本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，具體涉及一類羥基取代的二氫異喹啉酮類化合物。該類化合物具有較好的kras?g12v突變基因抑制作用，能夠用于kras?g12v基因突變介導(dǎo)的腫瘤疾病。

背景技術(shù)：

1、ras基因是癌細(xì)胞中最常見(jiàn)的突變基因之一，其中在30％的人類腫瘤中檢測(cè)到ras基因突變。ras亞家族包含hras、nras、kras，以kras突變?cè)诎┘?xì)胞中最為常見(jiàn)，約占85％。kras突變和/或kras野生型擴(kuò)增常見(jiàn)于結(jié)直腸癌(美國(guó)約占45％，中國(guó)約占病例的49％)和胰腺癌(美國(guó)約90％，中國(guó)約87％的病例)和非小細(xì)胞肺癌(亞型腺癌：美國(guó)約35％，中國(guó)約13％的病例)。在一些胃癌、子宮癌、宮頸癌、膀胱癌、膽管癌、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌等在內(nèi)的癌癥中也發(fā)現(xiàn)了kras的突變。kras等位基因分布因腫瘤類型而異，其中以g12d(41％)，g12c(14％)和g12v(28％)最為常見(jiàn)，g12c在所有肺腺癌中發(fā)生突變的占13.6％，而g12d和g12v是結(jié)直腸癌和胰腺癌中兩個(gè)最常見(jiàn)的等位基因。

2、kras蛋白是一類鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，具有g(shù)tp水解酶活性，在一系列的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路充當(dāng)分子開(kāi)關(guān)。核苷酸水解和交換的平衡決定了細(xì)胞內(nèi)活化狀態(tài)的kras的水平。當(dāng)與gdp相結(jié)合時(shí)，kras處于“off”的狀態(tài)，而在鳥苷酸交換因子(如sos1)的作用下，gtp與gdp交換，從而使kras處于“on”的狀態(tài)。在該狀態(tài)下，kras可以激活下游信號(hào)通路，包括促分裂原活化蛋白激酶(mapk)和磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。在癌細(xì)胞中，kras的突變破壞了鳥嘌呤促進(jìn)的交換過(guò)程，通常是通過(guò)變得不依賴gap并將ras“鎖定”在活躍的gtp結(jié)合狀態(tài)，從而激活腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的下游信號(hào)通路。

3、一方面，kras與gtp的親和力為皮摩爾水平，而gtp在細(xì)胞內(nèi)的濃度高達(dá)0.5μm。因此小分子與gtp實(shí)現(xiàn)有效競(jìng)爭(zhēng)比較困難。另一方面，由于kras蛋白表面比較平滑，它們具有近乎球形的結(jié)構(gòu)，沒(méi)有深的疏水口袋，也沒(méi)有明顯的結(jié)合位點(diǎn)。因此在過(guò)去的幾十年中，靶向kras一直被認(rèn)為是非常具有挑戰(zhàn)性的。近年來(lái)靶向kras?g12c的候選化合物相繼被開(kāi)發(fā)出來(lái)，作為全球首款靶向kras?g12c的藥物，安進(jìn)公司的sotorasib(amg510)于2021年5月獲fda批準(zhǔn)上市。然而針對(duì)其他突變暫時(shí)沒(méi)有候選分子上市，因此盡快開(kāi)發(fā)出針對(duì)其他亞型突變的kras抑制劑，并將其推向臨床階段亦成為目前重點(diǎn)開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明第一方面提供式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體；

2、

3、其中，x1、x2、x3選自n、c-ra；ra選自h、鹵原子、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基；

4、l1選自o、s、nh；

5、環(huán)b為5-6元芳基、5-6元雜芳基，且環(huán)b可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自如下的基團(tuán)取代：f、cl、br、cn、oh、nh2，c1-3烷基、c1-3鹵代烷基；

6、r1為6-12元含氮雜橋環(huán)取代的c1-3烷基；所述含氮雜橋環(huán)為二環(huán)橋環(huán)，且可任選地被1個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：f、cl、cn、nh2、oh、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基；

7、r2選自h、cn、鹵原子、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、3-6元環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、羥基-c1-3烷基；

8、r3選自h、cn、鹵原子、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、羥基-c1-3烷基；

9、rx選自r5取代的c1-3烷基、r5取代的3-7元環(huán)烷基、r5取代的3-7元雜環(huán)烷基、r5取代的c6-c10芳基、r5取代的5-6元雜芳基；r5選自h、cn、oh、鹵原子、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、c3-6雜環(huán)烷基；

10、或者r3、rx與其連接的碳原子共同環(huán)化成5-6元芳基或者5-6元雜芳基；所述5-6元芳基或者所述5-6元雜芳基可任選地被r6和r6a取代的c1-3烷基所取代；所述r6選自h、5-6元芳基、5-6元雜芳基；且所述r6可任選地被1個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代：h、nh2、cn、鹵原子、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、羥基-c1-3烷基；所述r6a選自c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、羥基-c1-3烷基。

11、在本發(fā)明式i的一個(gè)技術(shù)方案中，環(huán)b被oh取代；或者環(huán)b被cl取代；

12、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，環(huán)b同時(shí)被oh、cl取代；

13、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，x1、x2至少一個(gè)為n；或者x1、x2均為n；

14、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，x3為n或者c-ra；優(yōu)選x3為n；ra具有上述式i中相同的含義，優(yōu)選h、c1-3烷基；

15、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，x1、x2、x3均為n；

16、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，l1為o，或者l1為s，或者l1為nh；

17、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，環(huán)b為苯環(huán)，且可任選地被cl或/和oh取代；

18、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，r1為1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的如下基團(tuán)；優(yōu)選地，r1選自下列基團(tuán)：

19、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，r2選自甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基；

20、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，r3為h；

21、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，具有如下結(jié)構(gòu)：

22、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，r3、rx與其連接的碳原子共同環(huán)化成的5-6元雜芳基選自咪唑、吡咯；

23、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，具體如下結(jié)構(gòu)：其中r6、r6a具有式i中相同的含義；x4為n或者c-ra，ra具有式i相同的含義；優(yōu)選地，x4為n或者ch；r6a選自h、甲基、三氟甲基；r6a選自吡啶基、吡唑基；在其中一個(gè)技術(shù)方案中，r6選自1-甲基吡唑-2-基、2-氨基吡啶-3-基；

24、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，r6中所述5-6元芳基為苯基；

25、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，r6中所述5-6元雜芳基選自吡啶、吡唑基；

26、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，r6選自2-氨基-吡啶-3-基、1-甲基吡唑-3-基。

27、在本發(fā)明式i的一個(gè)技術(shù)方案中，式i所示的化合物優(yōu)選具體如下通式結(jié)構(gòu)的化合物：

28、

29、在本發(fā)明式i的上述任一技術(shù)方案中，式i所示的化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

30、

31、

32、本發(fā)明第二方面提供一種藥物組合物，其包含式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體，以及任意藥學(xué)上可接受的載體。

33、本發(fā)明第三方面提供式i所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體在制備用于治療與kras?g12v基因突變相關(guān)疾病的藥物的用途。

34、本發(fā)明第四方面提供本發(fā)明第二方面所述藥物組合物在制備用于治療與krasg12v基因突變相關(guān)疾病的藥物的用途。

35、本發(fā)明第五方面提供一種治療與kras?g12v基因突變相關(guān)疾病的方法，該方法包括向有需要的患者服用有效量的本發(fā)明第一方面所述的式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體，或者本發(fā)明第二方面所述的藥物組合物。

36、在本發(fā)明中，所述與kras?g12v基因突變相關(guān)疾病可以是與kras?g12v基因突變相關(guān)的癌癥。

37、定義與說(shuō)明

38、在本發(fā)明中，部分本發(fā)明化合物，例如化合物12，在其某個(gè)手性中心為單一立體構(gòu)型但無(wú)法確定具體的絕對(duì)構(gòu)型時(shí)，其相鄰原子會(huì)以波浪實(shí)線表示該化學(xué)鍵。例如化合物12中的乙基所連接的手性原子為手性分離后得到的單一立體構(gòu)型，但暫未確定立體構(gòu)型，即以“表示；

39、在本發(fā)明中，部分本發(fā)明化合物，例如化合物15，因?yàn)橹苽湫透咝б合嗌V的流動(dòng)相中含有甲酸，因此分離出的產(chǎn)物可能會(huì)以甲酸鹽的方式呈現(xiàn)。

40、在本發(fā)明中，特別是式i化合物及其下位子通式中，所述h是指氫元素，即原子核具有1個(gè)質(zhì)子的原子，其包含氕(p)、氘(d)、氚(t)三種同位素；

41、在本發(fā)明中，所述“鹵素”或“鹵原子”是指氟、氯、溴、碘；所述“鹵代”是指取代基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵原子取代后所形成的基團(tuán)。

42、術(shù)語(yǔ)“烷基”是指碳原子之間、以及碳原子與氫原子之間均以單鍵相連的直鏈或支鏈烴基。烷基優(yōu)選c1-3或者c1-6的烷基；c1-3烷基”表示具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；c1-3烷基的具體實(shí)施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基；“c1-6烷基”表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。c1-6烷基的實(shí)施例包括但限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基。

43、術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵原子取代的烷基。鹵代烷基優(yōu)選c1-3鹵代烷基、c1-6鹵代烷基。c1-3鹵代烷基的實(shí)施例包括但不限于一氟甲基、一氯甲烷、二氟甲基、二氯甲烷、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基。

44、術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指烷基-o-，烷基如前文所述，其包括c1-3烷氧基或者c1-6烷氧基；c1-3烷氧基具體實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基。

45、術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵原子取代的烷氧基。c1-3鹵代烷氧基的實(shí)施例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基。

46、術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指碳原子之間以單鍵相連形成的環(huán)狀飽和的單環(huán)或多環(huán)。其環(huán)c原子任選被氧代，即-ch2-被氧代形成-c(o)-。3-6元環(huán)烷基的具體實(shí)施例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。3-7元環(huán)烷基的具體實(shí)施例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。

47、術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”是指環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被一個(gè)或多個(gè)雜原子或雜原子團(tuán)替換所衍生的單環(huán)及多環(huán)基團(tuán)；所述雜原子或雜原子團(tuán)一般選自n、n(o)、o、s、s(o)、s(o)2；其環(huán)c原子任選被氧代，即-ch2-被氧代形成-c(o)-。環(huán)烷基如前文所定義。3-6元雜環(huán)烷基的具體實(shí)施例如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基；3-7元雜環(huán)烷基的具體實(shí)施例如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基；

48、術(shù)語(yǔ)“橋環(huán)”是指相鄰兩個(gè)環(huán)之間彼此共用兩個(gè)環(huán)碳原子所形成的的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；術(shù)語(yǔ)“雜橋環(huán)”是橋環(huán)的一個(gè)或多個(gè)橋環(huán)原子被選自n、o、s的原子取代后所形成的橋環(huán)。6-12元含氮雜橋環(huán)的具體實(shí)施例如

49、術(shù)語(yǔ)“芳基”是指不飽和的、通常為芳族的烴基，其可為單環(huán)或稠合在一起的多個(gè)環(huán)。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基。5-6元芳基的具體實(shí)施例如苯基。

50、術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳基，所述雜原子選自n、o、s，當(dāng)所述雜芳基含n原子時(shí)，還包括其氮氧化物。所述多環(huán)雜芳基即稠雜芳基，其包括但不限于苯并5-6元雜芳基、5-6元雜芳基并5-6元雜芳基。所述雜芳基包括5-6元雜芳基、7-10元雙環(huán)稠合雜芳基、8-14元稠雜芳基。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異塞唑基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并惡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基。其中5-6元雜芳基的實(shí)施例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異塞唑基、吡啶基、嘧啶基。7-10元雙環(huán)稠合雜芳基的實(shí)施例包括吲哚基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并惡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基。

51、術(shù)語(yǔ)“任選地”是指該取代基可以被其他取代基取代，也可以不被其他取代基取代。

52、術(shù)語(yǔ)“組合物”意指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)改變本發(fā)明藥物組合物中各活性成分的實(shí)際劑量水平，以便所得的活性化合物量能有效針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應(yīng)。

53、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指本領(lǐng)域通?？山邮艿挠糜趯⑸锘钚运巹┻f送給動(dòng)物、特別是哺乳動(dòng)物的介質(zhì)。

54、術(shù)語(yǔ)“賦形劑”通常是指配制有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質(zhì)。

55、術(shù)語(yǔ)“有效量”是指本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽指以適用于任何醫(yī)學(xué)治療和/或預(yù)防的合理效果/風(fēng)險(xiǎn)比治療障礙的足夠量的化合物。

56、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和低等動(dòng)物的組織接觸而不出現(xiàn)過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，且與合理的效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的鹽。

57、本發(fā)明中，取代基中的表示該取代基與母體結(jié)構(gòu)或其他片段的連接位置。取代基結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)破折號(hào)“-”指示用于取代基的連接點(diǎn)，例如-ch3通過(guò)c原子連接。和表示一個(gè)立體中心的絕對(duì)構(gòu)型，即r或s構(gòu)型。

58、本發(fā)明所述的“異構(gòu)體”包括幾何異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體，例如阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些混合物都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”是指互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”是指官能團(tuán)異構(gòu)體的一種，其通過(guò)一個(gè)或多個(gè)雙鍵位移而具有不同的氫的連接點(diǎn)，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體”是指分子具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心，并且分子間為非鏡像的關(guān)系的立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“順?lè)串悩?gòu)體”是指分子中雙鍵或者成環(huán)碳原子單鍵不能自由旋轉(zhuǎn)而存在的不同空間構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體”由于單鍵旋轉(zhuǎn)受到阻礙或旋轉(zhuǎn)非常緩慢從而能夠分離出來(lái)的立體異構(gòu)體。

59、本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體可以通過(guò)手性合成或手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備。例如本發(fā)明某化合物的一種對(duì)映體，可以通過(guò)不對(duì)稱催化技術(shù)或者手性助劑衍生技術(shù)制備得到?；蛘咄ㄟ^(guò)手性拆分技術(shù)，從混合物中得到單一立體構(gòu)型的化合物?；蛘哂檬中云鹗荚希苯又苽涞玫?。本發(fā)明中的光學(xué)純化合物的分離通常是使用制備色譜完成的，采用手性色譜柱，達(dá)到分離手性化合物的目的。

60、在本發(fā)明中使用的化學(xué)縮寫形式及其指代的化學(xué)名稱如下：

61、