本發(fā)明涉及一種新的喜樹堿類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物作為抗腫瘤藥物的用途。

背景技術(shù)：

1、喜樹堿(camptothecin)是從中國藍(lán)果樹科植物喜樹(camptotheca?acuminata)中提取獲得的一種喹啉類生物堿。由于其具有顯著的細(xì)胞毒活性，因此經(jīng)常用于癌癥治療相關(guān)研究當(dāng)中。后續(xù)相關(guān)機(jī)制研究表明，喜樹堿具有抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶i的活性，其能夠與拓?fù)洚悩?gòu)酶i與dna的復(fù)合物結(jié)合，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，從而阻礙拓?fù)洚悩?gòu)酶i介導(dǎo)的dna斷裂，進(jìn)而阻斷dna復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)等過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，細(xì)胞凋亡。

2、早期臨床顯示，喜樹堿存在溶解度低、化學(xué)穩(wěn)定性差以及毒副作用明顯等問題，最終阻礙其臨床應(yīng)用。后續(xù)通過對喜樹堿進(jìn)行改造得到的拓?fù)涮婵?topotecan)、伊立替康(irinotecan)等喜樹堿類衍生物成功用于治療卵巢癌、肺癌及結(jié)直腸癌等惡性腫瘤。盡管如此，這些臨床藥物仍存在溶解度低、化學(xué)穩(wěn)定性差導(dǎo)致口服生物利用度低的問題，以及伴隨有嘔吐、骨髓抑制等嚴(yán)重臨床不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，改善喜樹堿類藥物的理化性質(zhì)、提高活性及安全性仍是目前亟待解決的問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2、

3、其中，

4、r1選自n(rx)(ry)、orz、鹵素或cn，所述rx、ry、rz各自獨立地選自h或l1-rk，l1選自鍵或c＝o，rk選自任選被一個或多個r1a取代的以下基團(tuán)：c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、c6-c10芳基、5-10元雜芳基、o(c1-c3烷基)、nh(c1-c3烷基)或n(c1-c3烷基)2；

5、r2選自鹵素、cn、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、o(c1-c3烷基)、nh(c1-c3烷基)或n(c1-c3烷基)2，所述c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、o(c1-c3烷基)、nh(c1-c3烷基)或n(c1-c3烷基)2任選被一個或多個r2a取代；

6、r3選自h、鹵素、cn，或者r2、r3與它們連接的原子共同形成5-6元雜環(huán)基，所述5-6元雜環(huán)基任選被一個或多個r3a取代；

7、r5選自h、鹵素、cn、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、或c＝n-l2-re，r6、r7各自獨立地選自h、c1-c3烷基或者c3-c6環(huán)烷基，l2選自鍵或o，re選自h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基，所述每一個c1-c3烷基、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基任選被一個或多個r5a取代；

8、r4選自h，或者r4、r5與它們連接的原子共同形成5-6元碳環(huán)或5-6元雜環(huán)，所述5-6元碳環(huán)或5-6元雜環(huán)任選被取代，r8、r9各自獨立地選自h、c1-c3烷基或者c3-c6環(huán)烷基；

9、每一個r1a、r2a、r3a、r5a獨立地選自d、鹵素、cn、＝o、oh、nh2、c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基，所述oh、nh2、c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基任選被一個或多個rb取代；

10、每一個rb獨立地選自鹵素、cn、＝o、c1-c3烷基、oh、o(c1-c3烷基)、nh2、nh(c1-c3烷基)或n(c1-c3烷基)2，所述c1-c3烷基、oh、o(c1-c3烷基)、nh2、nh(c1-c3烷基)或n(c1-c3烷基)任選被一個或多個鹵素、cn、＝o、c1-c3烷基、oh或nh2取代。

11、在一些實施方案中，r1選自nh2、鹵素或oh。

12、在一些實施方案中，r2選自c1-c6烷基或c3-c6環(huán)烷基。

13、在一些實施方案中，r2選自甲基或環(huán)丙基。

14、在一些實施方案中，r3選自鹵素、cn，或者r2、r3與它們連接的原子共同形成5-6元雜環(huán)基，所述5-6元雜環(huán)基含有1或2個氧原子作為環(huán)原子，所述5-6元雜環(huán)基任選被一個或多個r3a取代。

15、在一些實施方案中，r3選自鹵素，或者r2、r3與它們連接的原子共同形成

16、在一些實施方案中，r3選自f。

17、在一些實施方案中，r4選自h，r5選自h、或者r4、r5與它們連接的原子共同形成5-6元碳環(huán)，所述5-6元碳環(huán)任選被取代，r8、r9各自獨立地選自h或者c3-c6環(huán)烷基。

18、在一些實施方案中，r8、r9均為h。

19、在一些實施方案中，式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽選自式(ia)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

20、

21、其中，rd選自h或r1、r2、r3、r8、r9如上文定義。

22、在一些實施方案中，所述式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

23、

24、

25、本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式(i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料。

26、進(jìn)一步，本發(fā)明涉及式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物在制備預(yù)防或者治療拓?fù)洚悩?gòu)酶i相關(guān)疾病的藥物中的用途。

27、進(jìn)一步，本發(fā)明涉及式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物在預(yù)防或者治療拓?fù)洚悩?gòu)酶i相關(guān)疾病中的用途。

28、進(jìn)一步，本發(fā)明涉及預(yù)防或者治療拓?fù)洚悩?gòu)酶i相關(guān)疾病的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物。

29、本發(fā)明還涉及治療拓?fù)洚悩?gòu)酶i相關(guān)疾病的方法，該方法包括給以患者治療上有效劑量的包含本發(fā)明所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑。

30、本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述的拓?fù)洚悩?gòu)酶i相關(guān)疾病包括但不限于癌癥。

31、進(jìn)一步，本發(fā)明涉及式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

32、進(jìn)一步，本發(fā)明涉及式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物在抗腫瘤方面的用途。

33、進(jìn)一步，本發(fā)明涉及抗腫瘤的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物。

34、本發(fā)明還涉及治療腫瘤的方法，該方法包括給以患者治療上有效劑量的包含本發(fā)明所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑。

35、術(shù)語定義和說明

36、除非另有說明，本發(fā)明中所用的術(shù)語具有下列含義，本發(fā)明中記載的基團(tuán)和術(shù)語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優(yōu)選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結(jié)合。一個特定的術(shù)語在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照本領(lǐng)域普通的含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時，意在指代其對應(yīng)的商品或其活性成分。

37、本文中表示連接位點。

38、本文中消旋體或者對映體純的化合物的圖示法來自maehr，j.chem.ed.1985，62:114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛楔鍵表示一個立體中心的絕對構(gòu)型，用黑實鍵和虛鍵表示一個立體中心的相對構(gòu)型(如脂環(huán)化合物的順反構(gòu)型)。

39、術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產(chǎn)生的官能團(tuán)異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。互變異構(gòu)的化合物可以存在兩種或多種可相互轉(zhuǎn)化的種類。互變異構(gòu)體一般以平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構(gòu)體時通常產(chǎn)生一種混合物，其理化性質(zhì)與化合物的混合物是一致的。平衡的位置取決于分子內(nèi)的化學(xué)特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占優(yōu)勢；而在酚中，烯醇型占優(yōu)勢。本發(fā)明包含化合物的所有互變異構(gòu)形式。

40、術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。

41、本發(fā)明的化合物可以具有不對稱原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不對稱雙鍵，因此本發(fā)明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。特定的幾何或立體異構(gòu)體形式可以是順式和反式異構(gòu)體、e型和z型幾何異構(gòu)體、(-)-和(+)-對映體、(r)-和(s)-對映體、非對映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如對映異構(gòu)體或非對映體富集的混合物，以上所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物都屬于本發(fā)明化合物的定義范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子、不對稱硫原子、不對稱氮原子或不對稱磷原子，所有取代基中涉及到的這些異構(gòu)體以及它們的混合物，也均包括在本發(fā)明化合物的定義范圍之內(nèi)。本發(fā)明的含有不對稱原子的化合物可以以光學(xué)活性純的形式或外消旋形式被分離出來，光學(xué)活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或通過使用手性原料或手性試劑合成。

42、術(shù)語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態(tài)是正常的并且取代后的化合物是穩(wěn)定的。當(dāng)取代基為氧代(即＝o)時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發(fā)生在芳香基上。

43、術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或不發(fā)生，該描述包括發(fā)生所述事件或情況和不發(fā)生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、單取代的(如ch2ch2f、ch2ch2cl等)、多取代的(如chfch2f、ch2chf2、chfch2cl、ch2chcl2等)或完全被取代的(cf2cf3、cf2ccl3、ccl2ccl3等)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，對于包含一個或多個取代基的任何基團(tuán)，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

44、當(dāng)任何變量(例如ra、rb)在化合物的組成或結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團(tuán)被2個rb所取代，則每個rb都有獨立的選項。

45、當(dāng)其中一個變量選自鍵或不存在時，表示其連接的兩個基團(tuán)直接相連，比如a-l-z中l(wèi)代表鍵時表示該結(jié)構(gòu)實際上是a-z。

46、當(dāng)本文中涉及到的連接基團(tuán)若沒有指明其連接方向，則其連接方向是任意的。例如當(dāng)結(jié)構(gòu)單元中的l1選自“c1-c3亞烷基-o”時，此時l1既可以按照與從左到右的讀取順序相同的方向連接環(huán)q和r1構(gòu)成“環(huán)q-c1-c3亞烷基-o-r1”，也可以按照從左到右的讀取順序相反的方向連接環(huán)q和r1構(gòu)成“環(huán)q-o-c1-c3亞烷基-r1”。

47、當(dāng)一個取代基的鍵交叉連接到一個環(huán)上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環(huán)上的任意原子相鍵合。例如，結(jié)構(gòu)單元表示r5可在苯環(huán)上的任意一個位置發(fā)生取代。

48、本文中的cm-cn，是指具有m-n范圍中的整數(shù)個碳原子。例如“c1-c10”是指該基團(tuán)可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子或10個碳原子。

49、術(shù)語“烷基”是指通式為cnh2n+1的烴基，該烷基可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語“c1-c6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；術(shù)語“c1-c3烷基”指含有1至3個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基。

50、本文所述“c1-c6烷基”可以進(jìn)一步包含“c1-c3烷基”。

51、術(shù)語“烯基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的且具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基。術(shù)語“c2-c6烯基”是指直鏈或支鏈的不飽和烴基，其包含一個或多個雙鍵并且具有2、3、4、5或6個碳原子，“c2-c6烯基”可以包含“c2-c4烯基”、c2或c3烯基?？衫斫?，在所述烯基包含多于一個雙鍵的情況下，所述雙鍵可相互分離或共軛。所述烯基的具體實例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基或(z)-1-甲基丙-1-烯基。

52、術(shù)語“炔基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個三鍵的不飽和脂肪族烴基。例如，術(shù)語“c2-c6炔基”是指直鏈或支鏈的烴基，其包含一個或多個三鍵并且具有2、3、4、5或6個碳原子?！癱2-c6炔基”的實例包括但不限于乙炔基(-c≡ch)、丙-1-炔基(1-丙炔基、-c≡cch3)、丙-2-炔基(-ch2c≡ch)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基?！癱2-c6炔基”可以包含“c2-c3炔基”，“c2-c3炔基”實例包括乙炔基(-c≡ch)、丙-1-炔基(1-丙炔基、-c≡cch3)、丙-2-炔基(-ch2c≡ch)。

53、術(shù)語“環(huán)烷基”指完全飽和的且以單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)等形式存在的碳環(huán)。術(shù)語“c3-c6環(huán)烷基”是指飽和的單環(huán)、并環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)，其具有3～6個碳原子，具體實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。

54、術(shù)語“4-7元雜環(huán)基”是指環(huán)原子數(shù)目為4、5、6或7的雜環(huán)基，且其環(huán)原子中含有1-3個獨立選自上文所述的雜原子或雜原子團(tuán)。其中，4元雜環(huán)基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基；5元雜環(huán)基的實例包括但不限于四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氫噁唑或2,5-二氫-1h-吡咯基；6元雜環(huán)基的實例包括但不限于四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氫吡啶基或4h-[1,3,4]噻二嗪基；7元雜環(huán)基的實例包括但不限于二氮雜環(huán)庚烷基?！?-7元雜環(huán)基”可以包含“4-7元雜環(huán)烷基”、“5-6元雜環(huán)基”、“5-6元雜環(huán)烷基”等范圍。

55、術(shù)語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)的芳香環(huán)基團(tuán)。術(shù)語“c6-c10芳基”是指具有6～10個碳原子的芳基。例如具有6個碳原子的環(huán)(“c6芳基”)，例如苯基；或者具有9個碳原子的環(huán)(“c9芳基”)，例如茚滿基或茚基；或者具有10個碳原子的環(huán)(“c10芳基”)，例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基。

56、術(shù)語“雜芳基”是指具有芳香性的單環(huán)或稠合多環(huán)體系，其中含有至少一個選自n、o、s的環(huán)原子，其余環(huán)原子為c的芳香環(huán)基。術(shù)語“5-10元雜芳基”可理解為包括這樣的單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)系：其具有5、6、7、8、9或10個環(huán)原子，例如5或6或9或10個環(huán)原子，且其包含1-5個，例如1-3個獨立選自n、o和s的雜原子。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基等以及它們的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它們的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它們的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。術(shù)語“5-6元雜芳基”指具有5或6個環(huán)原子的芳族環(huán)系，且其包含1-3個，例如1-2個獨立選自n、o和s的雜原子。術(shù)語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。

57、術(shù)語“治療有效量”意指(i)治療特定疾病、病況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種癥狀，或(iii)延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種癥狀發(fā)作的本發(fā)明化合物的用量。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明化合物的量取決于該化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其自身的知識及本公開內(nèi)容而確定。

58、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。

59、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽，包括化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，以及化合物與無機(jī)堿或有機(jī)堿形成的鹽。

60、術(shù)語“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明的化合物或其鹽與藥學(xué)上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利于對有機(jī)體給予本發(fā)明的化合物。

61、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的輔料”是指對有機(jī)體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔料。合適的輔料是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。

62、詞語“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文變體例如comprises或comprising應(yīng)理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限于”。

63、本發(fā)明還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質(zhì)量數(shù)不同于自然中通常發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子置換的同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。可結(jié)合到本發(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。

64、某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如用3h及14c標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素對于由于它們易于制備和可檢測性是尤其優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素，諸如15o、13n、11c和18f可用于正電子發(fā)射斷層掃描(pet)研究以測定底物占有率。通?？梢酝ㄟ^與公開于下文的方案和/或?qū)嵤├械哪切╊愃频南铝谐绦?，通過同位素標(biāo)記試劑取代未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來制備同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。

65、本發(fā)明的藥物組合物可通過將本發(fā)明的化合物與適宜的藥學(xué)上可接受的輔料組合而制備，例如可配制成固態(tài)、半固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)制劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。

66、給予本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限于口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)給藥。

67、本發(fā)明的藥物組合物可以采用本領(lǐng)域眾所周知的方法制造，如常規(guī)的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷凍干燥法等。

68、在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對于口服給藥，可以通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的輔料混合，來配制該藥物組合物。這些輔料能使本發(fā)明的化合物被配制成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用于對患者的口服給藥。

69、可以通過常規(guī)的混合、填充或壓片方法來制備固體口服組合物。例如，可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體輔料混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔料，然后將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限于：粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。

70、藥物組合物還可適用于腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍干產(chǎn)品。

71、本文所述的通式(i)化合物的所有施用方法中，每天給藥的劑量為0.01到200mg/kg體重，以單獨或分開劑量的形式。