-6烷基、c1-6雜烷基、-s(＝o)2c1-6烷基、-o-c3-9環(huán)烷基、-o-3-9元雜環(huán)基、c3-9環(huán)烷基或3-9元雜環(huán)基任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

54、在本發(fā)明的一些方案中，r2選自

55、其余變量如本發(fā)明所定義。

56、在本發(fā)明的一些方案中，r2a、r2b、r2c、r2d、r2e、r2f、r2g、r2h、r2i、r2j、r2k、r2l、r2m、r2n、r2o各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-s(＝o)2c1-3烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-s(＝o)2c1-3烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基或c1-3烷氨基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

57、在本發(fā)明的一些方案中，r2a、r2b、r2c、r2d、r2e、r2f、r2g、r2h、r2i、r2j、r2k、r2l、r2m、r2n、r2o各自獨立地選自h、cn、甲基、乙基、-och3、-och2ch3、-ocd3、-ochf2、-sch3、

58、其余變量如本發(fā)明所定義。

59、在本發(fā)明的一些方案中，l選自cr3r4，r3、r4各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c2-3烯基、c2-3炔基和c3-6環(huán)烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c2-3烯基、c2-3炔基或c3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個oh、nh2、f、cl、br、i、cn、no2或cooh取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

60、在本發(fā)明的一些方案中，r3、r4各自獨立地選自h、d、oh、cn、f、cl、br、i、甲基、乙基和丙基，其余變量如本發(fā)明所定義。

61、在本發(fā)明的一些方案中，結構單元選自r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g各自獨立地選自h、d、cn、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6雜烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基和-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2，所述c1-6烷基、c1-6雜烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基或-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

62、在本發(fā)明的一些方案中，r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g各自獨立地選自h、d、cn、f、cl、br、i、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜烷基和-c1-3烷基-c(＝o)n(c1-3烷基)2，所述c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基或-c1-3烷基-c(＝o)n(c1-3烷基)2任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

63、在本發(fā)明的一些方案中，r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f、r5g各自獨立地選自h、d、cn、f、cl、br、i、och3、och2ch3、cf3、chf2、cd3、甲基、乙基、其余變量如本發(fā)明所定義。

64、在本發(fā)明的一些方案中，選自其余變量如本發(fā)明所定義。

65、在本發(fā)明的一些方案中，j、k、m各自獨立地選自cr6ar6b和o，其余變量如本發(fā)明所定義。

66、在本發(fā)明的一些方案中，r6a、r6b各自獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c2-3烯基、c2-3炔基和c3-6環(huán)烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c2-3烯基、c2-3炔基或c3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個oh、nh2、f、cl、br、i、cn、no2或cooh取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

67、在本發(fā)明的一些方案中，r6a、r6b各自獨立地選自h、d、oh、cn、f、cl、br、i、甲基、乙基和丙基，其余變量如本發(fā)明所定義。

68、在本發(fā)明的一些方案中，結構單元選自r5a、r5b、r5c、r5d各自獨立地選自h、d、cn、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6雜烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基和-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2，所述c1-6烷基、c1-6雜烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、-o-3-6元雜環(huán)基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基或-c1-6烷基-c(＝o)n(c1-6烷基)2任選被1、2或3個d、oh、cn、f、cl、br、i、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基或c1-6烷氨基取代，其余變量如本發(fā)明所定義。

69、在本發(fā)明的一些方案中，結構單元選自其余變量如本發(fā)明所定義。

70、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提出了下式化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其選自：

71、

72、

73、

74、

75、

76、在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明還提出了前面所述化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽在制備治療與usp1活性或表達量相關疾病的藥物中的用途。

77、本發(fā)明的一些方案中，上述usp1活性或表達量相關疾病，其選自癌癥相關疾病等。

78、本發(fā)明的一些方案中，上述癌癥相關疾病，其選自骨癌、腦癌、軟組織癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、神經系統癌癥、頭頸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌等。

79、本發(fā)明的一些方案中，上述骨癌，其選自骨肉瘤、軟骨肉瘤等。

80、本發(fā)明的一些方案中，上述腦癌，其選自神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、腦脊髓膜瘤等。

81、本發(fā)明的一些方案中，上述軟組織癌，其選自橫紋肌樣肉瘤等。

82、本發(fā)明的一些方案中，上述皮膚癌，其選自黑素瘤等。

83、本發(fā)明的一些方案中，上述肺癌，其選自非小細胞肺癌等。

84、定義和說明

85、除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。

86、如本發(fā)明中，采用的短語“至少一個”在提及一個或多個要素的列表時應理解為意指至少一個選自所述要素列表中的任一個或多個要素的要素，但不必包括所述要素列表內具體列出的每一個要素中的至少一者，并且不排除所述要素列表中的要素的任何組合。這個定義還允許，可以任選地存在除短語“至少一個”指代的所述要素列表內具體確定的要素以外的要素，不論與那些具體確定的要素相關還是不相關。

87、這里所采用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫(yī)學判斷的范圍之內，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風險比相稱。

88、術語“藥學上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或堿制備。當本發(fā)明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發(fā)明的化合物中含有相對堿性的官能團時，可以通過在溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、三氟乙酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發(fā)明的某些特定的化合物含有堿性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一堿或酸加成鹽。

89、本發(fā)明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規(guī)化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或堿形式的這些化合物與化學計量的適當的堿或酸反應來制備。

90、“藥學上可接受的載體”是指此項技術中通常與治療劑一起使用的無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、配制助劑或載體，其共同構成“藥物組合物”以施用受試者。藥學上可接受的載體在所用劑量和濃度下對接受者無毒且與配制物的其它成分相容。所述藥學上可接受的載體適于所用配制物。

91、由于本公開化合物是usp1蛋白質的抑制劑，故本公開提供一種用于抑制usp1蛋白質的方法，該方法包括使usp1蛋白質或包含usp1蛋白質的組合物與一種或多種本公開化合物接觸。

92、由于本公開化合物是usp1蛋白質的抑制劑，故可通過采用所述化合物治療由usp1蛋白質介導的多種疾病、疾患或病癥。因此，本公開大體上涉及一種用于治療罹患對抑制usp1蛋白質有反應的病癥或有患所述病癥的風險的動物的所述疾病、疾患或病癥的方法，所述方法包括向所述動物施用有效量的一種或多種本公開化合物。

93、本公開進一步涉及一種抑制有需要動物的usp1蛋白質的方法，該方法包括向所述動物施用治療有效量的至少一種本公開化合物。

94、如本文所使用，“usp1”和“泛素特異性蛋白酶1”是指任何天然多肽或編碼usp1的多核苷酸。術語“usp1”涵蓋“全長”未加工的usp1多肽以及由在細胞內加工(例如移除信號肽)得到的任何形式的usp1。所述術語也涵蓋usp1的天然存在的變體，例如由剪接變體和等位基因變體編碼者。本文所描述的usp1多肽可來自多種來源，如自人體組織類型或自另一來源分離，或通過重組或合成方法制。人usp1序列是己知的且包括例如以uniprot第094782號公開可得的序列(包括同功型)。如本文所使用，術語“人usp1蛋白質”是指包含如2019年6月6日提交的美國臨時專利申請第62/857,986號中seq?id?no:1所示的氨基酸序列的usp1蛋白質。

95、usp1是充當與uaf1的復合物的一部分的去泛素化酶。usp1的“去泛素化酶活性”包括其去泛素化作為usp1-uaf1復合物的一部分的能力。

96、術語“特異性結合”至蛋白質或蛋白質的結構域是此項技術中眾所周知的術語，并且確定所達特異性結合的方法也是此項技術中眾所周知的。如果分子與特定蛋白質或蛋白質的結構域的反應或締合比它與替代性蛋白質或結構域的反應或締合更頻繁、更快、持續(xù)時間更長和/或親和力更高，則認為所述分子展現“特異性結合”或“優(yōu)先結合”。應了解，特異性或優(yōu)先結合至第一蛋白質或結構域的分子可或可不特異性或優(yōu)先結合至第二蛋白質或結構域。因此，“特異性結合”或“優(yōu)先結合”未必需要(但可以包括)獨占性結合。一般來說，但不一定，提到結合意謂優(yōu)先結合。例如，特異性結合至usp1、uaf1和/或usp1-uaf1復合物的usp1抑制劑可不結合至其它去泛素化酶、其它usp蛋白質或其它uaf1復合物(usp46-uaf1)，或可以比結合至usp1要低的親和力結合至其它去泛素化酶、其它usp蛋白質或其它uaf1復合物(例如usp46-uaf1)。

97、如本文所使用，術語“癌癥”和“腫瘤”是指或描述哺乳動物體內細胞群以不受調控的細胞生長為特征的生理疾患。所述術語涵蓋實體癌和血液/淋巴癌。癌癥的實例包括但不限于dna損傷修復路徑缺陷型癌癥。癌癥的其它實例包括但不限于卵巢癌、乳癌(包括三陰性乳癌)、非小細胞肺癌(nsclc)和骨肉瘤。癌癥可以是brca1或brca2野生型。癌癥也可以是brca1或brca2突變型。癌癥也可以是parp抑制劑抗性或難治性癌癥，或parp抑制劑抗性或難治性brca1或brca2突變型癌癥。

98、當任何變量(例如r)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個r所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個r所取代，并且每種情況下的r都有獨立的選項。例如，如果一個基團被1、2或3個r’所取代，則所述基團可以任選地1個或2個或3個r’所取代，并且每種情況下的r’都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。例如，可以選自等。

99、不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接位點。例如，c1-6烷基羰基-指通過羰基與分子的其余部分連接的c1-6烷基。然而，當取代基的連接位點對本領域技術人員來說是顯而易見的時候，例如，鹵素取代基，“-”可以被省略。

100、當基團價鍵上帶有虛線時，例如在中，該虛線表示該基團與分子其它部分的連接點。

101、術語“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態(tài)是正常的并且取代后的化合物是穩(wěn)定的。術語“任選被取代的”或“任選被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規(guī)定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。

102、當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如中l(wèi)1代表單鍵時表示該結構實際上是

103、當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環(huán)上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。

104、當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，中連接基團l為-ch2o-，此時-ch2o-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接苯基和環(huán)戊基構成也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接苯基和環(huán)戊基構成所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。

105、術語“鹵素”表示氟、氯、溴、碘。

106、術語“氘”又稱重氫、氫-2，為氫的一種穩(wěn)定同位素，元素符號一般為d或2h。

107、除非另有規(guī)定，環(huán)上原子的數目通常被定義為環(huán)的元數，例如，“3-6元環(huán)”是指環(huán)繞排列3-6個原子的“環(huán)”。

108、除非另有規(guī)定，術語“c1-6烷基”用于表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述c1-6烷基包括c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6和c5烷基等；其可以是一價(如ch3)、二價(-ch2-)或者多價(如次)。c1-6烷基的實例包括但不限于ch3、等。

109、除非另有規(guī)定，術語“c1-4烷基”用于表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述c1-4烷基包括c1-2、c1-3、c3-4和c2-3烷基等；其可以是一價(如ch3)、二價(-ch2-)或者多價(如次)。c1-4烷基的實例包括但不限于ch3、等。

110、除非另有規(guī)定，“c2-6烯基”用于表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳雙鍵的由2至6個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳雙鍵可以位于該基團的任何位置上。所述c2-6烯基包括c2-4、c2-3、c4、c3和c2烯基等；其可以是一價、二價或者多價。c2-6烯基的實例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基、戊間二烯基、己間二烯基等。

111、除非另有規(guī)定，“c2-3烯基”用于表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳雙鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳雙鍵可以位于該基團的任何位置上。所述c2-3烯基包括c3和c2烯基；所述c2-3烯基可以是一價、二價或者多價。c2-3烯基的實例包括但不限于等。

112、除非另有規(guī)定，“c2-6炔基”用于表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳三鍵的由2至6個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳三鍵可以位于該基團的任何位置上。其可以是一價、二價或者多價。所述c2-6炔基包括c2-3、c2-4、c2-5、c3-4、c3-5、c3-6、c4-5、c4-6、c5-6、c6、c5、c4、c3和c2炔基。c2-6炔基的實例包括但不限于等。

113、除非另有規(guī)定，“c2-3炔基”用于表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳三鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳三鍵可以位于該基團的任何位置上。其可以是一價、二價或者多價。所述c2-3炔基包括c3和c2炔基。c2-3炔基的實例包括但不限于等。

114、術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合，表示由一定數目碳原子和至少一個雜原子或雜原子團組成的，穩(wěn)定的直鏈或支鏈的烷基原子團或其組合物。在一些實施方案中，雜原子選自b、o、n和s，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。在另一些實施方案中，雜原子團選自-c(＝o)o-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)、-s(＝o)2-、-c(＝o)n(h)-、-n(h)-、-c(＝nh)-、-s(＝o)2n(h)-和-s(＝o)n(h)-。在一些實施方案中，所述雜烷基為c1-6雜烷基；在另一些實施方案中，所述雜烷基為c1-3雜烷基。雜原子或雜原子團可以位于雜烷基的任何內部位置，包括該烷基與分子其余部分的連接位置，但術語“烷氧基”屬于慣用表達，是指通過一個氧原子連接到分子的其余部分的那些烷基基團。雜烷基的實例包括但不限于-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och(ch3)2、-ch2-ch2-o-ch3、-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch(ch3)2、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2-s-ch3、-s(＝o)-ch3、-ch2-ch2-s(＝o)2-ch3、和至多兩個雜原子可以是連續(xù)的，例如-ch2-nh-och3。

115、除非另有規(guī)定，術語“c1-6烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其余部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述c1-6烷氧基包括c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6、c5、c4和c3烷氧基等。c1-6烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、異丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。

116、除非另有規(guī)定，術語“c1-3烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其余部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述c1-3烷氧基包括c1-3、c1-2、c2-3、c1、c2和c3烷氧基等。c1-3烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)等。

117、除非另有規(guī)定，術語“c1-6烷氨基”表示通過氨基連接到分子的其余部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述c1-6烷氨基包括c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6、c5、c4、c3和c2烷氨基等。c1-6烷氨基的實例包括但不限于-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch2ch3)(ch2ch3)、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2、-nhch2ch2ch2ch3等。

118、除非另有規(guī)定，術語“c1-3烷氨基”表示通過氨基連接到分子的其余部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述c1-3烷氨基包括c1-3、c1-2、c2-3、c1、c2和c3烷氨基等。c1-3烷氨基的實例包括但不限于-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2等。

119、除非另有規(guī)定，術語“c1-6烷硫基”表示通過硫原子連接到分子的其余部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述c1-6烷硫基包括c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6、c5、c4、c3和c2烷硫基等。c1-6烷硫基的實例包括但不限于-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch(ch3)2等等。

120、除非另有規(guī)定，術語“c1-3烷硫基”表示通過硫原子連接到分子的其余部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述c1-3烷硫基包括c1-3、c1-2、c2-3、c1、c2和c3烷硫基等。c1-3烷硫基的實例包括但不限于-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch(ch3)2等。

121、除非另有規(guī)定，“c3-9環(huán)烷基”表示由3至9個碳原子組成的飽和環(huán)狀碳氫基團，其為單環(huán)和雙環(huán)體系，所述c3-9環(huán)烷基包括c3-8、c3-7、c3-6、c3-5和c5-6環(huán)烷基等；其可以是一價、二價或者多價。c3-9環(huán)烷基的實例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚烷等。

122、除非另有規(guī)定，“c3-6環(huán)烷基”表示由3至6個碳原子組成的飽和環(huán)狀碳氫基團，其為單環(huán)和雙環(huán)體系，所述c3-6環(huán)烷基包括c3-5、c4-5和c5-6環(huán)烷基等；其可以是一價、二價或者多價。c3-6環(huán)烷基的實例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。

123、除非另有規(guī)定，術語“3-9元雜環(huán)基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至9個環(huán)原子組成的飽和或部分不飽和環(huán)狀基團，其1、2、3或4個環(huán)原子為獨立選自o、s和n的雜原子，其余為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，碳、氮和硫原子可獨立任選被氧化(即c＝o、no和s(o)p，p是1或2)。其包括單環(huán)和雙環(huán)體系，其中雙環(huán)體系包括螺環(huán)、并環(huán)和橋環(huán)。此外，就該“3-9元雜環(huán)基”而言，雜原子可以占據雜環(huán)基與分子其余部分的連接位置。所述3-9元雜環(huán)基包括3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、3-4元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、4-9元、5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、6-7元、6-8元、6-9元、7-8元、3元、4元、5元、6元、7元、8元和9元雜環(huán)基等。3-9元雜環(huán)基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊烷、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

124、除非另有規(guī)定，術語“3-6元雜環(huán)基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環(huán)原子組成的飽和環(huán)狀基團，其1、2、3或4個環(huán)原子為獨立選自o、s和n的雜原子，其余為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即c＝o、no和s(o)p，p是1或2)。其包括單環(huán)和雙環(huán)體系，其中雙環(huán)體系包括螺環(huán)、并環(huán)和橋環(huán)。此外，就該“3-6元雜環(huán)基”而言，雜原子可以占據雜環(huán)基與分子其余部分的連接位置。所述3-6元雜環(huán)基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環(huán)基等。3-6元雜環(huán)基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基或六氫噠嗪基等。

125、除非另有規(guī)定，術語“5-6元雜環(huán)基”本身或者與其他術語聯合分別表示由5至6個環(huán)原子組成的飽和或部分不飽和環(huán)狀基團，其1、2、3或4個環(huán)原子為獨立選自o、s和n的雜原子，其余為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。其包括單環(huán)和雙環(huán)體系，其中雙環(huán)體系包括螺環(huán)、并環(huán)和橋環(huán)。此外，就該“5-6元雜環(huán)基”而言，雜原子可以占據雜環(huán)基與分子其余部分的連接位置。所述5-6元雜環(huán)基包括5元和6元雜環(huán)基等。5-6元雜環(huán)基的實例包括但不限于1,3-二氧戊烷、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

126、除非另有規(guī)定，本發(fā)明術語“5-9元雜芳環(huán)”和“5-9元雜芳基”可以互換使用，術語“5-9元雜芳基”表示由5至9個環(huán)原子組成的具有共軛π電子體系的單環(huán)基團，其1、2、3或4個環(huán)原子為獨立選自o、s和n的雜原子，其余為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。5-9元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其余部分。所述5-9元雜芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元雜芳基。所述5-9元雜芳基的實例包括但不限于吡咯基(包括n-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基和4h-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、異喹啉基(包括1-異喹啉基和5-異喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。

127、除非另有規(guī)定，本發(fā)明術語“5-6元雜芳環(huán)”和“5-6元雜芳基”可以互換使用，術語“5-6元雜芳基”表示由5至6個環(huán)原子組成的具有共軛π電子體系的單環(huán)基團，其1、2、3或4個環(huán)原子為獨立選自o、s和n的雜原子，其余為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其余部分。所述5-6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限于吡咯基(包括n-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基和4h-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。

128、除非另有規(guī)定，術語“c6-14芳基”本身或者與其他術語聯合分別表示具有六至十四個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)系統。非限制性例示性芳基包括苯基(縮寫為“ph”)、萘基、菲基、蔥基、茚基、甘菊環(huán)基、聯苯、亞聯苯基和芴基。芳基可選自苯基或茶基。芳基可以是苯基。

129、除非另有規(guī)定，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如c1-12包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、和c12，也包括n至n+m中的任何一個范圍，例如c1-12包括c1-3、c1-6、c1-9、c3-6、c3-9、c3-12、c6-9、c6-12、和c9-12等；同理，n元至n+m元表示環(huán)上原子數為n至n+m個，例如3-12元環(huán)包括3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)、7元環(huán)、8元環(huán)、9元環(huán)、10元環(huán)、11元環(huán)、和12元環(huán)，也包括n至n+m中的任何一個范圍，例如3-12元環(huán)包括3-6元環(huán)、3-9元環(huán)、5-6元環(huán)、5-7元環(huán)、5-10元環(huán)、6-7元環(huán)、6-8元環(huán)、6-9元環(huán)和6-10元環(huán)等。

130、本領域技術人員應當理解的是，一些式(i)化合物可以包含一個或多個手性中心，因此存在兩個或更多個立體異構體。因此，本發(fā)明的化合物可以以單個立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在適當的情況下，可以以其互變異構體和幾何異構體的形式存在。

131、本發(fā)明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發(fā)明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(r)-和(s)-對映體、非對映異構體、(d)-異構體、(l)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發(fā)明的范圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發(fā)明要求保護的范圍之內。

132、本文所用的術語“立體異構體”指具有相同化學構成、但在原子或基團的空間排列方面不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體和構象異構體等。

133、本文所用的術語“對映異構體”指化合物的彼此是不可重疊的鏡像的兩種立體異構體。

134、本文所用的術語“非對映異構體”指具有兩個或更多個手性中心并且其分子彼此不是鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。非對映異構體的混合物可以用高分辨率分析方法例如電泳和色譜例如hplc分離。

135、立體化學定義和慣例可遵循s.p.parker編輯,mcgraw-hill?dictionary?ofchemical?terms(1984)mcgraw-hill?book?company,new?york；和eliel,e.和wilen,s.,“stereochemistry?of?organic?compounds”,john?wiley&sons,inc.,new?york,1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即，它們具有旋轉平面偏振光的平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴d和l或者r和s用于表示分子關于其手性中心的絕對構型。前綴d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋轉平面偏振光的符號，其中(-)或l表示該化合物是左旋的。帶有(+)或d的前綴的化合物是右旋的。對于給定的化學結構，除了它們彼此互為鏡像之外，這些立體異構體是相同的。特定的立體異構體也可以稱為對映異構體，這類異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。對映異構體的50:50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋物，其可以出現在化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性的情況中。術語“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光學活性的兩種對映異構體的等摩爾混合物。

136、外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成單個異構體使用。通過拆分可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見allinger?n.l.和eliel?e.l.,"topics?in?stereochemistry"，第6卷，wiley?interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法?？梢杂墒中郧绑w制備得到手性形式的單個異構體?；蛘?，可以通過與手性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙?；剖帷⑻O果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽而由混合物化學分離得到單個異構體，將所述的鹽分級結晶，然后游離出拆分的堿中的一個或兩個，任選地重復這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體，即光學純度以重量計為例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立體異構體?；蛘?，如本領域技術人員所熟知的，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體。

137、本發(fā)明的化合物可以存在特定的互變異構體。除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能團異構體處于動態(tài)平衡，并能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(proton?tautomer)(也稱質子轉移互變異構體(prototropic?tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體(valence?tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。

138、本發(fā)明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比于未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩(wěn)定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優(yōu)勢。本發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內。

139、“任選”或“任選地”指的是隨后描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，并且該描述包括其中所述事件或狀況發(fā)生的情況以及所述事件或狀況不發(fā)生的情況。

140、本發(fā)明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來制備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優(yōu)選的實施方式包括但不限于本發(fā)明的實施例。

141、本發(fā)明所使用的溶劑可經市售獲得。

142、化合物依據本領域常規(guī)命名原則或者使用軟件命名，市售化合物采用供應商目錄名稱。

143、本發(fā)明所公開化合物可能有一個或多個手性中心，每個手性中心各自獨立的具有r構型或者s構型。本發(fā)明所公開部分化合物手性中心標記為*r,*s,r*,或s*，表示該化合物該手性中心絕對構型未經鑒定，但是該化合物已經過手性拆分且該手性中心為單一構型的手性中心，該化合物為單一構型對映異構體單體，或單一構型的非對映異構體單體，或該手性中心構型單一的非對映異構體混合物(例如:其它手性中心構型未被拆分)。當本發(fā)明所公開化合物手性中心其絕對構型(r構型，或者s構型)未經鑒定時，該類化合物可根據其在相應色譜柱條件下(例如色譜柱型號，色譜柱填充物，色譜柱尺寸，流動相等)所對應保留時間(rt)予以確認。

144、在下述實施例中更具體地解釋本發(fā)明。然而，應當理解，這些實施例是為了舉例說明本發(fā)明，而并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中如未注明具體條件的實驗方法，通常按照這類反應的常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。除非另外說明，否則液體的比為體積比。

145、本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發(fā)明所屬領域的技術人員通常理解的含義。