本發(fā)明涉及藥物合成，具體涉及地屈孕酮的合成方法。

背景技術(shù)：

1、地屈孕酮，化學(xué)名為9β,10α-孕甾-4,6二烯-3,20-二酮，是一種婦科常用藥物，用于治療內(nèi)源性孕酮不足引起的疾病，如痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)周期不規(guī)則、功能失調(diào)性子宮出血、經(jīng)前期綜合征、孕激素缺乏所致先兆性流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)、黃體不足所致不孕癥。相較于其他孕激素類藥物，其優(yōu)勢在于地屈孕酮通過c6、c7增加雙鍵與c9、c10碳原子構(gòu)型的反轉(zhuǎn)，使其分子構(gòu)型對孕激素受體具有高度選擇性，且無雌激素、雄激素及抗雄激素、糖皮質(zhì)激素、抗鹽皮質(zhì)激素的活性，極大程度降低了藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，因此受到廣泛應(yīng)用。

2、該藥物最早為荷蘭蘇威制藥公司(solvay?pharmaceuticals?bv)于1961年研制并在全球上市銷售，目前已經(jīng)在60多個國家注冊，在150多個國家和地區(qū)銷售，我國2020年銷售額約9億元人民幣，在全球范圍內(nèi)銷售額仍維持增長勢頭。蘇威制藥公司于2009年被美國雅培(abbott)公司收購，截至2022年，雅培公司仍舊是地屈孕酮片的唯一上市銷售企業(yè)，其技術(shù)路線一直沒有公開。為了提振我國甾體藥物自給率，急需解決自主合成地屈孕酮原料藥的技術(shù)難題，同時為開發(fā)其他復(fù)方制劑類藥物提供必要物質(zhì)條件。

3、地屈孕酮的合成專利眾多，根據(jù)原料的易得程度大致可分為兩部分：一類是以廉價易得的黃體酮及其前體為原料的合成路線；另一類是以比較難于得到的化合物作為原料的合成路線，例如：以光甾醇，麥角甾醇，反式孕酮等，以及合成黃體酮作為起始原料，合成路線較長。目前研究最為廣泛的黃體酮作為原料的合成地屈孕酮的路線，大致可概況如下：

4、

5、該路線的核心技術(shù)難題在于5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮轉(zhuǎn)化為9β,10α-5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮的光反應(yīng)過程，由于該過程經(jīng)歷了開環(huán)與閉環(huán)兩個過程，而開環(huán)后的中間體容易發(fā)生重排，成為雙鍵反式結(jié)構(gòu)的中間體，導(dǎo)致無法發(fā)生如下所示的光照閉環(huán)過程或發(fā)生聚合反應(yīng)，得到聚合物雜質(zhì)；此外，控制開環(huán)與閉環(huán)過程的光照波長不同，且多數(shù)能實現(xiàn)閉環(huán)過程的光波會導(dǎo)致開環(huán)中間體的雙鍵反式異構(gòu)化反應(yīng)，因此對閉環(huán)光照的波長選擇變得尤為重要。

6、

7、另一影響反應(yīng)收率的過程在于脫保護后的中間體9β,10α-7-去氫黃體酮異構(gòu)化為地屈孕酮的步驟，目前已知的所有技術(shù)路線涉及到該反應(yīng)過程的均采用了質(zhì)子酸或者堿催化的方法進行異構(gòu)化，但是均存在較為嚴(yán)重的副反應(yīng)發(fā)生。通過研究發(fā)現(xiàn)若采用質(zhì)子酸催化，以氯化氫為例，會產(chǎn)生大量的氯化氫與7位雙鍵加成的產(chǎn)物及其轉(zhuǎn)化物，并伴隨一定量的雙鍵聚合副產(chǎn)物等；若采用堿催化，同樣會產(chǎn)生大量聚合物等雜質(zhì)，僅得到少量產(chǎn)物，難于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

8、

9、基于對以上問題的研究，亟需找到一個更為行之有效的適合工業(yè)化生產(chǎn)地屈孕酮的合成方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供如下解決方案，以黃體酮作為起始原料，通過縮酮化，溴代，消除，光異構(gòu)化反應(yīng)，水解，雙鍵異構(gòu)化得到地屈孕酮。

2、本發(fā)明提供了一種地屈孕酮前體化合物e的制備方法，包括以下步驟4：在光反應(yīng)器中，加入化合物d、溶劑d、光催化劑、阻聚劑，調(diào)整反應(yīng)液溫度為-20℃至30℃，進行光化學(xué)反應(yīng)得到化合物e；

3、

4、其中，不存在或為單鍵；x選自鹵素，如br或cl；

5、當(dāng)不存在時，r1、r2相同或不同，彼此獨立地選自c1-6烷基；例如甲基；

6、當(dāng)為單鍵時，r1、r2相同或不同，彼此獨立地選自c1-6亞烷基；例如亞甲基；

7、所述光化學(xué)反應(yīng)選自以下方式a、方式b或方式c中的一種：

8、方式a：將反應(yīng)液溫度調(diào)節(jié)到-20℃至30℃，開啟光源a照射2h-4h，關(guān)閉光源a，開啟光源b照射6h-8h，關(guān)閉光源b，重復(fù)3次；

9、方式b：將反應(yīng)液溫度調(diào)節(jié)到-20℃至30℃，開啟光源c照射4h-6h，再開啟光源d同時照射16h-20h，關(guān)閉光源c，4h-6h后關(guān)閉光源d；

10、方式c：將反應(yīng)液溫度調(diào)節(jié)到-20℃至30℃，開啟光源e照射20h-24h，關(guān)閉光源e，開啟光源f照射4h-6h，關(guān)閉光源f；

11、溶劑d選自烴類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑；優(yōu)選地，所述溶劑d選自正己烷、正庚烷、異辛烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯中的一種或幾種；更優(yōu)選地，溶劑d選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正庚烷、乙酸乙酯、異辛烷、乙醇、甲醇中的一種或幾種。

12、所述光催化劑選自5,10-二(2-萘基)-5,10-二氫吩嗪、1,2,4,5-四氰基苯，10-苯基-10h-吩噻嗪、蒽醌、1,8-二羥基蒽醌、1,4,5,8-四氯蒽醌、9,10-二腈蒽、2-異丙基硫雜蒽酮、2-氯-9-噻噸酮、2-碘-9-噻噸酮、1,4-二腈基萘、1,4-二氯萘、喹喔啉、2,3-二羥基喹喔啉、2,3-二氯喹喔啉中的一種或幾種；優(yōu)選地，所述光催化劑選自1,4,5,8-四氯蒽醌、1,4-二腈基萘、2,3-二羥基喹喔啉、1,4-二氯萘、9,10-二腈蒽、2-異丙基硫雜蒽酮、2-碘-9-噻噸酮、喹喔啉、1,8-二羥基蒽醌。

13、所述阻聚劑選自2,6-二甲基-4-叔丁基苯酚、對苯二酚、1,4-萘二酚、5,8-二羥基-1,4-萘醌中的一種或幾種；

14、所述光源a的波長選自225-345nm，例如245-325nm，如245nm，254nm，265nm，275nm，295nm，305nm，315nm，325nm中的一種或幾種波長的組合；

15、所述光源b的波長選自250-360nm，例如275-340nm，如275nm，295nm，305nm，315nm，325nm，335nm，340nm中的一種或幾種波長的組合；

16、所述光源c的波長選自225-315nm，例如245-295nm，如245nm，254nm，265nm，275nm，295nm中的一種或幾種波長的組合；

17、所述光源d的波長選自315-360nm，例如295-340nm，如295nm，305nm，315nm，325nm，335nm，340nm中的一種或幾種波長的組合；

18、所述光源e的波長選自234-335nm，例如254-315nm，如254nm，265nm，275nm，285nm，295nm，305nm，315nm中的一種或幾種波長的組合；

19、所述光源f的波長選自285-360nm，例如305-340nm，如305nm，315nm，325nm，335nm，340nm中的一種或幾種波長的組合。

20、根據(jù)一些實施方案，步驟4還可以包括純化的步驟4-2至4-4：

21、4-2：反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液蒸除溶劑，殘余物用溶劑d1在-10℃至50℃攪洗0.5h-1h，過濾，得到d1濾液和d1濾渣，d1濾渣可作為原料化合物d回收；

22、4-3：將步驟4-2中的d1濾液蒸除溶劑后用溶劑d2在-10℃至50℃攪洗0.5h-1h，過濾，得到d2母液和化合物e粗品；

23、4-4:用溶劑d3重結(jié)晶所述化合物e粗品，得到d3母液和純化后的化合物e；

24、根據(jù)一些實施方案，步驟4中，所述純化的步驟還可以包括步驟4-5：

25、4-5：將d2母液與d3母液混合后蒸除溶劑回收開環(huán)中間體，再與回收的原料化合物d合并，將其替代原料重復(fù)可實現(xiàn)化合物d轉(zhuǎn)化為化合物e的有效轉(zhuǎn)化率達到75％-85％。

26、根據(jù)一些實施方案，所述的步驟4-2中，所述溶劑d1選自乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、乙酸乙酯中的一種或幾種。

27、根據(jù)一些實施方案，所述的步驟4-3中，所述溶劑d2選自乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、二氯甲烷中的一種或幾種。

28、根據(jù)一些實施方案，所述的步驟4-4中，所述溶劑d3選自乙腈、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或幾種。

29、根據(jù)一些實施方案，所述化合物d的制備方法，包括以下步驟：

30、

31、其中，、x、r1、r2具有本發(fā)明所述的定義；

32、步驟1：化合物a(黃體酮)與化合物a1反應(yīng)得到化合物b；化合物a1選自r1-oh、r2-oh和/或

33、步驟2：化合物b與鹵代試劑反應(yīng)得到化合物c；

34、步驟3：化合物c進行消除反應(yīng)得到化合物d；

35、根據(jù)一些實施方案，步驟1可以在溶劑a存在下進行，所述溶劑a選自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、環(huán)己烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一種或幾種。優(yōu)選地，溶劑a選自n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、環(huán)己烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一種或幾種。

36、根據(jù)一些實施方案，步驟1可以在催化劑a存在下進行，所述催化劑a選自硫酸、氨基磺酸、濃鹽酸、草酰氯、乙酰氯、三氟乙酸中的一種或幾種。優(yōu)選地，催化劑a選自氨基磺酸、草酰氯、乙酰氯中的一種或幾種。

37、根據(jù)一些實施方案，步驟1可以在除水劑a存在下進行，所述除水劑a選自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、二甲氧基甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選地，除水劑a選自原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一種或幾種。

38、根據(jù)一些實施方案，步驟1還可以包括純化的步驟：在反應(yīng)結(jié)束后，蒸出溶劑a，加入溶劑a1、碳酸鈉，繼續(xù)攪拌后，萃取得到有機相，除去有機相溶劑后，加入溶劑a2分散，過濾，得到純化后的化合物b。

39、根據(jù)一些實施方案，所述溶劑a1選自石油醚、正己烷、正庚烷、異辛烷、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯中的一種或幾種。

40、根據(jù)一些實施方案，所述溶劑a2選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙二醇單甲醚、環(huán)己烷、正庚烷、異辛烷中的一種或幾種。

41、根據(jù)一些實施方案，步驟2可以在溶劑b存在下進行，所述溶劑b選自環(huán)己烷、正庚烷、異辛烷、石油醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、三氯甲烷、四氯化碳中的一種或幾種。優(yōu)選地，溶劑b選自環(huán)己烷、二氧六環(huán)、正庚烷、四氯化碳中的一種或幾種。

42、根據(jù)一些實施方案，步驟2可以在縛酸劑存在下進行，所述縛酸劑選自吡啶、4-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或幾種。優(yōu)選地，縛酸劑選自2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、吡啶中的一種或幾種。

43、根據(jù)一些實施方案，步驟2中，所述鹵代試劑可以選自n-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、2,4,4,6-四溴-2,5-環(huán)己二烯酮、n-氯代丁二酰亞胺、二氯海因中的一種或幾種。優(yōu)選地，鹵代試劑可以選自二溴海因、n-溴代丁二酰亞胺、2,4,4,6-四溴-2,5-環(huán)己二烯酮。

44、根據(jù)一些實施方案，步驟3可以在溶劑c存在下進行，所述溶劑c選自正庚烷、異辛烷、甲苯、二甲苯、吡啶、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一種或幾種。優(yōu)選地，溶劑c選自甲苯、吡啶、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一種或幾種。

45、根據(jù)一些實施方案，步驟3可以在有機堿a存在下進行，所述有機堿a選自2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述有機堿a選自2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三乙胺。

46、根據(jù)一些實施方案，步驟3還可以包括純化的步驟：在反應(yīng)結(jié)束后，蒸出溶劑c，再加入溶劑c1分散，過濾，得到化合物d粗品，再加入溶劑c1，加熱攪拌后降溫析出，過濾，得到化合物d。

47、根據(jù)一些實施方案，所述溶劑c1選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、異辛烷中的一種或幾種。優(yōu)選地，溶劑c1選自乙腈、石油醚、異丙醇、正己烷中的一種或幾種。

48、本發(fā)明提供了一種化合物g(地屈孕酮)的制備方法，包括以下步驟：

49、

50、其中，、r1、r2具有本發(fā)明所述的定義；步驟4按照本發(fā)明所述的制備方法；

51、步驟4：在光反應(yīng)器中，加入化合物d、溶劑d、光催化劑、阻聚劑，調(diào)整反應(yīng)液溫度為-20℃至30℃，進行光化學(xué)反應(yīng)得到化合物e；

52、步驟5：化合物e進行脫保護反應(yīng)得到化合物f(中間體5，即9β,10α-7-去氫黃體酮)；

53、步驟6：化合物f進行雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)得到化合物g(地屈孕酮)。

54、根據(jù)一些實施方案，步驟5可以在溶劑e存在下進行，所述溶劑e選擇丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、水中的一種或幾種。

55、根據(jù)一些實施方案，步驟5可以在催化劑b存在下進行，所述催化劑b選自硫酸、硫酸氫鈉、對甲苯磺酸、氨基磺酸、鹽酸、磷酸中的一種或幾種。

56、根據(jù)一些實施方案，步驟6可以在溶劑f存在下進行，所述溶劑f選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、水中的一種或幾種。

57、根據(jù)一些實施方案，步驟6可以在催化劑c存在下進行，所述催化劑c選自氯化鋅、氯化錳、氯化亞鐵、醋酸銅、碘化鉀、碘化鈉、溴化鋰、氯化鈷、醋酸鋅、三氯化鈦、碘化鋅、乙酰丙酮錳(iii)、乙酰苯丙酮錳(iii)、三乙酰丙酮鋁、氧化二乙酰丙酮合釩、乙酰丙酮鋯、三甲基碘硅烷、碘中的一種或幾種。

58、根據(jù)一些實施方案，步驟6還可以包括純化的步驟：反應(yīng)結(jié)束后，用碳酸氫鈉溶液中和，萃取后得到有機相，蒸除有機相的溶劑后，殘余物再用溶劑f1溶解，在-10℃-80℃攪洗1h-4h，過濾，得到所述化合物g。

59、根據(jù)一些實施方案，所述溶劑f1選自乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、石油醚、二氯甲烷中的一種或幾種。

60、根據(jù)一些實施方案，所述制備方法還包括精制化合物g的步驟：

61、步驟7：將步驟6得到的化合物g溶于溶劑g，升溫至回流溫度溶解，降溫至-15℃至25℃，析出白色固體，過濾，得到純化后的化合物g。

62、根據(jù)一些實施方案，所述溶劑g選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙二醇單甲醚、環(huán)己烷、正庚烷、異辛烷、石油醚中的一種或幾種。

63、根據(jù)本發(fā)明示例性的實施方案，所述制備方法包括以下步驟：

64、

65、步驟1：合成中間體1(5-去氫黃體酮二乙二縮酮)

66、將黃體酮與乙二醇加入溶劑a加熱溶解，加入催化劑a，升溫至反應(yīng)溫度，開始緩慢滴加除水劑a，約滴加16h-24h，滴完后繼續(xù)反應(yīng)2h-4h，反應(yīng)結(jié)束。蒸出溶劑a，加入溶劑a1，碳酸鈉，繼續(xù)攪拌0.5h，用鹽水洗滌有機層3次，分出有機層，蒸除溶劑，加入溶劑a2分散，過濾，淋洗，減壓干燥至恒重，得到5-去氫黃體酮二乙二縮酮。

67、步驟2：合成中間體2(6-溴代-5-去氫黃體酮二乙二縮酮)

68、將5-去氫黃體酮二乙二縮酮溶于溶劑b，加熱溶清，加入縛酸劑，升溫至50℃-75℃，再分批加入溴代試劑，加完反應(yīng)0.5h-2h，趁熱過濾，然后蒸除溶劑得到6-溴代-5-去氫黃體酮二乙二縮酮的混合物，直接用于下一步反應(yīng)。

69、步驟3：合成中間體3(5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮)

70、將上步得到的混合物溶于溶劑c，再加入有機堿a，升溫至70℃-115℃消除，約反應(yīng)2h-4h，監(jiān)測原料基本反應(yīng)完全，降溫，蒸出溶劑c，再加入溶劑c1分散，過濾，得5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮粗品，再加入溶劑c1，加熱攪拌后降溫析出，過濾，干燥至恒重得到5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮。

71、步驟4：合成中間體4(9β,10α-5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮)

72、4-1：將5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮溶于溶劑d，加入光催化劑，阻聚劑，再將溶液轉(zhuǎn)入光反應(yīng)器，調(diào)整至合適溫度(-20℃至30℃)，通過方式a，b，c中的一種進行光化學(xué)反應(yīng)。

73、方式a：將反應(yīng)液調(diào)節(jié)至適當(dāng)溫度(-20℃至30℃)，開啟光源a照射2h-4h，關(guān)閉光源a,開啟光源b照射6h-8h，關(guān)閉光源b，重復(fù)3次。

74、方式b：將反應(yīng)液調(diào)節(jié)至適當(dāng)溫度(-20℃至30℃)，開啟光源c照射4h-6h，再開啟光源d同時照射16h-20h，關(guān)閉光源c，4h-6h后關(guān)閉光源d。

75、方式c：將反應(yīng)液調(diào)節(jié)至適當(dāng)溫度(-20℃至30℃)，開啟光源e照射20h-24h，關(guān)閉光源e，開啟光源f照射4h-6h，關(guān)閉光源f。

76、4-2：反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液蒸除溶劑，殘余物用溶劑d1在-10℃至50℃攪洗0.5h-1h，過濾，回收原料(5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮)。

77、4-3：d1濾液蒸除溶劑后用溶劑d2在-10℃至50℃攪洗0.5h-1h，過濾，得到9β,10α-5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮粗品。

78、4-4:用溶劑d3重結(jié)晶粗品，得到9β,10α-5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮純品。

79、4-5：將d2母液與d3母液混合后蒸除溶劑回收開環(huán)中間體，再與回收的原料合并，將其替代原料從4-1過程開始重復(fù)。

80、步驟5：合成中間體5(9β,10α-7-去氫黃體酮)

81、將9β,10α-5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮溶于溶劑e，加入催化劑b，升溫至30℃-100℃，反應(yīng)1h-4h，監(jiān)測原料與中間體反應(yīng)完全，降溫，用碳酸氫鈉溶液中和，析出固體，過濾，用水淋洗，30℃-50℃減壓干燥至恒重，得到9β,10α-7-去氫黃體酮。

82、步驟6：合成地屈孕酮

83、將9β,10α-7-去氫黃體酮溶于溶劑f，加入催化劑c，-15℃-110℃反應(yīng)2h-16h，hplc監(jiān)測原料剩余＜0.5％，停止反應(yīng)，用碳酸氫鈉溶液中和，加入dcm萃取，蒸除溶劑后用溶劑f1溶液，-10℃-80℃攪洗1h-4h，過濾，淋洗，干燥，得到地屈孕酮粗品。

84、步驟7：地屈孕酮的精制

85、將地屈孕酮粗品溶于溶劑g，升溫至回流溫度溶解，緩慢降溫至-15℃至25℃，析出白色固體，繼續(xù)攪拌1h-2h，過濾，淋洗，30℃-50℃減壓干燥至恒重，得到地屈孕酮純品。

86、根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明所述光化學(xué)反應(yīng)過程，可以在釜式光反應(yīng)器內(nèi)完成，所述釜式光反應(yīng)器設(shè)置6個或以上的偶數(shù)的光源。

87、在一些實施方案中，所述釜式光反應(yīng)器可通過帶夾層的玻璃或其他材質(zhì)的反應(yīng)釜進行改造得到，由釜蓋向內(nèi)打圓孔，插入石英玻璃襯管，內(nèi)插入帶散熱器的led光源燈組或其他定制光源，打孔數(shù)量為6個或以上的偶數(shù)，不同波長光源交替排布，結(jié)構(gòu)示意圖如附圖7。

88、根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明所述光化學(xué)反應(yīng)過程使用的光源，需滿足光學(xué)特性如下：本發(fā)明所涉及的光源為led光源或其他類型的定制光源，需滿足半峰寬8nm≤λ≤12nm，該數(shù)據(jù)通過usb2000+光纖光譜儀檢測，且無其他波長雜峰。

89、雜質(zhì)7-去氫黃體酮的1h-nmr為地屈孕酮的主要雜質(zhì)(參見藥典)，其核磁圖譜見附圖6。當(dāng)光照產(chǎn)物中殘留未進行光反應(yīng)的原料(5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮)，在后續(xù)反應(yīng)過程中會產(chǎn)生該雜質(zhì)，本發(fā)明的實施例各步驟均進行了有效純化，終產(chǎn)物地屈孕酮中未檢測出該物質(zhì)。

90、本發(fā)明中所述的方法條件，在不違背技術(shù)背景范疇內(nèi)常識的條件下可任意組合，不僅僅局限于實施例所涵蓋的范圍；所述的光反應(yīng)器設(shè)計方法與光源波長的組合搭配，亦可任意組合。

91、有益效果

92、本發(fā)明的積極作用在于提供了一種可以工業(yè)化的由黃體酮作為原料合成地屈孕酮的方法，涵蓋了光反應(yīng)過程的優(yōu)化與可工業(yè)化光反應(yīng)器的設(shè)計思路，并且解決了5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮光反應(yīng)轉(zhuǎn)化為9β,10α-5,7-去氫黃體酮二乙二縮酮、9β,10α-7-去氫黃體酮異構(gòu)化為地屈孕酮收率低的關(guān)鍵難題，實現(xiàn)了可工業(yè)化高轉(zhuǎn)化率合成地屈孕酮的目的，具有顯著的社會意義與商業(yè)價值。