本技術屬于醫(yī)藥，涉及一類靶向降解egfr蛋白的雙功能化合物及其藥物組合物、藥物制劑和用途。

背景技術：

1、表皮生長因子受體(egfr)是erbb受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶中的一種，當其與生長因子配體(例如表皮生長因子(egf))結合時，受體可以與附加的egfr分子發(fā)生同源二聚，或者與另一家族成員(例如erbb2(her2)、erbb3(her3)或者erbb4(her4))發(fā)生異源二聚，erbb受體的同源二聚和/或異源二聚導致細胞內關鍵酪氨酸殘基的磷酸化，并且引起參與細胞增殖和生存的許多細胞內信號傳導通路的刺激。erbb家族信號傳導的失調能夠促進相關細胞的增殖、侵入、轉移、血管生成和腫瘤細胞的生存，并且與肺癌、頭頸部癌、結腸癌、乳腺癌等人類癌癥密切相關。因此，egfr被認為是抗癌藥物開發(fā)的靶點。

2、近年來，人們利用泛素蛋白酶體通路具有特異性降解蛋白底物的功能特點，構建出靶向泛素化蛋白降解嵌合型分子(proteolysis?targeting?chimeras,protac)，protac是具有兩個異功能的配體并通過接頭將二者連接的化合物：一個配體靶向于目的蛋白(poi)，而另一個配體特異性地募集e3連接酶。當protac結合e3連接酶和目的蛋白時形成三元復合物，通過劫持e3連接酶，protac使poi呈現(xiàn)出有利的空間位置，以促進其泛素化，然后被蛋白酶體降解，從而選擇性地降低靶蛋白的水平。這種方法的優(yōu)點是protac可以催化樣地多輪降解靶蛋白，這是protac分子與小分子抑制劑最大的不同。

3、已上市的egfr抑制劑藥物在治療后大多會產(chǎn)生對小分子抑制劑的抗藥性，其耐藥機制包括egfr繼發(fā)突變、旁通路激活等。目前還沒有通過構建雙功能化合物降解egfr蛋白的藥物上市，因此，開發(fā)能夠泛素化降解egfr蛋白的雙功能化合物，進而作為一種新的治療腫瘤或癌癥的方法，具有廣闊的應用前景。

技術實現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的問題

2、本技術的目的在于提供一種靶向降解egfr蛋白的雙功能化合物，及包含其的藥物組合物、藥物制劑及其醫(yī)藥用途。本技術提供的化合物可以靶向降解egfr蛋白，具有抑制腫瘤細胞生長和存活的活性，可用于抗腫瘤藥物的制備，也可用于治療與egfr蛋白相關的疾病。

3、用于解決問題的方案

4、第一方面，本技術提供了一種式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體(如順反異構體)、互變異構體、同位素標記物(例如氘代物)或前藥：

5、

6、其中，

7、r1選自c1-6烷基和c3-6環(huán)烷基；

8、r2選自c1-8烷基和c1-8鹵代烷基，優(yōu)選c1-8烷基和被至少一個氟取代的c1-8烷基；

9、r3選自氫、其中，r5選自氫、鹵素和氰基，優(yōu)選氫、氟和氰基；

10、r4選自氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、-(c1-6亞烷基)-oh和c1-6氘代烷基，優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、羥甲基和被1-3個氘取代的甲基；

11、x選自crx和n；其中，rx選自氫、鹵素和c1-6烷基；

12、-l1-l2-為-(z)t-，其中：

13、t為1-20中的任一整數(shù)；

14、每一個z獨立地選自單鍵、-o-、-s-、-nh-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、c1-6亞烷基、c2-3亞烯基、c2-3亞炔基、c3-15亞環(huán)烷基、3-15元亞雜環(huán)基、c6-10亞芳基和5-10元亞雜芳基；所述-nh-、c1-6亞烷基、c2-3亞烯基、c2-3亞炔基、c3-15亞環(huán)烷基、3-15元亞雜環(huán)基、c6-10亞芳基和5-10元亞雜芳基獨立地任選被1、2或3個r9取代；

15、若存在，每一個r9獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、氨基甲?；喠姿峄?、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、c1-6烷基-c(＝o)-、c1-6烷基-c(＝o)nh-、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和c1-6烷氨基；所述c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、c1-6烷基-c(＝o)-、c1-6烷基-c(＝o)nh-、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和c1-6烷氨基獨立地任選被1、2或3個r10取代；

16、若存在，每一個r10獨立地選自鹵素、羥基、氨基、甲基、-ch2f、-chf2和-cf3；

17、r8選自氫、氘、鹵素、巰基、-s(＝o)-c1-6烷基(例如)、-s(＝o)2-c1-6烷基(例如)、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基(例如-cf3)、-or(例如羥基)、-n(r)2(例如氨基)、-c0-2亞烷基-(c3-10環(huán)烷基)和-c0-2亞烷基-(3-10元雜環(huán)基)；其中，每個r各自獨立地選自氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-c0-2亞烷基-(c3-10環(huán)烷基)和-c0-2亞烷基-(3-10元雜環(huán)基)；

18、環(huán)a選自c5-6環(huán)烯基、5-6元雜環(huán)烯基、c6-10芳基和5-6元雜芳基；其中，所述c5-6環(huán)烯基、5-6元雜環(huán)烯基、c6-10芳基和5-6元雜芳基各自獨立地被1、2或3個ra取代；其中，每個ra各自獨立地選自氫、＝o、＝s和c1-6烷基。

19、在一些實施方案中，r1選自c1-5烷基和c3-5環(huán)烷基，優(yōu)選c1-5烷基、c1-4烷基或c1-3烷基。

20、進一步地，r1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基。

21、在一些實施方案中，r2選自c1-6烷基和c1-6鹵代烷基(例如氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基)，優(yōu)選c1-5烷基、c1-4烷基或c1-3烷基、c1-5鹵代烷基、c1-4鹵代烷基或c1-3鹵代烷基。

22、進一步地，r2選自甲基、乙基、丙基、c1-3氟代烷基、c1-3氯代烷基、c1-3溴代烷基；優(yōu)選甲基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2和-ch2cf3。

23、在一些實施方案中，r3選自其中，r5選自氫、氟、氯、溴、碘和氰基；優(yōu)選r3為r5選自氫、氟、氯、溴、碘。

24、進一步地，r3選自h、優(yōu)選其中，r5選自氫、氟和氰基，優(yōu)選氫和氟。

25、在一些實施方案中，r4選自c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-6氘代烷基；優(yōu)選c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基、c1-5氘代烷基、c1-4氘代烷基、c1-3氘代烷基。

26、進一步地，r4選自氫、甲基、乙基、丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、環(huán)丙基、羥甲基、羥乙基和羥丙基；例如r4選自氫、甲基、氘代甲基、環(huán)丙基和羥甲基；優(yōu)選甲基、氘代甲基。

27、在一些實施方案中，x選自crx和n，rx選自氫和c1-3烷基。

28、進一步地，x選自crx和n；其中，rx為氫。

29、優(yōu)選地，在-l1-l2-中：

30、l1為-l1a-l1b-；l1b優(yōu)選連接l2；

31、l1a選自-n(r7)-r6-、c3-10亞單環(huán)環(huán)烷基、3-10元亞單環(huán)雜環(huán)基、c5-15亞螺環(huán)基、5-15元亞螺雜環(huán)基、c5-15亞橋環(huán)基和5-15元亞橋雜環(huán)基；

32、r6不存在或者選自-(ch2)nn(r7)-；其中，n選自0-4中的任一整數(shù)；

33、每一個r7各自獨立地選自氫和c1-4烷基；

34、l1b不存在或者選自c1-6亞烷基和-c(＝o)-；

35、l2為-l2a-l2b-l2c-；l2a優(yōu)選連接l1；

36、l2a選自c3-10亞單環(huán)環(huán)烷基、3-10元亞單環(huán)雜環(huán)基、c5-15亞螺環(huán)基、5-15元亞螺雜環(huán)基、c5-15亞橋環(huán)基和5-15元亞橋雜環(huán)基；其中，a和b各自獨立地選自0-15中的任一整數(shù)；

37、l2b不存在或者選自-o-、-nh-、-c(＝o)nh-、-s-、-c(＝o)-、-nhc(＝o)nh-和c1-6亞烷基；

38、l2c不存在或者選自c3-10亞單環(huán)環(huán)烷基、3-10元亞單環(huán)雜環(huán)基、c5-15亞螺環(huán)基、5-15元亞螺雜環(huán)基、c5-15亞橋環(huán)基、5-15元亞橋雜環(huán)基和c2-3亞炔基；

39、進一步地，l1為-l1a-l1b-；l1b優(yōu)選連接l2；

40、l1a選自-n(r7)-r6-、c3-6亞單環(huán)環(huán)烷基、3-6元亞單環(huán)雜環(huán)基、c5-10亞螺環(huán)基、5-10元亞螺雜環(huán)基、c5-10亞橋環(huán)基和5-10元亞橋雜環(huán)基；

41、r6不存在或者選自-(ch2)nn(r7)-；其中，n選自0-4中的任一整數(shù)(例如1、2、3或4)；

42、每一個r7各自獨立地選自氫、甲基和乙基；

43、l1b不存在或者選自c1-6亞烷基和-c(＝o)-。

44、在一些實施方案中，在-l1-l2-中：

45、l1為-l1a-l1b-，l1b優(yōu)選連接l2，l1a選自-n(r7)-r6-、c3-10亞單環(huán)環(huán)烷基、含有1-3個選自n或o的雜原子的3-10元亞單環(huán)雜環(huán)基、c5-15亞螺環(huán)基、含有1-3個選自n或o的雜原子的5-15元亞螺雜環(huán)基，r6不存在或者為-(ch2)nn(r7)-，n選自1、2、3或4，l1b不存在或者選自c1-6亞烷基和-c(＝o)-；

46、l2為-l2a-l2b-l2c-，l2a優(yōu)選連接l1，l2a選自c3-10亞單環(huán)環(huán)烷基、含有1-3個選自n或o的雜原子的3-10元亞單環(huán)雜環(huán)基、c5-15亞螺環(huán)基、含有1-3個選自n或o的雜原子的5-15元亞螺雜環(huán)基，a和b各自獨立地選自0-10中的任一整數(shù)，l2b不存在或者選自-o-、-nh-、-c(＝o)nh-、-s-、-c(＝o)-、-nhc(＝o)nh-和c1-6亞烷基，l2c不存在或者選自c3-10亞單環(huán)環(huán)烷基、含有1-3個選自n或o的雜原子的3-10元亞單環(huán)雜環(huán)基、含有1-2個n或o或s原子的6-8元(例如7元)亞螺雜環(huán)基和c2-3亞炔基。

47、優(yōu)選地，l1為-l1a-l1b-，l1b優(yōu)選連接l2，l1a選自-n(r7)-r6-、含有1-2個n原子的4-8元亞單環(huán)雜環(huán)基，r6不存在或者為-(ch2)nn(r7)-，n選自1、2或3，l1b不存在或者為c1-6亞烷基；

48、l2為-l2a-l2b-l2c-，l2a優(yōu)選連接l1，l2a選自含有1-2個n原子的4-8元亞單環(huán)雜環(huán)基，a和b各自獨立地選自0-6中的任一整數(shù)，l2b不存在或者選自-o-、-nh-、-c(＝o)nh-、-s-和c1-6亞烷基，l2c不存在或者為含有1-2個n原子的4-8元亞單環(huán)雜環(huán)基、含有1-2個n或o或s原子的6-8元(例如7元)亞螺雜環(huán)基、或c2-3亞炔基。

49、在一些實施方案中，l1選自或含有1-2個n原子的5-7元亞單環(huán)雜環(huán)基，n選自1、2或3，r7選自氫、甲基、乙基或丙基(優(yōu)選甲基)。

50、更進一步地，l1選自其中，r7選自氫、甲基和乙基。優(yōu)選地，l1選自

51、進一步地，l2為-l2a-l2b-l2c-；l2a優(yōu)選連接l1；

52、l2a選自c3-10亞單環(huán)環(huán)烷基、3-10元亞單環(huán)雜環(huán)基、c5-10亞螺環(huán)基、5-10元亞螺雜環(huán)基、c5-10亞橋環(huán)基和5-10元亞橋雜環(huán)基；其中，a和b各自獨立地選自0-5中的任一整數(shù)(例如0、1、2、3、4或5)；優(yōu)選地，l2a選自含有1-2個選自n或o或s的雜原子的5-7元(例如6元)亞單環(huán)雜環(huán)基、含有1-2個n原子的6-8元(例如7元)亞螺雜環(huán)基，a和b各自獨立地選自0-4中的任一整數(shù)(例如0、1、2、3或4)；

53、l2b不存在或者選自-o-、-nh-、-c(＝o)nh-、-s-、-c(＝o)-、-nhc(＝o)nh-和c1-6亞烷基；優(yōu)選地，l2b不存在或者選自-nh-、-c(＝o)nh-、-c(＝o)-和c1-6亞烷基；

54、l2c不存在或者選自c3-10亞單環(huán)環(huán)烷基、3-10元亞單環(huán)雜環(huán)基、c5-10亞螺環(huán)基、5-10元亞螺雜環(huán)基、c5-10亞橋環(huán)基、5-10元亞橋雜環(huán)基和c2-3亞炔基；優(yōu)選地，l2c不存在或者選自含有1-2個n原子的3-7元(例如4-6元)亞單環(huán)雜環(huán)基、含有1-2個n原子的6-8元(例如7元)亞螺雜環(huán)基和c2-3亞炔基。

55、在一些實施方案中，l2選自l2c選自含有1-2個選自n原子的3-7元亞單環(huán)雜環(huán)基、含有1-2個n原子的6-8元亞螺雜環(huán)基和c2-3亞炔基，a選自0、1、2、3或4，b選自0、1、2、3或4，d選自1、2或3。

56、更進一步地，l2選自

57、優(yōu)選地，l2選自

58、在本技術的一些實施方案中，式i中的-l1-l2-選自式(l1)至式(l18)所示的基團，優(yōu)選式(l1)至式(l5)所示的基團，更優(yōu)選式(l1)和式(l5)所示的基團：

59、

60、

61、其中：

62、每一個r7各自獨立地選自氫和c1-4烷基，優(yōu)選氫、甲基和乙基，更優(yōu)選甲基；

63、每一個n各自獨立地選自0-4中的任一整數(shù)(例如0、1、2、3、4)，優(yōu)選1-4中的任一整數(shù)，更優(yōu)選2；

64、每一個a各自獨立地選自0-15中的任一整數(shù)(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15)，優(yōu)選0-5中的任一整數(shù)，更優(yōu)選0、1和2；

65、每一個b各自獨立地選自0-15中的任一整數(shù)(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15)，優(yōu)選0-5中的任一整數(shù)，更優(yōu)選2、3和4；

66、每一個c各自獨立地選自0-6中的任一整數(shù)(例如0、1、2、3、4、5、6)，優(yōu)選0-4中的任一整數(shù)，更優(yōu)選0、1和2。

67、每一個d各自獨立地選自1-6中的任一整數(shù)，優(yōu)選1-4中的任一整數(shù)，更優(yōu)選1和2。

68、進一步地，r8選自氫、氘、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基(例如-cf3)。

69、更進一步地，r8選自氫、氘和c1-6烷基。優(yōu)選地，r8選自氫和氘。

70、進一步地，環(huán)a選自5-6元雜環(huán)烯基和5-6元雜芳基；其中，所述5-6元雜環(huán)烯基和5-6元雜芳基各自獨立地任選地被1、2或3個ra取代；其中，每個ra各自獨立地選自氫、＝o、＝s和c1-6烷基。

71、更進一步地，環(huán)a選自5-6元雜環(huán)烯基；其中，所述5-6元雜環(huán)烯基任選地被1或2個ra取代；其中，每個ra各自獨立地選自＝o和＝s。優(yōu)選地，環(huán)a為含有1-2個n原子或o原子(優(yōu)選1-2個n原子)的5-6元雜環(huán)烯基、優(yōu)選含有1-2個n原子的6元雜環(huán)烯基，所述雜環(huán)烯基任選地被1或2個ra取代，每個ra各自獨立地為＝o。

72、在本技術的一些實施方案中，該類化合物的結構如式ii所示：

73、

74、其中，r1～r4、x、l1和l2如式i中所定義。

75、在本技術的一些實施方案中，該類化合物的結構如式iii所示：

76、

77、其中，r1、r2、r4、x、l1和l2如式i中所定義；

78、r5選自氫、氟和氰基，優(yōu)選氫和氟。

79、在本技術的一些實施方案中，該類化合物的結構如式iv或式v所示：

80、

81、其中，r1、r2、r4、x、l1和l2如式i中所定義；

82、r5選自氫、氟和氰基，優(yōu)選氫和氟。

83、在一些實施方案中，在本技術的上述化合物中，r1選自c1-5烷基和c3-5環(huán)烷基(例如c1-4烷基、c1-3烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基)；

84、r2選自c1-5烷基和c1-5鹵代烷基(例如c1-4烷基、c1-3烷基、c1-4鹵代烷基、c1-3鹵代烷基；優(yōu)選甲基、乙基、丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基)；

85、r3為r5選自氫、氟、氯、溴、碘(優(yōu)選氫)；

86、r4選自c1-5烷基和c1-5氘代烷基(例如c1-4烷基、c1-3烷基、c1-4氘代烷基、c1-3氘代烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基)；

87、x選自crx和n，rx選自氫和c1-3烷基(優(yōu)選rx為氫)；

88、l1選自或含有1-2個n原子的5-7元(例如6元)亞單環(huán)雜環(huán)基，n選自1、2或3，r7選自氫、甲基、乙基或丙基(優(yōu)選l1選自)；

89、l2選自l2c選自含有1-2個選自n原子的3-7元亞單環(huán)雜環(huán)基、含有1-2個n原子的6-8元亞螺雜環(huán)基和c2-3亞炔基，a選自0、1、2、3或4，b選自0、1、2、3或4，d選自1、2或3(優(yōu)選l2選自

90、)；

91、r8選自氫、氘和c1-3烷基(優(yōu)選r8選自氫和氘)；

92、環(huán)a選自c5-6環(huán)烯基、或含有1-2個n原子或o原子的5-6元雜環(huán)烯基，所述5-6元雜環(huán)烯基任選地被1或2個ra取代，每個ra各自獨立地選自＝o和＝s(優(yōu)選環(huán)a為c5環(huán)烯基、或含有1-2個n原子的5元雜環(huán)烯基，所述5元雜環(huán)烯基任選地被1或2個ra取代，每個ra各自獨立地為＝o)。

93、在一些實施方案中，在本技術的上述化合物中，r1選自c1-5烷基(例如c1-4烷基、c1-3烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基)；

94、r2選自c1-5烷基和c1-5鹵代烷基(例如c1-4烷基、c1-3烷基、c1-4鹵代烷基、c1-3鹵代烷基；優(yōu)選甲基、乙基、丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基)；

95、r3為r5為氫；

96、r4選自c1-5烷基和c1-5氘代烷基(例如c1-4烷基、c1-3烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基)；

97、x選自crx，rx選自氫和c1-3烷基(優(yōu)選rx為氫)；

98、l1選自或含有1-2個n原子的5-7元(例如6元)亞單環(huán)雜環(huán)基，n選自1、2或3，r7選自氫、甲基、乙基或丙基(優(yōu)選l1選自)；

99、l2選自l2c選自含有1-2個選自n原子的3-7元亞單環(huán)雜環(huán)基、含有1-2個n原子的6-8元亞螺雜環(huán)基和c2-3亞炔基，a選自0、1、2、3或4，b選自0、1、2、3或4，d選自1、2或3(優(yōu)選l2選自

100、)；

101、r8選自氫和氘(優(yōu)選r8為氫)；

102、環(huán)a為含有1-2個n原子的5-6元雜環(huán)烯基，所述5-6元雜環(huán)烯基任選地被1或2個ra取代，每個ra各自獨立地選自＝o和＝s(優(yōu)選環(huán)a為含有1-2個n原子的5元雜環(huán)烯基，所述5元雜環(huán)烯基任選地被1或2個ra取代，每個ra各自獨立地為＝o)。

103、具體地，本技術涉及的化合物包括但不限于以下化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥：

104、

105、

106、

107、

108、進一步地，本技術中所述藥學上可接受的鹽為無機鹽或有機鹽。更進一步地，所述無機鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和酸式磷酸鹽；所述有機鹽選自乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和水楊酸鹽。

109、第二方面，本技術提供一種藥物組合物，其包括上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥，進一步包括藥學上可接受的載體。

110、第三方面，本技術提供了一種藥物制劑，其由上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥或者上述藥物組合物制成?；蛘?，本技術提供了一種藥物制劑，其包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥作為活性成分。

111、第四方面，本技術提供了上述化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥或者上述藥物組合物或者上述藥物制劑的醫(yī)藥用途。

112、本技術提供了上述化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥或者上述藥物組合物或者上述藥物制劑在制備用于預防和/或治療至少部分由egfr介導的疾病的藥物中的用途。

113、本技術提供了一種預防和/或治療至少部分由egfr介導的疾病的方法，其包括以下步驟：將預防和/或治療有效量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥或者上述藥物組合物或者上述藥物制劑施用于對其有需求的個體。進一步地，該方法既可以單獨施用，也可以與放射療法聯(lián)合施用。當聯(lián)合施用時，該方法與放射療法可同時、順序或分開施用。

114、本技術提供的上述化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥或者上述藥物組合物或者上述藥物制劑可以用于預防和/或治療至少部分由egfr介導的疾病。

115、進一步地，上述至少部分由egfr介導的疾病為由egfr激活型或耐藥型突變體介導的疾病。更進一步地，上述至少部分由egfr介導的疾病為癌癥或增殖性疾病。

116、本技術所提及的癌癥或增殖性疾病可選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃腸道癌(例如胃癌、直腸癌、結腸癌、食道癌、小腸癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌)、骨癌、膜腺癌(也稱“黏膜腺癌”)、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚黑色素癌或眼球內黑色素癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、霍奇金氏病、膽門部癌(也稱“肝門部膽管癌”)、內分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉癌、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴癌、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)癌、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴癌、脊髓癌、腦干神經(jīng)膠質瘤和腦垂體腺瘤。

117、第五方面，本技術還提供了一種藥物聯(lián)合形式(也稱“藥物聯(lián)合產(chǎn)品”)，其包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥或者上述藥物組合物或者上述藥物制劑，以及至少一種額外的治療劑。

118、在本技術的一項實施方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、順反異構體、同位素標記物或前藥或者上述藥物組合物或者上述藥物制劑既可以單獨施用，也可以與其他治療劑組合施用。該聯(lián)合治療可以通過同時、順序或分開施用不同的治療劑來實現(xiàn)。

119、本技術中的術語“治療劑”是指能夠有效控制和/或對抗癌癥的藥物組合物或藥物制劑。常見的癌癥治療劑包括但不限于抗嘌呤藥(例如噴司他丁等)、抗嘧啶藥(例如5-氟尿嘧啶)、抗葉酸藥(例如甲氨蝶呤)、dna多聚酶抑制劑(例如阿糖胞苷)、烷化劑(例如環(huán)磷酰胺)、鉑類配合物(例如順鉑、卡鉑)、破壞dna的抗生素(例如絲裂霉素)、拓撲異構酶抑制劑(例如喜樹堿)、嵌入dna干擾核酸合成藥(例如表柔比星)、阻止原料供應藥(例如門冬酰胺酶)、干擾微管蛋白形成藥(例如紫杉醇)、干擾核糖體功能藥(例如三尖杉酯堿)、細胞因子(例如il-1)、胸腺肽、腫瘤細胞增殖病毒(例如腺病毒onyx-015)、長春堿類(例如長春瑞濱)、阿霉素類(例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素)、替尼類(例如伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、達沙替尼、舒尼替尼)、單抗類(例如曲妥單抗、帕尼單抗、貝伐單抗)、硼替佐米、骨化三醇、卡培他濱、氨魯米特、來曲唑、瑞寧德、依維莫司、氟維司群、伊立替康、培美曲塞、西羅莫司、pd-1、pd-l1等。

120、發(fā)明的效果

121、本技術的化合物對egfr蛋白具有優(yōu)異的降解活性，對egfr突變細胞具有優(yōu)異的抑制作用，可作為一種靶向降解egfr蛋白的藥物，用于預防和/或治療至少部分由egfr介導的疾病(尤其是癌癥)，具有良好的應用前景和重要的臨床意義。