本發(fā)明涉及一種通式(i)的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，及其中間體和制備方法，以及在kras相關(guān)疾病如腫瘤或自身免疫系統(tǒng)疾病中的用途。

背景技術(shù)：

1、ras蛋白由ras基因(rat?sarcoma?viral?oncogene)表達(dá)，是細(xì)胞內(nèi)鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，屬于gtp酶(水解活性較弱)。ras蛋白存在于兩種不同的狀態(tài)：非活性的gdp結(jié)合狀態(tài)和活性的gtp結(jié)合狀態(tài)。激活態(tài)的ras蛋白通過與不同下游效應(yīng)器相互作用進(jìn)行信號傳導(dǎo)，對細(xì)胞的生長、分化、細(xì)胞骨架、蛋白質(zhì)運(yùn)輸和分泌等都具有影響。ras信號傳導(dǎo)的激活受鳥嘌呤核苷酸交換因子(gef，可導(dǎo)致gdp-gtp交換)或者gtp酶活化蛋白(gap，可導(dǎo)致ras蛋白由活化態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭Щ顟B(tài))的調(diào)節(jié)，突變型ras蛋白可致對gap的抵抗導(dǎo)致ras蛋白處于持續(xù)激活狀態(tài)，引起細(xì)胞不受控制的生長，最終發(fā)展為癌變組織(molecular?cancer,2018,17:33)。

2、ras基因突變是癌癥患者中常見的基因突變類型(nat.rev.drug?discov.2014,13,828-851)，例如ras基因突變在胰腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤及nslcl中分別占到了97.7％，52.2％，42.6％及32.2％。kars基因(kristen?rat?sarcoma?viral?oncogene)突變是ras突變中影響最大的突變，占到所有ras突變的86％。kras基因被激活最常見的方式是點(diǎn)突變，95％的kras突變主要發(fā)生在2號外顯子的第12號密碼子和13號密碼子上，常見的突變形式有kras?g12c突變(39％)，kras?g12v(18-21％)和kras?g12d(17-18％)突變。

3、自發(fā)現(xiàn)癌癥中的kras突變蛋白并且觀察到抑制這些突變蛋白能抑制腫瘤增殖以來，kras突變蛋白抑制劑就受到了廣泛關(guān)注。kras長期以來被認(rèn)為是一個(gè)“不可成藥靶點(diǎn)”：ras對gtp/gdp具有很高的親和力(皮摩爾級別)，整個(gè)蛋白也缺少其他的“配體結(jié)合口袋”(clin.cancer?res.2015,21,1810–1818)。kras?g12d在胰腺癌患者中占36％，在結(jié)腸癌患者中占12％,在nsclc腺癌患者中占4％，在子宮內(nèi)膜癌患者中占6％。按器官組織分類，kras癌癥最重要集中在結(jié)腸癌、胰腺癌、肺腺癌3類。按突變分類，占比最高是g12d，其次g12v，目前初步攻克的g12c排第三，g13d第四，擴(kuò)增(amp)第五。結(jié)腸癌、胰腺癌中g(shù)12d、g12v占比高，肺腺癌中g(shù)12c占比高。

4、protac(proteolysis?targeting?chimera)分子是一類能夠同時(shí)結(jié)合靶向蛋白和e3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細(xì)胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細(xì)胞中的含量。通過在protac分子引入能結(jié)合不同靶向蛋白的配體，使protac技術(shù)應(yīng)用于各種疾病的治療成為可能，該技術(shù)近年來同時(shí)得到了廣泛的關(guān)注。

5、因此，有必要開發(fā)一種能夠抑制或降解kras蛋白的化合物，用于治療因kras突變引起的相關(guān)疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解kras的化合物，用于治療與kras相關(guān)疾病如自身免疫性疾病，炎癥疾病或癌癥。

2、本發(fā)明提供一種化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(i)所示的化合物，

3、b-l-k(i)；

4、在一些實(shí)施方案中，通式(i)所示化合物選自通式(ia)、(ib)或(ic)所示化合物，

5、

6、在某些實(shí)施方案中，l選自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

7、在某些實(shí)施方案中，l選自-nhch2-、-cy1-、-cy1-ch2-、-ch2-cy1-、-cy1-c≡c-、-cy1-cy2-、-cy1-ch2-cy2-、-cy1-c(＝o)-ch2-cy2-、-cy1-c(＝o)-cy2-、-c(＝o)-cy1-、-cy1-cy2-cy3-、-cy1-ch2-cy2-cy3-、-cy1-cy2-ch2-cy3-、-nh-cy1-、-nh-cy1-o-、-o-cy1-nh-、-nh-cy1-cy2-、-nh-cy1-ch2-cy2、-n(ch3)-ch2-cy1-、-ch2-cy1-ch2-cy2-nh-、-cy1-ch2-cy2-nh-、-cy1-ch2ch2-cy2-、-ch2-cy1-ch2ch2-cy2-、-ch2-cy1-ch2-cy2-、-cy1-c(＝o)nh-ch2ch2-o-ch2ch2-o-、-cy1-c(＝o)nh-ch2ch2-o-、-cy1-c(＝o)nh-、-ch2-cy1-c(＝o)-cy2-、-cy1-c(＝o)-ch2-cy2-或-c(＝o)-cy1-；

8、在某些實(shí)施方案中，ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自獨(dú)立的選自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-s-、-s-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-或者鍵，所述的-ch2-任選被1至2個(gè)rz取代；

9、在某些實(shí)施方案中，ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自獨(dú)立的選自鍵、-o-、-s-、-och2-、-ch2o-、-och2ch2-、-ch2ch2o-、-c≡c-、-c(ch3)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-n(ch3)-、-nh-、-ch2n(ch3)-、-ch2nh-、-nhch2-、-ch2ch2n(ch3)-、-ch2ch2nh-、-nhch2ch2-、-c(＝o)-、-c(＝o)ch2nh-、-ch2c(＝o)nh-、-c(＝o)nh-或-nhc(＝o)-；

10、在某些實(shí)施方案中，cy1、cy2、cy3或cy4各自獨(dú)立地選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：4-8元雜單環(huán)基、4-12元雜并環(huán)基、5-13元雜螺環(huán)基、7-12元雜橋環(huán)基、c3-7單環(huán)烷基、c4-7單環(huán)烯基、c4-12并環(huán)烷基、c5-13螺環(huán)烷基、c5-12橋環(huán)烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

11、在某些實(shí)施方案中，cy1、cy2、cy3或cy4各自獨(dú)立的選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：4-7元含氮雜單環(huán)基、4-12元含氮雜并環(huán)基、5-13元含氮雜螺環(huán)基、7-12元含氮雜橋環(huán)基、c3-7單環(huán)烷基、c4-7單環(huán)烯基、c4-12并環(huán)烷基、c5-13螺環(huán)烷基、c5-12橋環(huán)烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

12、在某些實(shí)施方案中，cy1、cy2、cy3、cy4各自獨(dú)立的選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三氮唑基、

13、在某些實(shí)施方案中，cy1、cy2、cy3、cy4各自獨(dú)立的選自鍵或任選取代的如下基團(tuán)之一：當(dāng)被取代時(shí)，被1至4個(gè)選自氘、f、cf3、oh、甲基、＝o、羥甲基、甲氧基、cooh、cn、nh2、環(huán)丙基的取代基所取代；

14、在某些實(shí)施方案中，rl選自h、c1-4烷基、c3-7碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基，所述烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rl選自h、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基，所述烷基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rl選自h或c1-4烷基；

15、在某些實(shí)施方案中，s1、s3、s5各自獨(dú)立的選自0、1或2；在某些實(shí)施方案中，s2、s4各自獨(dú)立的選自0或1；在某些實(shí)施方案中，s6選自0、1、2或3；在某些實(shí)施方案中，s7選自1、2或3；

16、在某些實(shí)施方案中，rl選自h、甲基或乙基；

17、在某些實(shí)施方案中，q各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4、5或6；

18、在某些實(shí)施方案中，l選自表l-1所示的基團(tuán)，其中基團(tuán)左側(cè)與b連接；

19、在某些實(shí)施方案中，l選自表l-1或表l-2所示的基團(tuán)，其中基團(tuán)左側(cè)與b連接；

20、在某些實(shí)施方案中，b選自在某些實(shí)施方案中，b選自

21、

22、

23、在某些實(shí)施方案中，b選自表b-1所示結(jié)構(gòu)之一；

24、在某些實(shí)施方案中，b1選自0、1、2、3或4；

25、在某些實(shí)施方案中，環(huán)b選自表b-1所示結(jié)構(gòu)片段之一；

26、在某些實(shí)施方案中，x1選自n或crx1；在某些實(shí)施方案中，x1選自n或ch；在某些實(shí)施方案中，x2選自鍵、o、s或nrx2；在某些實(shí)施方案中，x2選自鍵、o、s、nh、n(ch3)；在某些實(shí)施方案中，x3選自鍵或c1-4亞烷基，所述的亞烷基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，x3選自鍵、-ch2-或-ch2ch2-；

27、在某些實(shí)施方案中，b1選自c6-10芳基或5至10元雜芳基，所述b1任選被1至4個(gè)rb1取代；在某些實(shí)施方案中，b1選自苯基、萘基、吡啶基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并吡咯基，所述b1任選被1至4個(gè)rb1取代；

28、在某些實(shí)施方案中，b2選自6至12元含氮雜環(huán)基或nrx3rx4，優(yōu)選為6至12元含氮雜環(huán)烷基，所述b2任選被1至4個(gè)rb2取代；在某些實(shí)施方案中，b2選自6至7元單環(huán)含氮雜環(huán)基、6至10元并環(huán)含氮雜環(huán)基、6至10元螺環(huán)含氮雜環(huán)基、6至10元橋環(huán)含氮雜環(huán)基，優(yōu)選為6至7元單環(huán)含氮雜環(huán)烷基、6至10元并環(huán)含氮雜環(huán)烷基、6至10元螺環(huán)含氮雜環(huán)烷基、6至10元橋環(huán)含氮雜環(huán)烷基或nrx3rx4，所述b2任選被1至4個(gè)rb2取代；在某些實(shí)施方案中，b2選自或nrx3rx4，所述b2任選被1至4個(gè)rb2取代；

29、在某些實(shí)施方案中，rx3、rx4各自獨(dú)立的選自c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rx3、rx4各自獨(dú)立的選自c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rx3、rx4各自獨(dú)立的選自任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基；在某些實(shí)施方案中，b3選自-c0-4亞烷基-c3-12碳環(huán)基或-c0-4亞烷基-4至12元雜環(huán)基，所述b3任選被1至6個(gè)rb3取代；在某些實(shí)施方案中，b3選自c3-6單環(huán)碳環(huán)基、c6-12螺環(huán)碳環(huán)基、c6-12并環(huán)碳環(huán)基、c5-10橋環(huán)碳環(huán)基、4-7元單環(huán)雜環(huán)基、6-12元并環(huán)雜環(huán)基、6-13元螺環(huán)雜環(huán)基、7-12元橋環(huán)雜環(huán)基、-ch2-c3-6碳環(huán)基、-ch2-c6-12螺環(huán)碳環(huán)基、-ch2-c6-12并環(huán)碳環(huán)基、-ch2-c5-10橋環(huán)碳環(huán)基、-ch2-4-7元單環(huán)雜環(huán)基、-ch2-6-12元并環(huán)雜環(huán)基、-ch2-6-13元螺環(huán)雜環(huán)基、-ch2-7-12元橋環(huán)雜環(huán)基、-ch2ch2-c3-6碳環(huán)基、-ch2ch2-c6-12螺環(huán)碳環(huán)基、-ch2ch2-c6-12并環(huán)碳環(huán)基、-ch2ch2-c5-10橋環(huán)碳環(huán)基、-ch2ch2-4-7元單環(huán)雜環(huán)基、-ch2ch2-6-12元并環(huán)雜環(huán)基、-ch2ch2-6-13元螺環(huán)雜環(huán)基、-ch2ch2-7-12元橋環(huán)雜環(huán)基，所述b3任選被1至6個(gè)rb3取代；在某些實(shí)施方案中，b3選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-ch2-苯基、-ch2-吡啶基、-ch2-嘧啶基、-ch2-吡嗪基、-ch2-噠嗪基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-氮雜環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)己基、-ch2ch2-環(huán)丙基、-ch2ch2-環(huán)丁基、-ch2ch2-環(huán)戊基、-ch2ch2-環(huán)己基、-ch2ch2-苯基、-ch2ch2-吡啶基、-ch2ch2-嘧啶基、-ch2ch2-吡嗪基、-ch2ch2-噠嗪基、-ch2ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2ch2-氮雜環(huán)戊基、-ch2ch2-氮雜環(huán)己基、所述b3任選被1至6個(gè)rb3取代；

30、在某些實(shí)施方案中，rx2選自h、d、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基，所述烷基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rx2選自h、d、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基，所述烷基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rx2選自h、d或任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；

31、在某些實(shí)施方案中，rb1、rx1、rb4、rb5各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、oh、氰基、nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基、-c0-2亞烷基-c3-6環(huán)烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、c6-10芳基或5至10元雜芳基，所述的烷基、亞烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rz取代；

32、在某些實(shí)施方案中，rb1、rx1、rb4、rb5各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、oh、氰基、nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基、-ch2-c3-6環(huán)烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、苯基或5至6元雜芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基任選被1至4個(gè)rz取代；

33、在某些實(shí)施方案中，rb1各自獨(dú)立的選自h、氘、f、cl、br、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、-ch2-乙炔基、丙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-o-環(huán)丙基、-o-環(huán)丁基、-o-環(huán)戊基、-o-環(huán)己基、苯基或5至6元雜芳基；

34、在某些實(shí)施方案中，rb4選自h、氘、f、cl、br、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基或環(huán)丙基；在某些實(shí)施方案中，rb5選自f、cl、br、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基或環(huán)丙基；

35、在某些實(shí)施方案中，rb2、rb3各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、oh、＝o、氰基、nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c(＝o)c1-6烷基、c(＝o)c2-6烯基、c(＝o)c2-6炔基、c(＝o)nh2、c(＝o)nh(c1-6烷基)、c(＝o)n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c2-6炔基、c2-6烯基、c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；

36、在某些實(shí)施方案中，rb2、rb3各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、oh、＝o、氰基、nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-c(＝o)c1-4烷基、-c(＝o)c2-4烯基、-c(＝o)c2-4炔基、c(＝o)nh2、c(＝o)nh(c1-4烷基)、c(＝o)n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c2-4炔基、c2-4烯基、c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；

37、在某些實(shí)施方案中，rb2、rb3各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、oh、＝o、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、-ch2-乙炔基、丙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、c(＝o)nh2、c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)ch2ch3、-c(＝o)ch＝ch2、-c(＝o)ch＝ch2ch3；

38、在某些實(shí)施方案中，環(huán)k1、環(huán)k2各自獨(dú)立地選自苯基、苯并c4-6碳環(huán)基、苯并4至6元雜環(huán)基、5至6元雜芳基、8至10元并環(huán)雜芳基、5元雜芳基并4至6元雜環(huán)基、6元雜芳基并4至6元雜環(huán)基、c10-15三環(huán)碳環(huán)基、10至15元三環(huán)雜環(huán)基、12-19元四環(huán)雜并環(huán)基；

39、在某些實(shí)施方案中，環(huán)k1選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、

40、在某些實(shí)施方案中，環(huán)k1選自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、

41、在某些實(shí)施方案中，環(huán)k2選自環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[1.1.1]戊烷基、6,7-二氫-5h-環(huán)戊[c]吡啶基、2,3-二氫-1h-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、

42、在某些實(shí)施方案中，環(huán)k2選自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、

43、在某些實(shí)施方案中，fa選自n、ch或crk1；在某些實(shí)施方案中，fb選自n、ch或crk1；

44、在某些實(shí)施方案中，fc選自o、s、nh、n(ch3)或nrk7a；在某些實(shí)施方案中，fd選自n、ch或crk1；

45、在某些實(shí)施方案中，ff選自鍵、o、ch2、chf、cf2、nh、n(ch3)、n(rk1)、c(rk1)2；在某些實(shí)施方案中，fg選自n或c；在某些實(shí)施方案中，fh選自n或c；在某些實(shí)施方案中，faa選自鍵、o、ch2；

46、在某些實(shí)施方案中，fab選自o、ch2；

47、在某些實(shí)施方案中，環(huán)e選自苯基或5-6元雜芳基，所述環(huán)e任選被1至3個(gè)rk1取代；

48、在某些實(shí)施方案中，環(huán)e各自獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基，所述環(huán)e任選被1至3個(gè)rk1取代；

49、在某些實(shí)施方案中，環(huán)f1、環(huán)f2、環(huán)f3、環(huán)f4各自獨(dú)立地選自苯基或5-6元雜芳基，所述環(huán)f1、環(huán)f2、環(huán)f3、環(huán)f4任選被1至2個(gè)rk1取代；在某些實(shí)施方案中，環(huán)f1、環(huán)f2各自獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基，所述環(huán)f1、環(huán)f2任選被1至2個(gè)rk1取代；

50、在某些實(shí)施方案中，環(huán)f3、環(huán)f4各自獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基，所述環(huán)f3、環(huán)f4任選被1至2個(gè)rk1取代；

51、在某些實(shí)施方案中，rk5各自獨(dú)立地選自c(ch3)2、c(＝o)、ch2、ch2ch2、s(＝o)2、在某些實(shí)施方案中，rk6各自獨(dú)立地選自co、ch、s(＝o)、s(＝o)2、ch2或n；在某些實(shí)施方案中，rk7各自獨(dú)立地選自c(ch3)2、ch2、o；在某些實(shí)施方案中，rk8選自ch2ch2、

52、在某些實(shí)施方案中，rk7a選自甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、cf3、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6環(huán)烷基的取代基所取代；

53、在某些實(shí)施方案中，rk7a選自cd3、甲基、乙基、-ch2cf3、異丙基、-ch2-環(huán)丙基、-ch(ch3)-環(huán)丙基、-ch2och3、-ch2ch2och3、環(huán)丙基、-ch2-乙烯基、-ch2-乙炔基、

54、在某些實(shí)施方案中，rk9各自獨(dú)立地選自鍵、c(ch3)2、c(＝o)、ch2、ch2ch2或s(＝o)2；

55、在某些實(shí)施方案中，g選自nh、n、crk3或c(rk3)2；在某些實(shí)施方案中，g選自ch或n；

56、在某些實(shí)施方案中，q各自獨(dú)立地選自-o-、-s-、-nrq-、-nhco-或-nrqco-；在某些實(shí)施方案中，q選自n(ch3)、o、s、c(＝o)、nhc(＝o)、c(＝o)nh、n(ch3)c(＝o)、c(＝o)n(ch3)；

57、在某些實(shí)施方案中，rq選自c1-4烷基；

58、在某些實(shí)施方案中，rk1各自獨(dú)立地選自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6環(huán)烷基、3至6元雜環(huán)烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；

59、作為選擇，兩個(gè)rk1直接連接形成c3-8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

60、在某些實(shí)施方案中，rk1、rk3各自獨(dú)立的選自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cf3、cn、cooh、conh2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、nh2的取代基所取代；

61、在某些實(shí)施方案中，rk2各自獨(dú)立地選自鍵、-c(＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-或-c(rk3)2-；在某些實(shí)施方案中，rk2各自獨(dú)立地選自-c(＝o)-、-s(＝o)2-或-s(＝o)-；在某些實(shí)施方案中，rk3各自獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-8環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

62、作為選擇，兩個(gè)rk3直接連接形成c3-8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

63、在某些實(shí)施方案中，rk4各自獨(dú)立地選自h、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基、c3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基，所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rk4各自獨(dú)立的選自h、cf3或c1-4烷基；在某些實(shí)施方案中，rk4各自獨(dú)立地選自h或甲基；

64、在某些實(shí)施方案中，rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、cooh、conh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、-s-c1-4烷基、-c0-4亞烷基-c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、亞烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

65、作為選擇，rl2與rk1直接連接形成c4-6碳環(huán)基或4至7元雜環(huán)基，所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

66、在某些實(shí)施方案中，rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、n(ch3)2、nhch3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

67、作為選擇，rl2與rk1直接連接形成c4-6碳環(huán)基或4至7元雜環(huán)基，所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

68、在某些實(shí)施方案中，n1各自獨(dú)立的選自0、1、2或3；在某些實(shí)施方案中，n1選自0、1或2；

69、在某些實(shí)施方案中，p1、p2、p3各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4或5；

70、在某些實(shí)施方案中，p2各自獨(dú)立的選自0、1、2或3；

71、在某些實(shí)施方案中，k選自

72、在某些實(shí)施方案中，選自在某些實(shí)施方案中，選自在某些實(shí)施方案中，k選自在某些實(shí)施方案中，k選自

73、在某些實(shí)施方案中，k選自表k-1所示結(jié)構(gòu)片段之一；

74、在某些實(shí)施方案中，代表所在的環(huán)為芳環(huán)或非芳環(huán)；

75、在某些實(shí)施方案中，fj選自n、nh、ch、ch2、nrk1、crk1、c(rk1)2；

76、在某些實(shí)施方案中，f6、f7、f8各自獨(dú)立地選自n、ch或crk1，且f6、f7、f8至多含有2個(gè)n；

77、在某些實(shí)施方案中，y1選自n或ch；

78、在某些實(shí)施方案中，y2選自n、c或ch；

79、任選地，當(dāng)環(huán)k2選自苯基時(shí)，p1選自1、2、3、4或5；

80、k不為任選取代的

81、作為本發(fā)明的第一種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

82、l選自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

83、ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自獨(dú)立的選自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-s-、-s-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-或者鍵，所述的-ch2-任選被1至2個(gè)rz取代；

84、q各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4、5或6；

85、rl選自h、c1-4烷基、c3-7碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基，所述烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

86、cy1、cy2、cy3或cy4各自獨(dú)立地選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：4-8元雜單環(huán)基、4-12元雜并環(huán)基、5-13元雜螺環(huán)基、7-12元雜橋環(huán)基、c3-7單環(huán)烷基、c4-7單環(huán)烯基、c4-12并環(huán)烷基、c5-13螺環(huán)烷基、c5-12橋環(huán)烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

87、b選自

88、x1選自n或crx1；

89、x2選自鍵、o、s或nrx2；

90、x3選自鍵或c1-4亞烷基，所述的亞烷基任選被1至4個(gè)rz取代；

91、b1選自c6-10芳基或5至10元雜芳基，所述b1任選被1至4個(gè)rb1取代；

92、b2選自6至12元含氮雜環(huán)基或nrx3rx4，優(yōu)選為6至12元含氮雜環(huán)烷基，所述b2任選被1至4個(gè)rb2取代；

93、rx3、rx4各自獨(dú)立的選自c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；

94、b3選自-c0-4亞烷基-c3-12碳環(huán)基或-c0-4亞烷基-4至12元雜環(huán)基，所述b3任選被1至6個(gè)rb3取代；

95、rx2選自h、d、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基，所述烷基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；

96、rb1、rx1、rb4、rb5各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、oh、氰基、nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、4至6元雜環(huán)烷基、-c0-2亞烷基-c3-6環(huán)烷基、-o-c3-6環(huán)烷基、c6-10芳基或5至10元雜芳基，所述的烷基、亞烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被1至4個(gè)rz取代；

97、rb2、rb3各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、oh、＝o、氰基、nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c(＝o)c1-6烷基、c(＝o)c2-6烯基、c(＝o)c2-6炔基、c(＝o)nh2、c(＝o)nh(c1-6烷基)、c(＝o)n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c2-6炔基、c2-6烯基、c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；

98、k選自

99、g選自nh、n、crk3或c(rk3)2；

100、q各自獨(dú)立地選自-o-、-s-、-nrq-、-nhco-或-nrqco-；

101、rq選自c1-4烷基；

102、環(huán)k1、環(huán)k2各自獨(dú)立地選自苯基、苯并c4-6碳環(huán)基、苯并4至6元雜環(huán)基、5至6元雜芳基、8至10元并環(huán)雜芳基、5元雜芳基并4至6元雜環(huán)基、6元雜芳基并4至6元雜環(huán)基、c10-15三環(huán)碳環(huán)基、10至15元三環(huán)雜環(huán)基、12-19元四環(huán)雜并環(huán)基；

103、rk1各自獨(dú)立地選自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6環(huán)烷基、3至6元雜環(huán)烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)rz取代；

104、rk2各自獨(dú)立地選自鍵、-c(＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-或-c(rk3)2-；

105、rk3各自獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-8環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

106、作為選擇，兩個(gè)rk3直接連接形成c3-8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

107、作為選擇，兩個(gè)rk1直接連接形成c3-8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

108、rk4各自獨(dú)立地選自h、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基、c3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基，所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

109、rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、cooh、conh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、-s-c1-4烷基、-c0-4亞烷基-c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、亞烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

110、作為選擇，rl2與rk1直接連接形成c4-6碳環(huán)基或4至7元雜環(huán)基，所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

111、n1各自獨(dú)立的選自0、1、2或3；

112、p1、p2、p3各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4或5；

113、當(dāng)環(huán)k2選自苯基時(shí)，p1選自1、2、3、4或5；

114、k不為任選取代的

115、作為本發(fā)明的第二種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

116、rl選自h、甲基或乙基，所述甲基或乙基任選被1至4個(gè)rz取代；

117、cy1、cy2、cy3或cy4各自獨(dú)立地選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：4-7元含氮雜單環(huán)基、4-12元含氮雜并環(huán)基、5-13元含氮雜螺環(huán)基、7-12元含氮雜橋環(huán)基、c3-7單環(huán)烷基、c4-7單環(huán)烯基、c4-12并環(huán)烷基、c5-13螺環(huán)烷基、c5-12橋環(huán)烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

118、x1選自n或ch；

119、x2選自鍵、o、s、nh、n(ch3)；

120、x3選自鍵、-ch2-或-ch2ch2-；

121、b2選自6至7元單環(huán)含氮雜環(huán)基、6至10元并環(huán)含氮雜環(huán)基、6至10元螺環(huán)含氮雜環(huán)基、6至10元橋環(huán)含氮雜環(huán)基或nrx3rx4，

122、b3選自c3-6單環(huán)碳環(huán)基、c6-12螺環(huán)碳環(huán)基、c6-12并環(huán)碳環(huán)基、c5-10橋環(huán)碳環(huán)基、4-7元單環(huán)雜環(huán)基、6-12元并環(huán)雜環(huán)基、6-13元螺環(huán)雜環(huán)基、7-12元橋環(huán)雜環(huán)基、-ch2-c3-6碳環(huán)基、-ch2-c6-12螺環(huán)碳環(huán)基、-ch2-c6-12并環(huán)碳環(huán)基、-ch2-c5-10橋環(huán)碳環(huán)基、-ch2-4-7元單環(huán)雜環(huán)基、-ch2-6-12元并環(huán)雜環(huán)基、-ch2-6-13元螺環(huán)雜環(huán)基、-ch2-7-12元橋環(huán)雜環(huán)基、-ch2ch2-c3-6碳環(huán)基、-ch2ch2-c6-12螺環(huán)碳環(huán)基、-ch2ch2-c6-12并環(huán)碳環(huán)基、-ch2ch2-c5-10橋環(huán)碳環(huán)基、-ch2ch2-4-7元單環(huán)雜環(huán)基、-ch2ch2-6-12元并環(huán)雜環(huán)基、-ch2ch2-6-13元螺環(huán)雜環(huán)基、-ch2ch2-7-12元橋環(huán)雜環(huán)基，所述b3任選被1至6個(gè)rb3取代；

123、k選自

124、g選自ch或n；

125、q選自n(ch3)、o、s、c(＝o)、nhc(＝o)、c(＝o)nh、n(ch3)c(＝o)、c(＝o)n(ch3)；

126、代表所在的環(huán)為芳環(huán)或非芳環(huán)；

127、fj選自n、nh、ch、ch2、nrk1、crk1、c(rk1)2；

128、ff選自鍵、o、ch2、chf、cf2、nh、n(ch3)、n(rk1)、c(rk1)2；

129、f6、f7、f8各自獨(dú)立地選自n、ch或crk1，且f6、f7、f8至多含有2個(gè)n；

130、y1選自n或ch；

131、y2選自n、c或ch；

132、rk1各自獨(dú)立的選自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cf3、cn、cooh、conh2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、nh2的取代基所取代；

133、rk2各自獨(dú)立地選自-c(＝o)-、-s(＝o)2-或-s(＝o)-；

134、n1選自0、1或2。

135、rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、cooh、conh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、-s-c1-4烷基、-c0-4亞烷基-c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、亞烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

136、其余定義與本發(fā)明第一種實(shí)施方案相同。

137、作為本發(fā)明的第三種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

138、k選自

139、cy1、cy2、cy3、cy4各自獨(dú)立的選自鍵或任選被取代的如下基團(tuán)之一：當(dāng)被取代時(shí)，被1至4個(gè)選自氘、f、cf3、oh、甲基、＝o、羥甲基、甲氧基、cooh、cn、nh2或環(huán)丙基的取代基所取代。

140、ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自獨(dú)立的選自鍵、-o-、-s-、-och2-、-ch2o-、-och2ch2-、-ch2ch2o-、-c≡c-、-c(ch3)2-、-ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-n(ch3)-、-nh-、-ch2n(ch3)-、-ch2nh-、-nhch2-、-ch2ch2n(ch3)-、-ch2ch2nh-、-nhch2ch2-、-c(＝o)-、-c(＝o)ch2nh-、-ch2c(＝o)nh-、-c(＝o)nh-或-nhc(＝o)-；

141、b1選自苯基、萘基、吡啶基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并吡咯基，所述b1任選被1至4個(gè)rb1取代；

142、b2選自

143、

144、或nrx3rx4，所述b2任選被1至4個(gè)rb2取代；

145、rx3、rx4各自獨(dú)立的選自任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基；

146、b3選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-ch2-苯基、-ch2-吡啶基、-ch2-嘧啶基、-ch2-吡嗪基、-ch2-噠嗪基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-氮雜環(huán)戊基、-ch2-氮雜環(huán)己基、-ch2ch2-環(huán)丙基、-ch2ch2-環(huán)丁基、-ch2ch2-環(huán)戊基、-ch2ch2-環(huán)己基、-ch2ch2-苯基、-ch2ch2-吡啶基、-ch2ch2-嘧啶基、-ch2ch2-吡嗪基、-ch2ch2-噠嗪基、-ch2ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2ch2-氮雜環(huán)戊基、-ch2ch2-氮雜環(huán)己基、所述b3任選被1至6個(gè)rb3取代；

147、rb1各自獨(dú)立的選自h、氘、f、cl、br、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、-ch2-乙炔基、丙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-o-環(huán)丙基、-o-環(huán)丁基、-o-環(huán)戊基、-o-環(huán)己基、苯基或5至6元雜芳基；

148、rb4選自h、氘、f、cl、br、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基或環(huán)丙基；

149、rb5選自f、cl、br、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基或環(huán)丙基；

150、rb2、rb3各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、oh、＝o、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、-ch2-乙炔基、丙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、c(＝o)nh2、c(＝o)n(ch3)2、c(＝o)ch3、c(＝o)ch2ch3、c(＝o)ch＝ch2、c(＝o)ch＝ch2ch3；

151、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、n(ch3)2、nhch3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

152、其余定義與本發(fā)明第一種或第二種實(shí)施方案相同。

153、作為本發(fā)明的第四種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

154、k選自

155、l選自-nhch2-、-cy1-、-cy1-ch2-、-ch2-cy1-、-cy1-c≡c-、-cy1-cy2-、-cy1-ch2-cy2-、-cy1-c(＝o)-ch2-cy2-、-cy1-c(＝o)-cy2-、-c(＝o)-cy1-、-cy1-cy2-cy3-、-cy1-ch2-cy2-cy3-、-cy1-cy2-ch2-cy3-、-nh-cy1-、-nh-cy1-o-、-o-cy1-nh-、-nh-cy1-cy2-、-nh-cy1-ch2-cy2、-n(ch3)-ch2-cy1-、-ch2-cy1-ch2-cy2-nh-、-cy1-ch2-cy2-nh-、-cy1-ch2ch2-cy2-、-ch2-cy1-ch2ch2-cy2-、-ch2-cy1-ch2-cy2-、-cy1-c(＝o)nh-ch2ch2-o-ch2ch2-o-、-cy1-c(＝o)nh-ch2ch2-o-、-cy1-c(＝o)nh-、-ch2-cy1-c(＝o)-cy2-、-cy1-c(＝o)-ch2-cy2-或-c(＝o)-cy1-；

156、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種或第三種實(shí)施方案相同。

157、作為本發(fā)明的第五種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

158、b選自

159、

160、

161、b1選自0、1、2、3或4；

162、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種、第三種或第四種實(shí)施方案相同。

163、作為本發(fā)明的第六種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

164、b選自表b-1所示結(jié)構(gòu)之一；

165、l選自表l-1或表l-2所示結(jié)構(gòu)之一；

166、k選自表k-1所示的結(jié)構(gòu)片段之一；

167、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種、第三種、第四種或第五種實(shí)施方案相同。

168、本發(fā)明涉及一種下述化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自表e結(jié)構(gòu)之一。

169、本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括本發(fā)明上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，以及藥學(xué)上可接受的載體。

170、本發(fā)明涉及一種本發(fā)明上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶在用于制備治療與kras活性或表達(dá)量相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

171、本發(fā)明涉及一種本發(fā)明上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶在用于制備治療與抑制或降解kras相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

172、在一些實(shí)施方案中，抑制或降解kras相關(guān)疾病為癌癥。

173、本發(fā)明涉及一種藥物組合物或藥物制劑，所述的藥物組合物或藥物制劑包含治療有效量的本發(fā)明所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“制劑規(guī)格”)。

174、本發(fā)明還提供一種用于治療哺乳動(dòng)物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的本發(fā)明所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實(shí)施方案中，本發(fā)明中所述哺乳動(dòng)物包括人。

175、本技術(shù)中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本技術(shù)公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病癥(例如癌癥)的一種或多種癥狀。在一些實(shí)施方案中，結(jié)果是減少和/或緩和疾病的體征、癥狀或原因，或生物系統(tǒng)的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病癥狀降低所需的包含本技術(shù)公開的化合物的量。治療有效量的實(shí)例包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1500mg、80-1000mg、80-800mg；

176、在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、

177、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg、1000mg的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶。

178、一種用于治療哺乳動(dòng)物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，治療有效量優(yōu)選1-1500mg，所述的疾病優(yōu)選自身免疫性疾病、炎癥疾病或癌癥。

179、一種用于治療哺乳動(dòng)物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶以1-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實(shí)施方案中，日劑量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-

180、800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實(shí)施方案中，日劑量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天、1500mg/天。

181、本發(fā)明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，本發(fā)明化合物的或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。

182、本發(fā)明中本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離堿的形式換算。

183、為了完成本發(fā)明的目的，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成技術(shù)，從市售的化學(xué)品和/或化學(xué)文獻(xiàn)中描述的化合物開始，制備本文所述反應(yīng)中使用的化合物?！笆惺鄣幕瘜W(xué)品”是從標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)來源獲得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麥克林生化科技有限公司，sigma-aldrich，阿法埃莎(中國)化學(xué)有限公司，梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司，安耐吉化學(xué)，上海泰坦科技股份有限公司，科龍化工，百靈威科技有限公司等。

184、除非另有說明，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

185、本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氫)、氚(t，又叫超重氫)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

186、“cn”是指氰基。

187、“鹵素”是指f、cl、br或i。

188、“鹵素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10個(gè)選自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6個(gè)選自f、cl、br或i的取代基所取代，1至4個(gè)選自f、cl、br或i的取代基所取代。“鹵素取代的”簡稱為“鹵代”。

189、“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限于1至20個(gè)碳原子的烷基、1至8個(gè)碳原子的烷基、1至6個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體；烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

190、“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價(jià)飽和烴基，包括-(ch2)v-(v為1至10的整數(shù))，亞烷基實(shí)施例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。

191、“環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環(huán)烴基，通常有3至12個(gè)碳原子，環(huán)烷基可以是單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丁基并環(huán)丁基、環(huán)丁基螺環(huán)丁基、金剛烷等。環(huán)烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

192、“雜環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環(huán)烴基，包括但不限于3至12個(gè)原子、3至8個(gè)原子，包含1至3個(gè)選自n、o、s或se的雜原子，雜環(huán)烷基的環(huán)上的c、n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)烷基可以是單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。雜環(huán)烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧六環(huán)基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、

193、雜環(huán)烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

194、“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個(gè)，通常有1、2或3個(gè)碳碳雙鍵，主鏈包括但不限于2至10個(gè)、2至6個(gè)或2至4個(gè)碳原子，烯基實(shí)施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基等；烯基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

195、“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個(gè)，通常有1、2或3個(gè)碳碳三鍵，主鏈包括2至10個(gè)碳原子，包括但不限于在主鏈上有2至6個(gè)碳原子，主鏈上有2至4個(gè)碳原子，炔基實(shí)施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基等；炔基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

196、“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。

197、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”是指取代的或未取代的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)、10至15元三環(huán)、12至18元四元體系，碳環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，環(huán)任選為單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)或者螺環(huán)。非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己烯基、苯環(huán)、萘環(huán)、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

198、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指取代的或未取代的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)、12至18元四元體系，且包含1個(gè)或多個(gè)(包括但不限于2、3、4或5個(gè))個(gè)選自n、o、s或se的雜原子，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的c、n、s或se可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，雜環(huán)基任選為單環(huán)、橋環(huán)、并環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、氧雜螺[3.3]庚烷基、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

199、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”是指取代的或未取代的單環(huán)之間共用一個(gè)原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，螺環(huán)體系中環(huán)原子的個(gè)數(shù)包括但不限于含有5至20個(gè)、6至14個(gè)、6至12個(gè)、6至10個(gè)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有0個(gè)或多個(gè)(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個(gè)選自n、o或s(＝o)n(n為0、1或2)的雜原子。

200、

201、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

202、“并環(huán)”或“并環(huán)基”是指系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有0個(gè)或多個(gè)(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，并環(huán)體系中的各個(gè)環(huán)可以含0至5個(gè)雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于選自n、s(＝o)n或o，n為0、1或2)。并環(huán)體系中環(huán)原子的個(gè)數(shù)包括但不限于5至20個(gè)，5至14個(gè)，5至12個(gè)，5至10個(gè)。非限定性實(shí)例包括：

203、

204、

205、“并環(huán)”或“并環(huán)基”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

206、“橋環(huán)”或“橋環(huán)基”是指取代的或未取代的含有任意兩個(gè)不直接連接的原子的多環(huán)基團(tuán)，可以含有0個(gè)或多個(gè)雙鍵，橋環(huán)體系中的任意環(huán)可以含0至5個(gè)選自雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于n、s(＝o)n或o，其中n為0、1、2)。環(huán)原子個(gè)數(shù)包括但不限于5至20個(gè)、5至14個(gè)、5至12個(gè)或5至10個(gè)。

207、非限定性實(shí)例包括

208、

209、立方烷、金剛烷?！皹颦h(huán)”或“橋環(huán)基”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

210、“碳螺環(huán)”、“螺環(huán)碳環(huán)基”、“螺碳環(huán)基”或者“碳螺環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“螺環(huán)”。

211、“碳并環(huán)”、“并環(huán)碳環(huán)基”、“并碳環(huán)基”或者“碳并環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“并環(huán)”。

212、“碳橋環(huán)”、“橋環(huán)碳環(huán)基”、“橋碳環(huán)基”或者“碳橋環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“橋環(huán)”。

213、“雜單環(huán)”、“單環(huán)雜環(huán)基”或“雜單環(huán)基”是指單環(huán)體系的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”，

214、“雜并環(huán)”、“雜并環(huán)基”“并環(huán)雜環(huán)基”或“并雜環(huán)基”是指含有雜原子的“并環(huán)”。

215、“雜螺環(huán)”、“雜螺環(huán)基”、“螺環(huán)雜環(huán)基”或“螺雜環(huán)基”是指含有雜原子的“螺環(huán)”。

216、“雜橋環(huán)”、“雜橋環(huán)基”、“橋環(huán)雜環(huán)基”或“橋雜環(huán)基”是指含有雜原子的“橋環(huán)”。

217、“芳基”或“芳環(huán)”是指取代的或者未取代的具有單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族烴基，芳香環(huán)中環(huán)原子個(gè)數(shù)包括但不限于6至18、6至12或6至10個(gè)碳原子。芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含苯環(huán)、萘環(huán)、“芳基”或“芳環(huán)”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。當(dāng)為二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)時(shí)，連接位點(diǎn)位于芳基環(huán)上。

218、“雜芳基”或“雜芳環(huán)”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個(gè)選雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于n、o、s(＝o)n或se(＝o)n，n為0、1、2)，雜芳香環(huán)中環(huán)原子個(gè)數(shù)包括但不限于5至15、5至10或5至6個(gè)。環(huán)上的原子c、n、s任選被氧化(即c(＝o)、no、s(＝o)n、se(＝o)n，n為1、2)，雜芳基的非限制性實(shí)施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡啶酮基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含本文中出現(xiàn)的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。當(dāng)為二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)時(shí)，連接位點(diǎn)位于具有芳香性的環(huán)上。

219、“取代”或“取代的”是指被1個(gè)或多個(gè)(包括但不限于2、3、4或5個(gè))取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、橋環(huán)基、螺環(huán)基、并環(huán)基、羥基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基團(tuán)，其中rb與rc獨(dú)立選自包括h、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、磺酰基、三氟甲磺?；?，作為選擇，rb與rc可形成五或六元環(huán)烷基或雜環(huán)基、ra與rd各自獨(dú)立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羰基、酯基、橋環(huán)基、螺環(huán)基或并環(huán)基。

220、“1至x個(gè)選自…取代基所取代”是指被1、2、3…x個(gè)選自…取代基所取代，x選自1至10之間的任意整數(shù)。如“1至4個(gè)rk取代”是指被1、2、3或4個(gè)rk取代。如“1至5個(gè)選自…取代基所取代”是指被1、2、3、4或5個(gè)選自…取代基所取代。如“雜橋環(huán)任選被1至4個(gè)選自h或f的取代基所取代”是指雜橋環(huán)任選被1、2、3或4個(gè)選自h或f的取代基所取代。

221、x-y元的環(huán)(x、y為整數(shù)，且3≤x＜y，x＜y≤20選自4至20之間的任意整數(shù))包括了x、x+1、x+2、x+3、x+4…y元的環(huán)。環(huán)包括了雜環(huán)、碳環(huán)、芳環(huán)、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)。如“4-7元雜單環(huán)”是指4元、5元、6元或7元的雜單環(huán)，“5-10元雜并環(huán)”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的雜并環(huán)。

222、cx-y碳環(huán)(包括芳基、環(huán)烷基、單環(huán)碳環(huán)、螺環(huán)碳環(huán)、并環(huán)碳環(huán)或橋環(huán)碳環(huán))包括了cx、cx+1、cx+2、cx+3、cx+4…cy元的環(huán)(x為整數(shù)，且3≤x＜y，y選自4至20之間的任意整數(shù))，例如。如c3-6環(huán)烷基”是指c3、c4、c5或c6環(huán)烷基；

223、當(dāng)某一個(gè)基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)可連接位點(diǎn)時(shí)，該基團(tuán)的任意一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)可以通過化學(xué)鍵與其他基團(tuán)連接。當(dāng)該化學(xué)鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點(diǎn)存在氫原子時(shí)，則連接化學(xué)鍵時(shí)，該位點(diǎn)的h原子的個(gè)數(shù)會隨所連接化學(xué)鍵的個(gè)數(shù)而對應(yīng)減少變成相應(yīng)價(jià)數(shù)的基團(tuán)。例如表示該哌啶基上的任意可連接位點(diǎn)可以通過1個(gè)化學(xué)鍵與其他基團(tuán)相連，至少包括這4種連接方式，即使-n-上畫出了h原子，也包括了例如表示該哌啶基上的r基團(tuán)可以位于c上，可以位于n上，至少包括了

224、當(dāng)所列舉的連接基團(tuán)沒有指明其連接方向時(shí)，其連接方向包括了從左向右和從右向左的讀取順序的方向進(jìn)行連接，例如a-l-b，l選自-m-w-時(shí)，包括了a-m-w-b和a-w-m-b。

225、“藥學(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機(jī)堿或者有機(jī)堿，所述的游離堿通過與無毒的無機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)獲得的鹽。

226、“制劑規(guī)格”是指每一支、片或其他每一個(gè)單位制劑中含有主藥的重量。

227、“載體”是指不會對生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

228、“動(dòng)物”是指包括哺乳動(dòng)物，例如人、陪伴動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物和家畜，優(yōu)選人、馬或者犬。

229、“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。

230、“互變異構(gòu)體”是指分子中某一原子在兩個(gè)位置迅速移動(dòng)而產(chǎn)生的官能團(tuán)異構(gòu)體，如酮式-烯醇式異構(gòu)和酰胺-亞胺醇式異構(gòu)等。

231、通式合成方法一：

232、

233、通式(d-1-2)化合物通過親核取代反應(yīng)、或者偶聯(lián)反應(yīng)、或者還原胺化、或者縮合反應(yīng)得到通式(d-1-3)化合物；或者通式(d-1-2)化合物先通過脫去保護(hù)基，再通過親核取代反應(yīng)、或者偶聯(lián)反應(yīng)、或者還原胺化、或者縮合反應(yīng)得到通式(d-1-3)化合物；

234、化合物(z-1-1)與通式化合物(z-1-2)通過親核取代反應(yīng)得到通式(z-1-3)化合物；

235、通式化合物(z-1-3)與化合物(z-1-4)經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)等得到通式(z-1-5)化合物；

236、通式(z-1-5)化合物先通過脫去羥基保護(hù)基，并氧化為醛基，再與通式化合物(d-1-3)(或通式化合物(d-1-3)脫出氨基保護(hù)基)通過親核取代反應(yīng)得到通式(z-1-6)化合物；

237、通式化合物(z-1-6)脫出保護(hù)基后得到通式化合物(z-1)；

238、rd-1-1選自h、或者羥基保護(hù)基；

239、rd-1-2選自h、氨基保護(hù)基；

240、rd-1-3選自h、氨基保護(hù)基；

241、其余基團(tuán)定義與說明書一致。