本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體而言，涉及一種萘酰胺1h-吲唑類衍生物及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、口服給藥是最方便和最常見的給藥途徑，由于其易于給藥，患者依從性高、成本低、劑型設(shè)計(jì)中的限制較少。然而，口服給藥主要挑戰(zhàn)是生物利用度低。其生物利用度取決于幾個(gè)因素，包括水溶液溶解度、藥物滲透性、溶解速率、首過消除和首過代謝等。其中口服給藥生物利用度低最常見原因是溶解性差和低滲透性。

2、溶解度改善技術(shù)可分為藥物的物理修飾、化學(xué)修飾和其他技術(shù)。物理修飾：顆粒尺寸減小，如微粉化和納米懸浮液，改變晶型如多晶型、無定形形式和共結(jié)晶，藥物在載體中的分散，如共晶混合物、固體分散體和固體溶液等。化學(xué)修飾：ph值的變化，緩沖液的使用，衍生化，絡(luò)合和鹽的形成等。其他技術(shù)：超臨界流體工藝，使用佐劑，如表面活性劑、增溶劑、共溶劑、水解作用，以及新型賦形劑等。

3、中國專利cn104860885b記載了一類萘酰胺類化合物，結(jié)構(gòu)式如下式所示，

4、

5、該類化合物作為vegfr抑制劑，可用于預(yù)防和/或治療與異常血管新生相關(guān)疾病的用途，包括腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑退變和銀屑病。

6、中國專利cn114246864?a記載了萘酰胺類化合物在治療csf1r激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)疾病的藥物或者調(diào)節(jié)免疫中的用途。

7、該專利中記載的化合物溶解性差，需要通過增溶方式提高該類藥物在體內(nèi)的吸收水平。溶解度較差還限制了該類化合物制劑劑型的開發(fā)和利用。

8、改善該類化合物的生物利用度，使其利于開發(fā)更多臨床可應(yīng)用劑型非常迫切。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明通過化學(xué)修飾萘酰胺1h-吲唑類化合物，研究開發(fā)出了脂溶性或水溶性好的衍生物，提高了萘酰胺1h-吲唑類化合物的生物利用度，同時(shí)使其適合多劑型的開發(fā)與利用。

2、本發(fā)明的一方面，提供了一種具有下式(ⅰ)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，

3、

4、其中：

5、r1和r2各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)：氫、-l-r4；

6、l選自鍵、-c(＝o)-、*-oc(＝o)-、*-ch＝chc(＝o)-、*-c(＝o)ch＝chc(＝o)-、*-oc(＝o)ch＝chc(＝o)-、*-ch(nhrb)c(＝o)-，*端代表與r4連接端；

7、r4選自ra、或任選被1、2、3、4、5或6個(gè)ra取代的以下基團(tuán)：c1～c12烷基、c3～c12環(huán)烷基、3～12元雜環(huán)烷基、c6～c10芳基、5～10元雜芳基、c3～c12環(huán)烷基-c1～c6烷基-、3～12元雜環(huán)烷基-c1～c6烷基-、c1～c6烷基-3～12元雜環(huán)烷基-c1～c6烷基-、磺酸基-c1～c6烷基-3～12元雜環(huán)烷基-c1～c6烷基-，c6～c10芳基-c1～c6烷基-、5～10元雜芳基-c1～c6烷基-；

8、ra選自鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、氧代基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、1～3個(gè)鹵素取代的c1～c6烷基、1～3個(gè)鹵素取代的c1～c6烷氧基、-s(＝o)2ona、任選被1～5個(gè)rc取代的：糖基、氨基糖基、糖酰基；

9、rb選自氫、任選被1、2或3個(gè)ra取代的以下基團(tuán)：c6～c10芳基-c(＝o)-、6～10元雜芳基-c(＝o)-、c1～c6烷基-c(＝o)-、c3～c12環(huán)烷基-c(＝o)-、3～12元雜環(huán)烷基-c(＝o)-；

10、rc選自羥基保護(hù)基或氨基保護(hù)基；

11、r1和r2不同時(shí)為氫；

12、r3選自氫、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、取代或未取代的苯基和含有選自n、o和s中的1至5個(gè)雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基，在取代的情況下，所述取代基為1-3個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、鹵代c1-c3烷基、鹵代c1-c3烷氧基、羥基、氨基、硝基和鹵素；

13、所述雜芳基、雜環(huán)烷基之“雜”分別獨(dú)立選自以下雜原子或雜原子團(tuán)：-nh-、-s-、-n＝、-o-、-c(＝o)、-nh-c(＝o)-、-o-c(＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-c(＝o)-nh-；

14、以上任何一種情況下，雜原子或雜原子團(tuán)的數(shù)目分別獨(dú)立地選自1、2、3、4或5。

15、在一些實(shí)施方案中，r3選自氫、c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、取代或未取代的苯基和含有選自n、o和s中的1至3個(gè)雜原子的取代或未取代的5-6元雜芳基，在取代的情況下，所述取代基為1-3個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自c1-c3烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、硝基、f、cl和br，其它變量如本發(fā)明所定義；

16、在一些實(shí)施方案中，r3選自取代或未取代的苯基和含有選自n、o和s中的1至3個(gè)雜原子的取代或未取代的5-6元雜芳基，在取代的情況下，所述取代基為1-3個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自c1-c3烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、硝基、f、cl和br，其它變量如本發(fā)明所定義；

17、在一些實(shí)施方案中，r3選自取代或未取代的：苯基和含有選自1個(gè)n原子和1個(gè)o原子的5-6元雜芳基，在取代的情況下，所述取代基為1-3個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自c1-c3烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、硝基、f、cl和br，其它變量如本發(fā)明所定義；

18、在一些實(shí)施方案中，r3選自取代或未取代的：苯基和含有選自1個(gè)n原子和1個(gè)o原子的5-6元雜芳基，在取代的情況下，所述取代基為1-3個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、硝基、f、cl和br，其它變量如本發(fā)明所定義；

19、在一些實(shí)施方案中，r3選自取代或未取代的：苯基、噁唑基和異噁唑基，在取代的情況下，所述取代基為1-3個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、硝基、f、cl和br，其它變量如本發(fā)明所定義；

20、在一些實(shí)施方案中，r3選自取代或未取代的：苯基和異噁唑基，在取代的情況下，所述取代基為1或2個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、f和cl，其它變量如本發(fā)明所定義；

21、在一些實(shí)施方案中，r3選自：

22、其它變量如本發(fā)明所定義。

23、在一些實(shí)施方案中，r4選自ra、或任選被1、2、3、4、5或6個(gè)ra取代的以下基團(tuán)：c1～c12烷基、c3～c8環(huán)烷基、3～8元雜環(huán)烷基、苯基、5～8元雜芳基、c3～c8環(huán)烷基-c1～c3烷基-、3～8雜環(huán)烷基-c1～c3烷基-、苯基-c1～c3烷基-、c1～c3烷基-5～8元雜環(huán)烷基-c1～c3烷基-、磺酸基-c1～c3烷基-5～8元雜環(huán)烷基-c1～c3烷基-、5～8元雜芳基-c1～c3烷基-，其它變量如本發(fā)明所定義；

24、在一些實(shí)施方案中，ra選自鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、氧代基、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、1～3個(gè)鹵素取代的c1～c3烷基、1～3個(gè)鹵素取代的c1～c3烷氧基、-s(＝o)2ona、以及任選被1～5個(gè)rc取代的以下基團(tuán)：糖基、氨基糖基、糖?；渌兞咳绫景l(fā)明所定義；

25、在一些實(shí)施方案中，ra選自鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、氧代基、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、-s(＝o)2ona、以及任選被1～5個(gè)rc取代的以下基團(tuán)：其它變量如本發(fā)明所定義；

26、在一些實(shí)施方案中，ra選自氨基、羧基、氧代基、甲基、-s(＝o)2ona、其它變量如本發(fā)明所定義；在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)ra中選自：氨基、羥基、羧基、磺酸基、-s(＝o)2ona、以及任選被1～5個(gè)rc取代的以下基團(tuán)：糖基、氨基糖基、糖?；?，其它ra和其它變量如本發(fā)明所定義；

27、在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)ra選自：氨基、羥基、羧基、磺酸基、-s(＝o)2ona、以及任選被1～5個(gè)rc取代的以下基團(tuán)：其它ra和其它變量如本發(fā)明所定義；

28、在一些實(shí)施方案中，rb選自氫、任選被1、2或3個(gè)ra取代的以下基團(tuán)：苯基-c(＝o)-、5～6元雜芳基-c(＝o)-、-c1～c3烷基-c(＝o)-、c3～c8環(huán)烷基-c(＝o)-、3～8元雜環(huán)烷基-c(＝o)-，其它變量如本發(fā)明所定義；

29、在一些實(shí)施方案中，rb選自氫、任選被1、2或3個(gè)ra取代的以下基團(tuán)：苯基-c(＝o)-、c1～c3烷基-c(＝o)-，其它變量如本發(fā)明所定義；

30、在一些實(shí)施方案中，rb選自氫、其它變量如本發(fā)明所定義；

31、在一些實(shí)施方案中，rc選自ch3c(＝o)-，其它變量如本發(fā)明所定義；

32、在一些實(shí)施方案中，r1和r2各自獨(dú)立地選自以下基團(tuán)：氫、乙基、環(huán)己基、苯基、

33、

34、其它變量如本發(fā)明所定義；

35、在一些實(shí)施方案中，r1選自以下基團(tuán)：

36、其它變量如本發(fā)明所定義；

37、在一些實(shí)施方案中，r1選自以下基團(tuán)：乙基、環(huán)己基、其它變量如本發(fā)明所定義；

38、在一些實(shí)施方案中，r2選自以下基團(tuán)：氫、乙基、其它變量如本發(fā)明所定義。

39、在一些實(shí)施方案中，所述雜原子或雜原子團(tuán)的數(shù)目分別獨(dú)立地選自1、2、3或4。

40、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括如下具體化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽：

41、

42、

43、

44、

45、

46、

47、

48、

49、

50、本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，包含上述式(ⅰ)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選地藥學(xué)上可接受的載體。

51、本發(fā)明的又一方面，提供了上述式(ⅰ)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽在制備作為vegfr抑制劑藥物和/或csf1r抑制劑藥物中的用途。

52、本技術(shù)化合物作為cn104860885b記載了的萘酰胺類化合物的前藥，在體內(nèi)可至少部分代謝為原藥，從而發(fā)揮原藥藥效。

53、在一些實(shí)施方案中，所述式(ⅰ)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、或藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防和/或治療與異常血管新生相關(guān)疾病的藥物中的用途。

54、在一些實(shí)施方案中，所述與異常血管新生相關(guān)疾病選自腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑退變和銀屑病。

55、在一些實(shí)施方案中，所述腫瘤選自肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、宮頸癌、膽管癌、鼻咽癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、滑液肉瘤、橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、骨髓瘤和淋巴瘤。

56、在一些實(shí)施方案中，所述式(ⅰ)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療腦膜瘤的藥物中的用途。

57、在一些實(shí)施方案中，所述式(ⅰ)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽用于在制備治療csf1r激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)疾病的藥物中的用途。

58、在一些實(shí)施方案中，所述的csf1r激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)疾病包括癌癥或腫瘤、超常增生、免疫病癥、炎癥等；在一些實(shí)施方案中，所述疾病為癌癥或腫瘤。在一些具體實(shí)施方案中，癌癥或腫瘤為csf1/csf1r依賴性癌癥或腫瘤或tams富集性腫瘤；在一些更具體的實(shí)施方案中，csf1/csf1r依賴性癌癥或腫瘤包括csf1/csf1r依賴性白血病、腱鞘巨細(xì)胞瘤等；tams富集性腫瘤包括但不僅限于腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤或結(jié)直腸癌。

59、在一些實(shí)施方案中，所述式(ⅰ)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽用于制備和免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)合抗腫瘤的藥物中的用途；在一些實(shí)施方案中，所述免疫檢查點(diǎn)藥物為抗pd-1抗體或抗pd-l1抗體；在一些實(shí)施方案中，所述腫瘤包括但不限于腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤或結(jié)直腸癌。

60、本發(fā)明又一方面，提供了所述式(ⅰ)所示化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，包括如下步驟：

61、

62、將化合物a與r1-lg1進(jìn)行縮合反應(yīng)，或者是與相應(yīng)的r1-lg1和r2lg2同時(shí)或依次進(jìn)行縮合反應(yīng)，得式(ⅰ)化合物。

63、其中，r1、r?2、r3如前所定義，lg1和lg2為離去基團(tuán)，lg1優(yōu)選為鹵素、叔丁氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、酸酐片段、羥基、羧酸羥基活化基團(tuán)(如咪唑，1-羥基苯并三唑等)，進(jìn)一步優(yōu)選為羥基或羧酸羥基活化基團(tuán)(如咪唑，1-羥基苯并三唑等)。lg2優(yōu)選為鹵素、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、酸酐片段，進(jìn)一步優(yōu)選為鹵素(如br、cl或i)。

64、縮合反應(yīng)溫度為15-60℃，優(yōu)選為25-45℃。

65、反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷(dcm)、甲醇等。

66、定義

67、術(shù)語“任選”、“任意”、“任選地”或“任意地”指的是隨后描述的事件或狀況可能但不是必需出現(xiàn)的，并且該描述包括其中所述事件或狀況發(fā)生的情況以及所述事件或狀況不發(fā)生的情況。

68、除另有規(guī)定外，所述“任選取代”或“任意取代”是指取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素、氨基、硝基、巰基、氰基、疊氮基、羧基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)o-c1-6烷基、-oc(o)-c1-6烷基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-c(o)nh-c1-6烷基、-nhc(o)-c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基磺酰基、3-10元雜環(huán)烷基、c6-14芳基、5-12元雜芳基基團(tuán)；其中，所述c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基磺?；?、3-10元雜環(huán)烷基、c6-14芳基或5-12元雜芳環(huán)基可任選地被選自鹵素、羥基、氨基、氰基、c1-6烷基或c1-6烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)所取代。

69、術(shù)語“氧代基”是指相同取代位的兩個(gè)氫原子被同一個(gè)氧原子替代形成雙鍵，即＝o。

70、除另有規(guī)定外，術(shù)語“碳環(huán)基”是指飽和或者部分不飽和的環(huán)狀含碳基團(tuán)，例如4-6元(例如5-6元)的飽和碳環(huán)和5-6元的部分不飽和碳環(huán)。在其中一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)基是3至4元的單環(huán)、3至5元的單環(huán)、3至6元的單環(huán)、3至8元的單環(huán)、3至10元的單環(huán)、5至8元的單環(huán)、5至6元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)系統(tǒng)。碳環(huán)包括橋環(huán)或者螺環(huán)。碳環(huán)基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、苯并環(huán)戊基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、二環(huán)[5.2.0]壬烷基、三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、金剛烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳環(huán)基可以任選被取代。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為1至5個(gè)，并且所述取代基獨(dú)立地選自f、cl、br、i、＝o、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和氨基。

71、除另有規(guī)定外，術(shù)語“烷基”指一價(jià)飽和脂肪族烴基團(tuán)，包含1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選包含1-10個(gè)碳原子(即c1-10烷基)，進(jìn)一步優(yōu)選包含1-8個(gè)碳原子(c1-8烷基)，更優(yōu)選包含1-6個(gè)碳原子(即c1-6烷基)，例如“c1-6烷基”指的是該基團(tuán)為烷基，且碳鏈上的碳原子數(shù)量在1-6之間(具體地為1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè))。實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。

72、除另有規(guī)定外，術(shù)語“烯基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個(gè)雙鍵的不飽和脂肪族烴基。烯基可以包含2-20個(gè)碳原子，優(yōu)選包含2-10個(gè)碳原子(即c2-10烯基)，進(jìn)一步優(yōu)選包含2-8個(gè)碳原子(c2-8烯基)，更優(yōu)選包含2-6個(gè)碳原子(即c2-6烯基)、2-5個(gè)碳原子(即c2-5烯基)、2-4個(gè)碳原子(即c2-4烯基)、2-3個(gè)碳原子(即c2-3烯基)、2個(gè)碳原子(即c2烯基)，例如“c2-6烯基”指的是該基團(tuán)為烯基，且碳鏈上的碳原子數(shù)量在2-6之間(具體地為2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè))。烯基的非限制性實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基和1,3-丁二烯基等。

73、除另有規(guī)定外，術(shù)語“炔基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個(gè)叁鍵的不飽和脂肪族烴基。炔基可以包含2-20個(gè)碳原子，優(yōu)選包含2-10個(gè)碳原子(即c2-10炔基)，進(jìn)一步優(yōu)選包含2-8個(gè)碳原子(c2-8炔基)，更優(yōu)選包含2-6個(gè)碳原子(即c2-6炔基)、2-5個(gè)碳原子(即c2-5炔基)、2-4個(gè)碳原子(即c2-4炔基)、2-3個(gè)碳原子(即c2-3炔基)、2個(gè)碳原子(即c2炔基)，例如“c2-6炔基”指的是該基團(tuán)為炔基，且碳鏈上的碳原子數(shù)量在2-6之間(具體地為2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè))。炔基的非限制性實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。

74、除另有規(guī)定外，術(shù)語“環(huán)烷基”指的是具有特定碳原子數(shù)的單環(huán)飽和脂烴基，優(yōu)選地包含3-12個(gè)碳原子(即c3-12環(huán)烷基)，更優(yōu)選包含3-10個(gè)碳原子(c3-10環(huán)烷基)，進(jìn)一步優(yōu)選3-7個(gè)碳原子(c3-7環(huán)烷基)、4-6個(gè)碳原子(c4-6環(huán)烷基)、5-6個(gè)碳原子(c5-6環(huán)烷基)。實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)丙基、2-乙基-環(huán)戊基、二甲基環(huán)丁基等。

75、除另有規(guī)定外，術(shù)語“烷氧基”指-o-烷基，所述烷基的定義同上，即包含1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選地，包含1-10個(gè)碳原子，較佳地1-8個(gè)碳原子，更佳地1～6個(gè)碳原子(具體地為1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè))。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。

76、除另有規(guī)定外，術(shù)語“烷硫基”指-s-烷基，所述烷基的定義同上，即包含1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選地，包含1-10個(gè)碳原子，較佳地1-8個(gè)碳原子，更佳地1～6個(gè)碳原子(具體地為1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè))。代表的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、叔丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基等。

77、除另有規(guī)定外，術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指f、cl、br、i。術(shù)語“鹵代烷基”是指如上所定義的烷基中一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)氫原子或全部氫原子被鹵素取代。鹵代烷基的代表性例子包括ccl3、cf3、chcl2、ch2cl、ch2br、ch2i、ch2cf3、cf2cf3等。

78、除另有規(guī)定外，術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指具有環(huán)碳原子和1到4個(gè)或更多個(gè)環(huán)雜原子的飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀非芳香族取代基，包含3-20個(gè)環(huán)原子，其中1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或更多個(gè)環(huán)原子選自n、o或s，其余環(huán)原子為c，所述雜原子或碳原子上的氫可被氧代，具體地，所述雜原子或雜原子團(tuán)選自：

79、-nh-、-s-、-n＝、-o-、-c(＝o)、-nh-c(＝o)-、-o-c(＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-c(＝o)-nh-。優(yōu)選包含3～12個(gè)環(huán)原子(3-12元雜環(huán)基)，進(jìn)一步優(yōu)選包含3-10個(gè)環(huán)原子(3-10元雜環(huán)基)，或3～8個(gè)環(huán)原子(3-8元雜環(huán)基)，或3～6個(gè)環(huán)原子(3-6元雜環(huán)基)，或4～6個(gè)環(huán)原子(4-6元雜環(huán)基)，或5～6個(gè)環(huán)原子(5-6元雜環(huán)基)。雜原子優(yōu)選1-4個(gè)，更優(yōu)選1～3個(gè)(即1個(gè)、2個(gè)或3個(gè))。單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基?！半s環(huán)基”可以是單環(huán)的(“單環(huán)雜環(huán)基”)或一種稠合的(“稠雜環(huán)基”或“雜稠環(huán)基”)、橋接的(“雜橋環(huán)基”或“橋環(huán)雜環(huán)基”)或螺接-稠合(“雜螺環(huán)基”或“螺環(huán)雜環(huán)基”)的環(huán)系統(tǒng)，如一個(gè)雙環(huán)系統(tǒng)(“雙環(huán)雜環(huán)基”)，并且可以是飽和的或可以是部分不飽和的。雜環(huán)基雙環(huán)系統(tǒng)可以在一個(gè)或兩個(gè)環(huán)中包括一個(gè)或多個(gè)雜原子。“雜環(huán)基”還包括其中如上所定義的該雜環(huán)基環(huán)被一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)基基團(tuán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中附接點(diǎn)是在該碳環(huán)基或雜環(huán)基環(huán)上，或者“雜環(huán)基”還包括其中如上所定義的該雜環(huán)基環(huán)被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基基團(tuán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，或如上所定義的環(huán)烷基環(huán)被一個(gè)或多個(gè)雜芳基基團(tuán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中附接點(diǎn)是在該雜環(huán)基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)上，并且在此類情況下，該雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)的元數(shù)為稠合后環(huán)系統(tǒng)原子數(shù)。在某些實(shí)施例中，雜環(huán)基的每個(gè)例子獨(dú)立地是可任選取代的，例如，未取代的(一種“未取代的雜環(huán)基”)或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的(一種“取代的雜環(huán)基”)。含有1個(gè)雜原子的示例性3元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丙烷基(oxiranyl)和硫雜環(huán)丙烷基(thiorenyl)。含有1個(gè)雜原子的示例性4元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基和硫雜環(huán)丁烷基。含有1個(gè)雜原子的示例性5元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫苯硫基、二氫苯硫基、吡咯烷基、二氫吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2個(gè)雜原子的示例性5元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于二氧戊環(huán)基、氧雜硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3個(gè)雜原子的示例性5元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1個(gè)雜原子的示例性6元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于哌啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基以及硫雜環(huán)己烷基(thianyl)。含有2個(gè)雜原子的示例性6元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于哌嗪基、嗎啉基、二硫雜環(huán)己烷基以及二氧雜環(huán)己烷基。含有3個(gè)雜原子的示例性6元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于三氮雜環(huán)己烷基、氧雜二嗪烷基、噻二嗪烷基、氧雜噻嗪烷基以及二氧雜氮雜環(huán)己烷基(dioxazinanyl)。含有1個(gè)雜原子的示例性7元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基和硫雜環(huán)庚烷基。含有1個(gè)雜原子的示例性8元雜環(huán)基基團(tuán)包括，但不限于氮雜環(huán)辛烷基、氧雜環(huán)辛烷基和硫雜環(huán)辛烷基。稠合到一個(gè)c6芳基環(huán)上的示例性5元雜環(huán)基基團(tuán)(在此又稱為一種5,6-雙環(huán)雜環(huán))包括，但不限于二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一個(gè)芳基環(huán)上的示例性6元雜環(huán)基基團(tuán)(在此又稱為一種6,6-雙環(huán)雜環(huán))包括，但不限于四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。

80、除另有規(guī)定外，“雜環(huán)烷基”是指單環(huán)、飽和的如上文定義的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”，環(huán)原子定義同上，即包含3～20個(gè)環(huán)原子(“3-20元雜環(huán)烷基”)，雜原子數(shù)量為1～5個(gè)，優(yōu)選為1～4個(gè)(1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè))，更優(yōu)選1～3個(gè)(1個(gè)、2個(gè)或3個(gè))，其中雜原子各自獨(dú)立地選自n、o或s，所述雜原子或碳原子上的氫可被氧代，具體地，所述雜原子或雜原子團(tuán)選自：-nh-、-s-、-n＝、-o-、-c(＝o)、-nh-c(＝o)-、-o-c(＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-c(＝o)-nh-。優(yōu)選包含3～12個(gè)環(huán)原子(“3-12元雜環(huán)烷基”)，進(jìn)一步優(yōu)選包含3～10個(gè)環(huán)原子(“3-10元雜環(huán)烷基”)，更進(jìn)一步優(yōu)選包含3～8個(gè)環(huán)原子(“3-8元雜環(huán)烷基”)，更進(jìn)一步優(yōu)選包含4～7個(gè)環(huán)原子(“4-7元雜環(huán)烷基”)，更進(jìn)一步優(yōu)選地包含5-10個(gè)環(huán)原子(“5-10元雜環(huán)烷基”)，更進(jìn)一步優(yōu)選包含5-6個(gè)環(huán)原子(“5-6元雜環(huán)烷基”)。在某些實(shí)施例中，雜環(huán)烷基的每個(gè)例子獨(dú)立地是可任選取代的，例如，未取代的(一種“未取代的雜環(huán)烷基”)或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的(一種“取代的雜環(huán)烷基”)。上文“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”部分已給出了部分示例性的“雜環(huán)烷基”，還包括，但不限于氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)己烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧雜硫雜環(huán)己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。

81、除另有規(guī)定外，術(shù)語“芳基”或“芳環(huán)基”表示含有6-16個(gè)碳原子，或6-14個(gè)碳原子，或6-12個(gè)碳原子，或6-10個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的芳香碳環(huán)體系，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子，術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳環(huán)基”交換使用。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。

82、除另有規(guī)定外，術(shù)語“雜芳基”或“雜芳環(huán)基”表示含有5-14元結(jié)構(gòu)，或優(yōu)選5-10元結(jié)構(gòu)，或優(yōu)選5-8元結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選5-6元結(jié)構(gòu)的芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，其中1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或更多個(gè)環(huán)原子為雜原子且其余原子為碳，雜原子獨(dú)立地選自o、n或s，，所述雜原子或碳原子上的氫可被氧代，具體地，所述雜原子或雜原子團(tuán)選自：-nh-、-s-、-n＝、-o-、-c(＝o)、-nh-c(＝o)-、-o-c(＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-c(＝o)-nh-，雜原子數(shù)量優(yōu)選為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、異喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。

83、除另有規(guī)定外，術(shù)語“糖基”、“氨基糖基”是指是在移除環(huán)狀單糖、氨基糖或低聚寡糖的半縮醛羥基之后得到的一價(jià)的自由基或取代基結(jié)構(gòu)。所述單糖包括但不限于葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、山梨糖、果糖、甘油醛、赤蘚糖、蘇力糖、鼠李糖、木糖、來蘇糖、核糖、去氧核糖；所述氨基糖基包括但不限于氨基葡萄糖、氨基半乳糖等；所述單糖可以是鏈狀糖或環(huán)糖，所述環(huán)糖包括但不限于吡喃糖、呋喃糖，如吡喃葡萄糖、呋喃葡萄糖。所述低聚寡糖包括但不限于乳糖。所述術(shù)語“糖酸”是指醛糖的醛基氧化為羧基而成的羧酸；術(shù)語“糖?；笔侵柑撬岚l(fā)生縮合反應(yīng)脫去羥基后的基團(tuán)。

84、除另有規(guī)定外，術(shù)語“藥物上可接受的鹽”或“可藥用鹽”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與哺乳動(dòng)物特別是人的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等并與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的鹽，指本發(fā)明化合物與酸或堿所形成的適合用作藥物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括源自無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，無機(jī)酸或有機(jī)酸包括例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙二酸、羥基乙酸、水楊酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸等；和源自無機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽，無機(jī)堿或有機(jī)堿包括例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽或四氟硼酸鹽?？梢栽诒景l(fā)明化合物的最終分離和純化期間原位制備所述鹽，或單獨(dú)通過將游離堿或游離酸與合適的試劑反應(yīng)制備所述鹽。示例性的優(yōu)選鹽包括但不限于鈉鹽、鹽酸鹽。

85、本發(fā)明化合物還包括其“同位素衍生物”，除另有規(guī)定外，術(shù)語“同位素衍生物”是指本發(fā)明的化合物可以以同位素示蹤的或富集形式存在，含有一個(gè)或多個(gè)原子，這些原子的原子量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中發(fā)現(xiàn)的最大量的原子的原子量或質(zhì)量數(shù)。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素標(biāo)記的同位素是：氫同位素，2h和3h；碳同位素：13c和14c；氯同位素：35cl和37cl；氟同位素：18f；碘同位素：123i和125i；氮同位素：13n和15n；氧同位素：15o、17o和18o和硫同位素35s。這些同位素標(biāo)記化合物可以用來研究藥用分子在組織中的分布情況。尤其是3h和13c，由于它們?nèi)菀讟?biāo)記且方便檢測，運(yùn)用更為廣泛。某些重同位素，比如重氫(2h)的取代能增強(qiáng)代謝的穩(wěn)定性，延長半衰期從而達(dá)到減少劑量的目的而提供療效優(yōu)勢。同位素標(biāo)記的化合物一般從已被標(biāo)記的起始物開始，用已知的合成技術(shù)像合成非同位素標(biāo)記的化合物一樣來完成其合成。

86、本發(fā)明化合物還包括其“溶劑合物”、“溶劑化物”，除另有規(guī)定外，術(shù)語“溶劑合物”、“溶劑化物”意指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子(無論有機(jī)的還是無機(jī)的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子納入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，溶劑化物將能夠被分離。溶劑化物中的溶劑分子可按規(guī)則排列和/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑分子?！叭軇┖衔铩焙w溶液相和可分離的溶劑合物。示例性溶劑合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領(lǐng)域公知的。

87、除另有規(guī)定外，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體等。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法。

88、除另有規(guī)定外，術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指具有不同能量的可通過低能壘互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體包括通過一些成鍵電子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。

89、除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)式包括所有的同分異構(gòu)形式(如對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))：例如含有不對稱中心的r、s構(gòu)型，雙鍵的(z)、(e)異構(gòu)體，和(z)、(e)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，或幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。

90、本發(fā)明化合物還包括其“氮氧化物”，除另有規(guī)定外，術(shù)語“氮氧化物”是指當(dāng)化合物含有幾個(gè)胺官能團(tuán)時(shí)，可將1個(gè)或大于1個(gè)氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特殊實(shí)例是叔胺的n-氧化物或含氮雜環(huán)氮原子上的n-氧化物。

91、除另有規(guī)定外，術(shù)語“藥學(xué)上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組分能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。

92、本發(fā)明藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤內(nèi)、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)和局部給藥。

93、相應(yīng)地，本發(fā)明藥物可制成臨床上可接受的各種劑型，包括口服劑型、注射劑型、局部給藥劑型或外用劑型等；優(yōu)選為口服劑型，如固體劑型或口服液，更優(yōu)選為口服液。

94、固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸溶包衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。必要時(shí)，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。

95、口服液劑型可包含溶液劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑等，優(yōu)選為乳劑，更優(yōu)選為自微乳化制劑。所述自微乳化劑輔料包括油相、乳化劑、助乳化劑，還可包括抗氧劑。所述油相包括中鏈甘油三酯(mct)、單辛酸甘油酯、二辛酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、玉米油、蓖麻油、芝麻油、花生油、橄欖油等。所述乳化劑包括聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(rh40)、聚氧乙烯(35)蓖麻油(cremophor?el)、維生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs1000)、聚乙二醇硬脂酸酯(hs15)、亞油酰聚氧乙烯(6)甘油酯、亞油酰聚氧乙烯(6)甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol?alf)等。所述助乳化劑選自：聚乙二醇(peg)、二乙二醇單乙醚(transcutol?hp)、丙二醇、甘油等。所述抗氧劑選自：二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、維生素e、沒食子酸丙酯。所述自微乳化制劑還可制備成膠囊劑或片劑。

96、用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。

97、用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體(包含任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要的推進(jìn)劑)一起混合。

98、本發(fā)明化合物可以單獨(dú)施用，或者與其他藥學(xué)上可接受的其他抗腫瘤藥物(如化療藥物、靶向治療藥物、免疫治療藥物)或者其它治療手段(如放療、手術(shù))聯(lián)合施用。

99、本發(fā)明所述的治療有效量是指藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，即活性化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。具體劑量和給藥頻率應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師根據(jù)常規(guī)技能可以確定的。在首次人體劑量遞增研究(一期研究)中，根據(jù)臨床前毒理研究選擇最敏感的動(dòng)物種屬推算臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量。根據(jù)《抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》及其他指南推薦的計(jì)算方法計(jì)算起始劑量。式(i)化合物的一種母體化合物的臨床1期試驗(yàn)中，為了保證受試者的安全，結(jié)合臨床試驗(yàn)可操作性和制劑規(guī)格，將該母體化合物的i期臨床起始劑量設(shè)計(jì)為5mg。根據(jù)動(dòng)物長毒試驗(yàn)結(jié)果，按照人體重60kg，換算人體最大耐受劑量為200mg。該母體化合物臨床1期試驗(yàn)，對日給藥劑量5mg～200mg連續(xù)給藥方案的安全性、耐受性以及療效進(jìn)行研究。對于60kg體重的人而言，該母體化合物日給藥劑量優(yōu)選為5～30mg，更優(yōu)選為10～25mg，更優(yōu)選為10～20mg，進(jìn)一步優(yōu)選為10mg、15mg、20mg或25mg?？梢悦咳找淮螁蝿┝渴┯?，可以每天分多次施用，也可以間隔使用，優(yōu)選為每日一次單劑量施用。優(yōu)選地，給藥周期為連續(xù)給藥21天，任選地，可以重復(fù)多周期給藥。式(i)化合物的治療有效量可參考母體化合物進(jìn)行。

100、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下主要優(yōu)點(diǎn)：

101、本發(fā)明通過前藥分子設(shè)計(jì)，大大提高了化合物的溶解度，使其更適用于多種劑型開發(fā)；同時(shí)，引入的官能團(tuán)可以在生物體內(nèi)代謝酶的作用下脫除引入的官能團(tuán)，得到活性藥物分子，保證該類化合物的生物活性。