本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域,涉及一種稠和多環(huán)化合物及其制備方法、包含該化合物的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
：：1、任何生物體中的細胞都擁有多種dna修復(fù)機制,以維持基因組的穩(wěn)定性和完整性,這對于生存至關(guān)重要。dna錯配修復(fù)(mmr)是一種高度保守的途徑,通過糾正dna復(fù)制、重組和修復(fù)過程中發(fā)生的錯誤,在維持基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。(pecina-slaus,n.,kafka,a.,salamon,i.&bukovac,a.mismatch?repair?pathway,genome?stability?andcancer.front?mol.biosci.7,122(2020))。mmr機制的缺陷會造成基因組超突變和不穩(wěn)定,表現(xiàn)為整個基因組中短段重復(fù)dna序列(微衛(wèi)星)的高頻率插入和缺失,這種現(xiàn)象稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定(msi)。2、(kim,t.m.,laird,p.w.&park,p.j.the?landscape?of?microsatelliteinstability?in?colorectal?and?endometrial?cancer?genomes.cell?155,858–868(2013),vernole,p.et?al.common?fragile?sites?in?colon?cancer?cell?lines:roleof?mismatch?repair,rad51and?poly(adp-ribose)polymerase-1.mutat.res?712,40–48(2011))。微衛(wèi)星是在復(fù)制或錯配修復(fù)過程中由dna聚合酶滑動產(chǎn)生的,并且容易發(fā)生錯位和構(gòu)架移位突變,可以通過正常細胞中的mmr過程來識別和糾正。然而,在缺乏正常錯配修復(fù)機制的癌細胞中,復(fù)制或修復(fù)過程中發(fā)生的錯誤會累積,基因組突變率會增加(lower,s.s.,mcgurk,m.p.,clark,a.g.,et?al,satellite?dna?evolution:old?ideas,newapproaches.curr.opin.genet.dev.,2018；49:70-78)。微衛(wèi)星的高頻率缺失和插入會導(dǎo)致msi,從而導(dǎo)致10-30％的卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生(aaltonen,l.a.etal.clues?to?the?pathogenesis?of?familial?colorectal?cancer,science260,812-816(1993),bonneville?r?et?al.,landscape?of?microsatellite?instability?across39cancer?types.jco?precis?oncol.1:po.17.00073(2017))。與mss癌癥相比,高msi(msi-h)癌癥患者表現(xiàn)出更好的總體預(yù)后并降低了轉(zhuǎn)移潛力,腫瘤突變負荷和免疫原性更高(kang,s.et?al.the?significance?of?microsatellite?instability?in?colorectalcancer?after?controlling?for?clinicopathological?factors.med.(baltim.)97,e0019(2018)),msi-h腫瘤往往會對免疫療法和化療產(chǎn)生耐藥性(le,d.t.et?al.phaseiiopen-label?study?of?pembrolizumab?in?treatment-refractory,microsatelliteinstability-high/mismatch?repair-deficient?metastatic?colorectal?cancer:keynote-164.j.clin.oncol.38,11–19(2020),overman,m.j.et?al.nivolumab?inpatients?with?metastatic?dna?mismatch?repair-deficient?or?microsatelliteinstability-high?colorectal?cancer(checkmate?142):an?open-label,multicentre,phase2study.lancet?oncol.18,1182–1191(2017),fuca,g.et?al.ascites?andresistance?to?immune?checkpoint?inhibition?in?dmmr/msi-h?metastaticcolorectal?and?gastric?cancers.j.immunother.cancer?10,4001(2022))。3、最近,使用300多種人類癌細胞系進行的多個獨立的大規(guī)模功能基因組篩選發(fā)現(xiàn),werner綜合征recq解旋酶(wrn)是msi-h細胞存活所選擇性必需的(behan,f.m.etal.prioritization?of?cancer?therapeutic?targets?using?crispr-cas9screens.nature?568,511–516(2019),mcdonald?e.r.et?al.,project?drive:acompendium?of?cancer?dependencies?and?synthetic?lethal?relationshipsuncovered?by?large-scale,deep?rnai?screening.cell?170(3):577-592(2017),chan,e.m.et?al.wrn?helicase?is?a?synthetic?lethal?target?in?microsatelliteunstable?cancers.nature?568,551–556(2019))。wrn是人類5種recq樣解旋酶之一,是一種具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶,在多種途徑中發(fā)揮重要作用。4、dna修復(fù)和基因組完整性的維護,包括dna復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、dna修復(fù)和端粒維護(bohr,v.a.rising?from?the?recq-age:the?role?of?human?recq?helicases?in?genomemaintenance.trends?biochem?sci.33,609–620(2008),singh,d.k.,ahn,b.&bohr,v.a.roles?of?recq?helicases?in?recombination?based?dna?repair,genomicstability?and?aging.biogerontology?10,235–252(2009),rossi,m.l.,ghosh,a.k.&bohr,v.a.roles?of?werner?syndrome?protein?in?protection?of?genomeintegrity.dna?repair(amst.)9,331–344(2010))。5、wrn的缺失會導(dǎo)致細胞和基因組結(jié)構(gòu)的各種缺陷,包括細胞周期停滯、dna斷裂、有絲分裂缺陷、染色體破碎和msi(但不是mss細胞系)細胞凋亡(behan,f.m.etal.prioritization?of?cancer?therapeutic?targets?using?crispr-cas9screens.nature?568,511–516(2019),mcdonald?e.r.et?al.,project?drive:acompendium?of?cancer?dependencies?and?synthetic?lethal?relationshipsuncovered?by?large-scale,deep?rnai?screening.cell?170(3):577-592(2017),chan,e.m.et?al.wrn?helicase?is?a?synthetic?lethal?target?in?microsatelliteunstable?cancers.nature568,551–556(2019))。此外,對wrn的功能缺失突變和缺失研究進一步查明wrn的解旋酶功能對于msi細胞的生存是不可或缺的(lieb,s.et?al.wernersyndrome?helicase?is?a?selective?vulnerability?of?microsatellite?instability-high?tumor?cells.elife?8,e43333(2019))。這些結(jié)果清楚地表明,靶向wrn,特別是解旋酶結(jié)構(gòu)域可能是治療高msi癌癥的有前途的策略。技術(shù)實現(xiàn)思路1、一方面,本發(fā)明提供式(i)-(xi)，(i’)的化合物或或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或它們的混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥:2、3、4、其中,5、環(huán)a和環(huán)b各自獨立地選自芳基或雜芳基；6、y1是ch,nh,n,o或s；7、y2是ch,nh,n,o或s；8、y3是ch,nh,n,o或s；9、x1和x2各自獨立地為ch或n；10、m1,m2,m5,m6,各自獨立地為ch,nh,n,o或s；11、m3，m4各自獨立地為-nra,-crarb；12、ra和rb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥烷基；13、y2是ch,nh,n,o或s；14、y3是ch,nh,n,o或s；15、是單鍵或雙鍵,條件是不同時是雙鍵；16、r1,r3和r4各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥烷基；17、兩個r2與它們所結(jié)合的原子一起形成c3-c10環(huán)烷基或c3-c10雜環(huán)基,其中，所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、羰基、氧代的一種或多種取代基取代；18、r5和r6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥烷基；19、或,r5和r6與它們所結(jié)合的原子一起形成c3-c10環(huán)烷基,c3-c10雜環(huán)基,c6-c14芳基或含有1至4個選自o、s和n的雜原子的c5-c12雜芳基；20、r7選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥烷基；21、或者,兩個r7與它們所結(jié)合的原子一起形成c3-c10環(huán)烷基或c3-c10雜環(huán)基；l1是鍵,o,c1-c6烷基,c2-c6烯基,-c1-c6烷基-nh-,-c2-c6烯基-nh-,c2-c6炔基,c1-c6烷氧基,c1-c6烷硫基,c1-c6鹵代烷基,-c3-c10環(huán)烷基-conh-,-c1-c6烷基-c3-c10環(huán)烷基-conh,-c1-c6鹵代烷基-nh-,-c3-c10-雜環(huán)-nh-烷基,-c3-c10環(huán)烷基-nh-,-c1-c6烷基-c(nh)-nh,-c6-c10雜芳基-c1-c6烷基,-s(o)2-nh-和-c1-c6烷基-s(o)2-nh-；22、l2是鍵,o,-c(o),-conh-,c1-c6烷基,c2-c6烯基,-c1-c6烷基-nh-,-c2-c6烯基-nh-,c2-c6炔基,c1-c6烷氧基,c1-c6烷硫基,c1-c6鹵代烷基和-con(rc)-；23、rc選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥烷基；24、優(yōu)選地，環(huán)a是c6-c14芳基或c5-c12含有1至4個選自o、s和n的雜原子的雜芳基；25、r10是環(huán)烯基，其中所述環(huán)烯基是含有5或6個環(huán)碳原子的部分不飽和單環(huán)；或雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基是包含環(huán)碳原子和1或2個獨立地選自n、o和s的環(huán)雜原子的5或6元完全飽和或部分不飽和基團，并且其中所述的雜環(huán)基是未橋接或橋接的并且所述的橋是1或2碳原子；或雜芳基，其中所述雜芳基是包含環(huán)碳原子和1、2、3或4個獨立地選自n、o和s的環(huán)雜原子，優(yōu)選1或2個環(huán)雜原子的5或6元完全不飽和單環(huán)基團，其中環(huán)s原子的總數(shù)不超過1，環(huán)o原子的總數(shù)不超過1；或苯基；其中所述環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳基、苯基是未取代的或被選自鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥烷基的一個或多個取代基取代；26、或者，r10是c2-c4烯基，任選被r4或-o-r4取代；27、m為0、1、2、3或4；28、p為0、1、2或3；29、q為0、1、2或3；30、r為0、1、2或3；31、s為2或3；32、t為0、1、2或3；33、w為0、1、2或3；和34、n為0、1、2或3。35、在一個實施例中,該化合物具有式(xii)-(xiii)、(xix)-(xxi)、(xiib)36、37、r8是c3-c12稠合環(huán)烷基、c2-c10稠合雜環(huán)基、螺雜環(huán)基或螺環(huán)烷基，其中稠合環(huán)烷基、稠合雜環(huán)基、螺雜環(huán)基或螺環(huán)烷基各自任選被一個或多個選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、c1-6烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c1-6烷氧基、氧代的取代基取代；38、r9是c3-c10橋環(huán)烷基或c3-c10橋雜環(huán)基,其中橋環(huán)烷基和橋雜環(huán)基各自任選被一個或多個選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、c?1-5烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c1-6烷氧基、氧代、c1-6鹵代烷基,c3-5環(huán)烷基的取代基取代；l6是c3-c10橋環(huán)烷基或橋連c2-c10橋雜環(huán)基,其中橋環(huán)烷基和橋雜環(huán)基各自任選被一個或多個選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、c1-6烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c1-6烷氧基、氧代、c1-6鹵代烷基,c3-5環(huán)烷基的取代基取代；39、y1,y2,y3,m1,m2,l2,x1,x2,r1,r3,r4,m,p,q,r,t是如上所述定義。40、在一個實施方案中,r1,r3和r4各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、c1-c6烷基,c1-c6烷氧基,c1-c6鹵代烷基,c1-c6羥烷基和c2-c6烯基；41、在一個優(yōu)選的實施方案中,r1,r3和r4各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、c1-c3烷基和-cf3。42、在一個實施方案中,該化合物具有式(xxii)或(xxiii),43、44、每個x獨立地選自f,cl,br,i；45、y1,y2,y3,m1,m2,l2,x1,x2,r1,r3,r7,m,n,p,r,t,w如上所定義。46、在一個實施方案中,該化合物具有式(xxiv)-(xxvi),47、48、環(huán)c為c6-10芳基或c2-c9雜芳基；49、r10為環(huán)烯基，其中所述環(huán)烯基為含有5或6個環(huán)碳原子的部分不飽和單環(huán)；或雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基是5或6元的全飽和或部分不飽和基團，包括從n、o和s中獨立選定的環(huán)狀碳原子和1或2個環(huán)雜原子，其中所述雜環(huán)基是非橋接或橋接的，所述橋為1或2個碳原子；或雜芳基，其中，所述雜芳基是5或6元全不飽和單環(huán)基團，包括環(huán)碳原子和1、2、3或4個環(huán)雜原子，獨立選自n、o和s，優(yōu)選1或2個環(huán)雜原子，其中環(huán)s原子總數(shù)不超過1個，環(huán)o原子總數(shù)不超過1個；或苯基；其中，所述環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜芳基、苯基是未取代的或被選自鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥基烷基；50、或者，r10是c2-c4烯基，任選被r4或-o-r4取代；51、u是2,3,4；52、兩個r11連接形成c1-c3亞烷基橋或-ch＝ch-橋或-ch＝ch-ch2-橋或c1-c3雜亞烷基橋，其中c1-c3亞烷基橋或-ch＝ch-ch-橋或c1-c3雜亞烷基橋分別任選地被一種或多種鹵素取代，該雜原子選自n、o和s中的一個雜原子；其他r11分別選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥基烷基；53、r12分別選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羰基、羥基、烷氧基、烷氧基、鹵代烷基和羥基烷基，-o-鹵代烷基；54、r13選自鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷氧基、鹵代烷基和羥基烷基，-o-鹵代烷基；55、v是1,2,3,4。56、在一個實施方案中,化合物具有式(xxvii)-(xxxiii)、(xxxv)-(xxxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxxvi-a),57、58、其中,r14選自下列組成的組：每個x獨立地選自f,cl,br,i；59、r10a為5-6元雜芳基，其中6元雜芳基具有2個以上的雜原子，其中所述5-6元雜芳基為未取代或被選自鹵素、氨基、氰基、羰基、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥基烷基的多種取代基之一取代；60、環(huán)d為稠和的c6-c12芳基或稠和的c1-c12雜芳基或稠和雜環(huán)基；61、環(huán)e為c6-c12芳基或c1-c12雜芳基；62、環(huán)f為c6-c10芳基或c2-c9雜芳基；63、l3選自o，-c(o)，-conh-，c1-c6烷基，c2-c6烯基，-c1-c6烷基-nh-,-c2-c6烯基-nh-，c2-c6炔基，c1-c6烷氧基，c1-c6烷硫基，c1-c6鹵代烷基和-con(rc)-；64、l7選自-conh-、c1-c6烷基、c2-c6烯基、-c1-c6烷基-nh-,-c2-c6烯基-nh-、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6鹵代烷基和-con(rc)-；65、r15為雜環(huán)基或螺雜環(huán)基或螺環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)基、螺雜環(huán)基和螺環(huán)烷基為未取代或被選自鹵素、氨基、氰基、羰基、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥基烷基的多種取代基中的一種取代；66、r16選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥基烷基，-o-鹵代烷基組成的基團。67、在一個實施方式中，環(huán)a為c6-c14芳基或含有1-4個選自o、s和n組成的雜原子的c5-c12雜芳基。68、在一個實施方案中,化合物具有式(xxxviii)-(xxxix),69、70、r10b選自下列組成的組：71、72、其中，所述r4a選自鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥基烷基；73、r4b選自氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和羥基烷基；74、r4c選自鹵素、氨基、氰基、羰基、羥基、烷基、鹵代烷基和羥基烷基；75、m1是1或2；76、m2是0,1或2；77、r1，r3，r4，r7，y1，y2，y3，r，t，w，p，q，l2，x1，x2，m1，m2如上述通式中定義。78、在實施方案中，兩個r2與它們結(jié)合的原子形成c3-c10橋環(huán)烷基或c3-c10橋雜環(huán)基；79、在一個優(yōu)選實施方式中代表80、在一個實施方式中代表代表連接到l2的位點。81、在一個實施方案中，r5和r6分別獨立選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羰基、羥基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷基和c1-c3羥基烷基；82、或者，r5和r6連同它們結(jié)合的原子以形式83、在實施方案中，r7選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羰基、羥基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷基和c1-c3羥基烷基；或者，r7中的兩個與它們結(jié)合的原子形成橋接的c3-c10環(huán)烷基或橋接的c3-c10雜環(huán)基，優(yōu)選地，代表84、在實施方案中，ra和rb分別獨立選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、羰基、羥基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷基和c1-c3羥基烷基；85、在實施方案中，l1為鍵、o、c1-c3烷基、c2-c3烯基、-c1-c3烷基-nh-,-c2-c3烯基-nh-、c2-c3炔基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3鹵代烷基、-c3-c6環(huán)烷基-conh-,-c1-c3烷基-c3-c6環(huán)烷基-conh，-c1-c3鹵代烷基-nh-,-c3-c6-雜環(huán)-nh-烷基，-c3-c6環(huán)烷基-nh-,-c1-c6烷基-c(nh)-nh，-c6-c10雜芳基-c1-c6烷基，-s(o)2-nh-和-c1-c6烷基-s(o)2-nh-；86、在實施方案中，l2為鍵、o、-c(o)、-conh-、c1-c6烷基、c2-c6烯基、-c1-c3烷基-nh-,-c2-c3烯基-nh-、c2-c3炔基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3鹵代烷基和-con(rc)-；87、rc選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷基和c1-c3羥基烷基；88、在一個實施方案中,,環(huán)a是在一個實施方案中,環(huán)b是選自下列基團：苯基，吡啶基，吡啶基或嘧啶基。89、在一個實施方式中,是在一個實施方式中,是在一個實施方式中,是在一個實施方式中,在通式(xiib),是或是在一個實施方式中,r8選自下列基團：90、在一個實施方式中,r9是r10是c1-5烷基,c3-5環(huán)烷基。91、在一個實施方式中,l6是或l6-l2是在一個實施方式中,在通式(xxii),與苯基連接的x是cl,和/或chnx3-n是cf3。92、在一個實施方式中,在通式(xxiii),chnx3-n是cf3。93、在一個實施方式中,是選自下列基團：94、是95、是96、*代表連接到l2的位點。97、在一個實施方式中,在通式(xxvii),是和/或,r10是98、在一個實施方式中,在通式(xxix),r10a是優(yōu)選地,在一個實施方式中,在通式(xxx),環(huán)d是99、且環(huán)d是可選地被(r12)q取代；100、在一個實施方式中,在通式(xxxi),環(huán)e是且環(huán)e是可選地被(r7)w取代；101、在一個實施方式中,在通式(xxxii),l3是c1-c6烷基,優(yōu)選地,-ch(ch3)-；在一個實施方式中,在通式(xxxiii),r1是h；l3是c1-c6烷基,優(yōu)選地,-ch2-,-ch(ch3)-；r15是螺雜環(huán)基或者是102、在通式(xxxvi),環(huán)c是或稠和c1-c12雜芳基；和環(huán)c是可選地被(r12)q取代；103、或,在通式(xxxvi),是在通式(xxxvii),是和/或是優(yōu)選地,104、*代表連接到l2的位點。105、在通式(xxxvi-a),是在一個實施方式中,在上述每個通式中,r10優(yōu)選是具有不飽和雙鍵的5-6-元雜環(huán)，含有1-2個選擇o、n和s的雜原子，可選地被氘、鹵素、氨基、氰基、氧代、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和羥烷基取代；r10優(yōu)選地,是r10更優(yōu)選地,是在一個實施方式中,r10b是優(yōu)選地,106、本發(fā)明還提供了藥物組合物,其包含治療有效量的本發(fā)明任意通式的化合物、或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或它們的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。107、另一方面,本發(fā)明涉及治療由wrn介導(dǎo)的疾病的方法,包括向有需要的受試者施用有效量的任何本發(fā)明通式的化合物或互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體,內(nèi)消旋體、外消旋體、對映體、非對映體、或其混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽溶劑化物、或其前藥、或包含其的藥物組合物。108、優(yōu)選地，由wrn介導(dǎo)的疾病選自由高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)為特征的癌癥，更優(yōu)選選自結(jié)腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮癌、宮頸癌、食道癌、乳腺癌,腎癌和卵巢癌。109、另一方面,本發(fā)明涉及治療癌癥的方法,包括向有需要的受試者施用有效量的本發(fā)明所述通式的化合物、或互變異構(gòu)體、順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體,內(nèi)消旋體、外消旋體、對映體、非對映體、或其混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽溶劑化物、或其前藥、或包含其的藥物組合物。110、在一個優(yōu)選的實施方案中,所述癌癥選自由高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)為特征的癌癥,更優(yōu)選選自結(jié)腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮癌、宮頸癌、食道癌、乳腺癌,腎癌和卵巢癌。111、發(fā)明詳述112、下面給出了本技術(shù)中使用的術(shù)語的定義。本文未定義的任何術(shù)語均采用本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解的術(shù)語的正常含義。113、“烷基”是指包括c1-c20直鏈和支鏈基團的飽和脂肪烴基團。優(yōu)選烷基是具有1-12個，有時優(yōu)選1-6個，有時更優(yōu)選1-3個碳原子的烷基。代表性的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2-甲基己基正庚基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，2,3-二甲基戊基，2,4-二甲基戊基，2,2-二甲基戊基，3,3-二甲基戊基，2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、n-壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其支鏈異構(gòu)體。更優(yōu)選烷基是具有1-6個碳原子的低級烷基。代表性的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等烷基可以是取代的或未取代的。當(dāng)取代時，取代基可以在任何可用的連接點被取代，優(yōu)選取代基是獨立選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、硫醇、羥基、硝基、氰基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基、雜基、環(huán)烷基硫基、雜基烷基硫基、雜基烷基硫基和羰基組成的基團的一個或多個取代基。114、“烯基”是指如上所述定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等，優(yōu)選c2-20烯基，更優(yōu)選c2-12烯基，最優(yōu)選c2-6烯基。所述鏈烯基可以是取代的或未取代的。取代時，取代基優(yōu)選一個或多個，有時優(yōu)選一至五個，有時更優(yōu)選一至三個，獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、硫醇、羥基、硝基、氰基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜基、環(huán)烷基硫基、雜基硫基、雜基烷基硫基和羰基。115、“炔基”是指如上所述定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳碳三鍵的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等，優(yōu)選c2-20炔基，更優(yōu)選c2-12炔基，最優(yōu)選c2-6炔基。所述炔基可以是取代的或未取代的。取代時，取代基優(yōu)選一個或多個，有時優(yōu)選一個至五個，有時更優(yōu)選一至三個，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜基烷氧基、環(huán)烷基硫基和雜烷基硫基。116、“亞烷基”是指飽和的直鏈或支鏈脂肪烴基團，其中具有2個殘基，通過從母體烷烴的同一碳原子或兩個不同的碳原子中除去兩個氫原子而衍生。直鏈或支鏈基團含有1-20個碳原子，優(yōu)選具有1-12個碳原子，更優(yōu)選為1-6個碳原子。亞烷基的非限制性實例包括但不限于亞甲基(-ch2-)、1,1-乙烯(-ch(ch3)-)、1,2-乙烯(-ch2ch2)-、1,1-丙烯(-ch2ch3)-)、1,2-丙烯(-ch2ch(ch3)-)、1,3-丙烯(-ch2ch2ch2-)、1,4-丁基(-ch2ch2ch2ch2-)等。所述亞烷基可以是取代的或未取代的。當(dāng)取代時，取代基優(yōu)選一個或多個，有時優(yōu)選一個至五個，有時更優(yōu)選一至三個，這些基團獨立地選自選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜氧基烷氧基、環(huán)烷基硫基和雜基烷基硫基。117、“亞烯基”是指如上所述定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的亞烷基，優(yōu)選c2-20亞烯基，更優(yōu)選c2-12亞烯基，最優(yōu)選c2-6亞烯基。亞烯基的非限制性實例包括但不限于-ch＝ch-,-ch＝chch2-,-ch＝chch2ch2-,-ch2ch＝chch2-等。所述亞烯基可以是取代的或未取代的。當(dāng)取代時，取代基優(yōu)選一個或多個，有時優(yōu)選一個至五個，有時更優(yōu)選一至三個，這些基團獨立地選自選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜氧基烷氧基、環(huán)烷基硫基和雜基烷基硫基。118、“亞炔基”是指如上所述定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的炔基，優(yōu)選c2-20亞炔基，更優(yōu)選c2-12亞炔基，最優(yōu)選c2-6亞炔基。亞烯基的非限制性實例包括但不限于-ch≡ch-,-ch≡chch2-,-ch≡chch2ch2-,-ch2ch≡chch2-等。亞炔基可以是取代的或未取代的。當(dāng)取代時，取代基優(yōu)選一個或多個，有時優(yōu)選一個至五個，有時更優(yōu)選一至三個，這些基團獨立地選自選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜氧基烷氧基、環(huán)烷基硫基和雜基烷基硫基。119、“環(huán)烷基”是指具有3-20個碳原子的飽和和/或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)烴基，優(yōu)選3-12個碳原子，更優(yōu)選3-10個碳原子，最優(yōu)選3-8個碳原子或3-6個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的代表性實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等。多環(huán)環(huán)烷基包括具有螺旋環(huán)、稠合環(huán)或橋接環(huán)的環(huán)烷基。120、“螺環(huán)烷基”是指5至20元的多環(huán)基團，其環(huán)通過一個共同的碳原子(稱為螺原子)連接，其中一個或多個環(huán)可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選螺環(huán)烷基為6至14元，更優(yōu)選為6至12元，最優(yōu)選為7至8元。根據(jù)常見的螺原子數(shù)，螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、二螺環(huán)烷基或聚螺環(huán)烷基，優(yōu)選指單螺環(huán)烷基或二螺環(huán)烷基，更優(yōu)選4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元單螺環(huán)烷基。螺環(huán)烷基的代表性實例包括但不限于以下取代基：121、122、“稠合環(huán)烷基”是指5至20元的多環(huán)烴基團，其中體系中的每個環(huán)與另一個環(huán)共享一對相鄰的碳原子，其中一個或多個環(huán)可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選地，稠合環(huán)烷基為6至14元，更優(yōu)選為6至12元，更優(yōu)選為7至10元，最優(yōu)選為0.7至8元。根據(jù)環(huán)數(shù)，稠合環(huán)烷基分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)烷基，優(yōu)選指雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)烷基，更優(yōu)選指5元/5元，或5元/6元雙環(huán)稠合環(huán)烷基。稠合環(huán)烷基的代表性實例包括但不限于以下取代基：123、“橋接環(huán)烷基”是指5至20元的多環(huán)烴基團，其中系統(tǒng)中每兩個環(huán)共享兩個不相連的碳原子。環(huán)可以有一個或多個雙鍵，但沒有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選地，橋接環(huán)烷基為5至14元，更優(yōu)選為5至10元，最優(yōu)選為5至8元。根據(jù)環(huán)數(shù)，橋接環(huán)烷基分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋接環(huán)烷基，并優(yōu)選指雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)橋環(huán)烷基，更優(yōu)選雙環(huán)或三環(huán)橋接環(huán)烷基。橋接環(huán)烷基的代表性實例包括但不限于以下取代基:124、所述環(huán)烷基可以稠合到芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基的環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)結(jié)合的環(huán)是環(huán)烷基。代表性的例子包括但不限于茚滿乙酸、四氫萘、苯并環(huán)庚基等。所述環(huán)烷基任選地被取代或未取代。取代基取代時，取代基優(yōu)選一個或多個，有時優(yōu)選一個至五個，有時更優(yōu)選一至三個，取代基獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、硫醇、羥基、硝基、氰基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜基、環(huán)烷基硫基、雜基硫基和氧代基團。代表性的例子包括但不限于以下取代基：and125、“雜環(huán)基”是指具有一個或多個，有時優(yōu)選一至五個，有時更優(yōu)選一至三個選自n、o和s(o)m(其中m為0、1或2)組成的基團的雜原子的3至20元飽和和/或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)烴基團，但不包括-o-o-，-o-s-或-s-s-在環(huán)中，其余的環(huán)原子為c.優(yōu)選地，雜環(huán)基是具有1至4個雜原子的3至12元；更優(yōu)選具有1至3個雜原子的3至10元；更優(yōu)選為具有1至3個雜原子的3至7元；最優(yōu)選具有1至2個雜原子的5至6元。單環(huán)雜環(huán)基的代表性例子包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、磺基嗎啉基、高哌嗪基等。多環(huán)雜環(huán)基包括具有螺旋環(huán)、稠合環(huán)或橋接環(huán)的雜環(huán)基。126、“螺雜環(huán)基”是指5至20元的多環(huán)雜環(huán)基，其環(huán)通過一個共同的碳原子(稱為螺原子)連接，其中所述環(huán)具有一個或多個，有時優(yōu)選一至五個，有時更優(yōu)選一至三個選自n，o和s(o)m(其中m為0,1或2)組成的組的雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子是c，其中一個或多個環(huán)可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選螺雜環(huán)基為6至14元，更優(yōu)選為7至10元，最優(yōu)選為7至8元。根據(jù)常見的螺原子數(shù)，螺雜環(huán)分為單螺雜環(huán)基、二螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選指單螺雜環(huán)基或二螺雜環(huán)基，更優(yōu)選4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元或5元或5元/6元單螺雜環(huán)。螺旋雜環(huán)基的代表性例子包括但不限于以下取代基：127、128、“稠合雜環(huán)基”是指5至20元的多環(huán)雜環(huán)基，其中體系中的每個環(huán)與另一個環(huán)共享一對相鄰的碳原子，其中一個或多個環(huán)可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，并且其中所述環(huán)具有一個或多個，有時優(yōu)選一到五個，有時更優(yōu)選一到三個，選自n、o和s(o)p(其中p為0、1或2)組成的組的雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為c。優(yōu)選稠合的雜環(huán)基為6至14元，更優(yōu)選6至12元，更優(yōu)選7至10元，最優(yōu)選7至8元。根據(jù)環(huán)的數(shù)量，稠合雜環(huán)基分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選指雙環(huán)或三環(huán)稠雜環(huán)基，更優(yōu)選指5元/5元，或5元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基。稠合雜環(huán)基的代表性實例包括但不限于以下取代基：129、130、“橋雜環(huán)基”是指5至14元的多環(huán)雜環(huán)烷基，其中體系中每兩個環(huán)共享兩個不相連的原子，環(huán)可以具有一個或多個雙鍵，但沒有完全共軛的π電子系統(tǒng)，并且環(huán)具有一個或多個選自n，o，和s(o)m(其中m為0、1或2)作為環(huán)原子，其余環(huán)原子為c。優(yōu)選橋接雜環(huán)基為6至14元，更優(yōu)選6至12元，更優(yōu)選7至10元，最優(yōu)選7至8元。根據(jù)環(huán)的數(shù)量，橋接雜環(huán)基分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋雜環(huán)基，并優(yōu)選指雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)橋雜環(huán)基，更優(yōu)選雙環(huán)或三環(huán)橋雜環(huán)基。橋聯(lián)雜環(huán)基的代表性實例包括但不限于以下取代基：131、所述雜環(huán)基的環(huán)可以稠合到芳基、雜芳基或環(huán)烷基的環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)結(jié)合的環(huán)是雜環(huán)基。代表性的例子包括但不限于以下取代基：等。132、雜環(huán)基任選地被取代或未取代。當(dāng)取代時，取代基優(yōu)選一個或多個，有時優(yōu)選一個至五個，有時更優(yōu)選一至三個，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜基烷氧基、環(huán)烷基硫基、雜基和烷基硫基。133、“芳基”是指6至14元的全碳單環(huán)或多環(huán)稠芳基環(huán)(“稠合”環(huán)系統(tǒng)意味著系統(tǒng)中的每個環(huán)與系統(tǒng)中的另一個環(huán)共享一對相鄰的碳原子)基團，并具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選芳基為6-10元，如苯基和萘基，最優(yōu)選苯基。所述芳基可以稠合到雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)結(jié)合的環(huán)是芳基。代表性的例子包括但不限于以下取代基：134、135、芳基可以是取代的或未取代的。取代時，取代基優(yōu)選一個或多個，有時優(yōu)選一至五個，有時更優(yōu)選一至三個，取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜氧基烷氧基、環(huán)烷基硫基、雜基和烷基硫基。136、“雜芳基”是指雜芳環(huán)體系，包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)稠合雜芳基環(huán)。示例性雜芳基包括5至14元雜芳基體系，其選自氧、硫和氮組成的組的1至4個雜原子，優(yōu)選雜芳基是具有1至10元雜原子選自氧、硫和氮組成的組的雜原子。所述雜芳基優(yōu)選為5元或6元單環(huán)雜芳基或8-12元雙環(huán)雜芳基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、異惡唑基、噁二唑基、吡嗪基等，優(yōu)選吡啶基、噁唑基、異惡唑基、惡二唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基和噻唑基，更優(yōu)選吡唑基，呋喃基、吡啶基、噁唑基、異惡唑、呋喃基和嘧啶基。137、所述雙環(huán)雜芳基優(yōu)選為5元/5元雙環(huán)雜芳基，或5元/6元雙環(huán)雜芳基，或6元/5元雙環(huán)雜芳基。代表性的例子包括但不限于以下取代基：138、雜芳基可以與芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的環(huán)稠合,其中與母體結(jié)構(gòu)結(jié)合的環(huán)是雜芳基。代表性實例包括但不限于以下取代基:139、140、雜芳基可以是取代的或未取代的。取代基在取代時優(yōu)選一個或多個，有時優(yōu)選一個至五個，有時更優(yōu)選一至三個，取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜氧基烷氧基、環(huán)烷基硫基、環(huán)烷基硫基、雜基硫基。141、“烷氧基”是指-o-(烷基)和-o-(未取代的環(huán)烷基)基團，其中烷基定義如上所述。代表性的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的。當(dāng)取代時，取代基優(yōu)選一種或多種，有時優(yōu)選一至五個，有時更優(yōu)選一至三個，取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜基烷氧基、環(huán)烷基硫基和雜硫基組成的組。142、“稠合”是指本文所述的與現(xiàn)有環(huán)結(jié)構(gòu)稠合的任何環(huán)結(jié)構(gòu)。當(dāng)稠環(huán)是雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)時，現(xiàn)有環(huán)結(jié)構(gòu)上成為稠合雜環(huán)基環(huán)或稠合雜芳基環(huán)一部分的任何碳原子都可以被氮原子、氧原子和硫原子取代。143、“鹵代烷氧基”是指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上定義。本發(fā)明的氫原子可以被其同位素氘取代。144、本發(fā)明實施例的化合物中的任何氫原子也可以被氘原子取代。145、“鍵”是指使用符號“—”的共價鍵。146、“羥烷基”是指被羥基取代的烷基,其中烷基如上所定義。147、“羥基”是指-oh基團。148、“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。149、“氨基”是指-nh2基團。150、“氰基”是指-cn基團。151、“硝基”是指-no2基團。152、“氧代基團”是指＝o基團。153、“羧基”是指-c(o)oh基團。154、“烷氧基羰基”是指-c(o)o(烷基)或(環(huán)烷基)基團,其中烷基和環(huán)烷基如上所定義。155、“可選”或“可選地”是指隨后描述的事件或情況可以但不一定發(fā)生,并且該描述包括該事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生的實例。例如,“任選被烷基取代的雜環(huán)基”是指烷基可以存在但不一定存在,并且描述包括雜環(huán)基被烷基取代和雜環(huán)基未被取代的情況。156、“取代的”是指基團中的一個或多個氫原子,優(yōu)選最多5個,更優(yōu)選1至3個氫原子,獨立地被相應(yīng)數(shù)量的取代基取代。不言而喻,取代基存在于其唯一可能的化學(xué)位置。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需付出過多的努力,通過實驗或理論就能夠確定替代是否可能或不可能。例如,具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和鍵(例如烯屬)的碳原子的組合可能是不穩(wěn)定的。157、除非特別定義，否則亞基可以從任何一端連接到一個組。例如，在通式(i)，l2可以是–conh-，在這種情況下，它包含兩種連接方法。一種是m2直接與c(o)連接形成m2-conh-。另一種是m2直接與nh連接形成m2-nh-co-。158、“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明所述的化合物或其生理/藥學(xué)上可接受的鹽或前藥與其他化學(xué)成分例如生理/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的混合物。藥物組合物的目的是促進化合物向生物體給藥,有利于活性成分的吸收,從而表現(xiàn)出生物活性。159、“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽,此類鹽用于哺乳動物時是安全有效的,并且具有相應(yīng)的生物活性。160、劑型:本發(fā)明的藥物組合物或組合可以例如為約50-70kg受試者的約1-1000mg活性成分的單位劑量。161、在一些實施方案中,在上述藥物組合物中,化合物、互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為約0.1-95重量％(以游離堿為基準(zhǔn)計算)；優(yōu)選地,為約5-70％,例如70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％。162、在一些實施方案中,上述藥物組合物被配制為片劑、膠囊、液體形式或注射劑形式。163、在一些實施方案中,在上述藥物組合物中,化合物、互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為約1-1000mg,(以游離堿為基準(zhǔn)計算)；優(yōu)選地,為約1-500mg,更優(yōu)選地,為約1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。164、在一些實施方案中,化合物、互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過任何合適的施用途徑施用,例如通過給藥途徑?？诜⒛c胃外、頰、舌下、鼻、直腸、鞘內(nèi)或經(jīng)皮施用,以及相應(yīng)地調(diào)整的藥物組合物。165、在一些實施方案中,將化合物、互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽配制為固體或液體形式,例如固體或液體形式。糖漿劑、混懸劑、乳劑、片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑或錠劑。166、在本發(fā)明的化合物中,原子可以表現(xiàn)出它們的天然同位素豐度,或者一個或多個原子可以人工富集具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于主要存在于自然界中的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)。本文描述和要求保護的包括本發(fā)明的通式及其實施方案的所有合適的同位素變體。例如,氫(h)的不同同位素形式包括氕(1h)和氘(2h,在本文中也表示為d)。氕是自然界中發(fā)現(xiàn)的主要氫同位素。富集氘可以提供某些治療優(yōu)勢,例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求,或者可以提供可用作生物樣品表征標(biāo)準(zhǔn)的化合物。無需過度實驗,通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)或通過與本文流程和實施例中描述的那些類似的方法,使用適當(dāng)?shù)耐凰馗患噭┖?或中間體,可以制備同位素富集的化合物。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12