本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)，尤其涉及一種多靶點(diǎn)肽在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、慢性疼痛是一種常見(jiàn)的、難治性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不僅影響機(jī)體正常功能，還會(huì)誘發(fā)各種并發(fā)癥/共病(如情緒障礙和睡眠障礙)，損害人們的生活質(zhì)量，造成巨額的社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失。當(dāng)前，臨床上適用罹患慢性疼痛患者的鎮(zhèn)痛藥物嚴(yán)重匱乏，治療效果不佳，且藥物的不良反應(yīng)較大。例如，臨床一線的阿片類(lèi)藥物通常會(huì)引起鎮(zhèn)痛耐受，成癮，身體依賴，呼吸抑制，鎮(zhèn)定和惡心等不良反應(yīng)，降低患者的用藥體驗(yàn)，對(duì)患者的生活造成負(fù)面的影響，從而使其在慢性疼痛治療中的應(yīng)用受到極大的限制。

2、近年來(lái)，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物濫用所引起的阿片危機(jī)，也是當(dāng)下不可忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，臨床亟需鎮(zhèn)痛效果顯著且副作用小的緩解慢性疼痛的藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中缺乏鎮(zhèn)痛效果顯著且副作用小的緩解慢性疼痛的藥物。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

3、一種多肽，所述多肽分子量為1582.78g/mol，所述多肽氨基酸序列為

4、dmt-n-me-d-ala-trp-phe-ile-ser-tyr-gly-gly-ala-asp-tyr-lys-oh。

5、優(yōu)選的，所述多肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

6、

7、優(yōu)選的，所述多肽的制備方法如下：

8、s1：通過(guò)液相的方法合成下述多肽片段：

9、第一肽片段：boc-dmt-n-me-d-ala-trp-phe-oh

10、第二肽片段：h-ile-ser-tyr-gly-gly-oh

11、第三肽片段：h-ala-asp(ome)-tyr-lys(fmoc)-oh

12、s2：在液相體系中將上述多肽片段縮合；

13、s3：脫除天冬氨酸殘基側(cè)鏈羧基上的酯基保護(hù)基團(tuán)，賴氨酸側(cè)鏈中fmoc-基團(tuán)、以及n-末端異亮氨酸氨基上的boc-基團(tuán)，以及n-端的boc-基團(tuán)，得到獲得粗肽；

14、s4：粗肽純化。

15、根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種多肽，其特征在于：所述s2中在液相體系中，優(yōu)先將第一肽片段和第二肽片段縮合，再與第三肽片段縮合。

16、優(yōu)選的，所述第一片段合成步驟如下所示：

17、合成boc-dmt-n-me-d-ala-oh′

18、合成h-trp-phe-oh′

19、合成boc-dmt-n-me-d-ala-trp-phe-oh。

20、優(yōu)選的，所述第二肽片段合成步驟如下所示：

21、合成boc-ile-ser-oh；

22、合成boc-tyr-gly-oh；

23、合成h-tyr-gly-gly-oh；

24、合成boc-ile-ser-tyr-gly-gly-oh；

25、合成h-ile-ser-tyr-gly-gly-oh。

26、優(yōu)選的，所述第三肽片段合成步驟如下所示：

27、合成boc-ala-asp(ome)-oh；

28、合成h-tyr-lys(fmoc)-oh；

29、合成h-ala-asp(ome)-tyr-lys(fmoc)-oh。

30、優(yōu)選的，所述s4中粗肽純化的具體步驟如下：通過(guò)反向高效液相色譜(hplc)c18柱進(jìn)行制備，流動(dòng)相為乙腈(含0.1％的三氟乙酸)和去離子水(含0.1％的三氟乙酸)，經(jīng)分離后收集主峰樣品，冷凍干燥后得到純肽白色固體粉末。

31、本申請(qǐng)中還提供了一種多肽在制備慢性疼痛治療的鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用，所述多肽為上述所述的多肽。

32、優(yōu)選的，所述多肽的治療靶點(diǎn)為mu-阿片受體(μor)和程序性死亡受體(pd-1)。

33、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)具有以下有益效果：

34、(1)相比于逐一的固相合成，本發(fā)明公開(kāi)化合物的液相片段合成方法，制備過(guò)程中副產(chǎn)物(缺陷肽)少，降低了純化難度和成本。

35、(2)本發(fā)明公開(kāi)的多肽能夠同時(shí)激活μor和pd-1受體，與傳統(tǒng)阿片藥物相比，其能夠有效規(guī)避過(guò)度激活阿片受體誘發(fā)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；

36、(3)相比與傳統(tǒng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物嗎啡，本發(fā)明公開(kāi)的化合物對(duì)慢性神經(jīng)病理學(xué)疼痛具有高效、且持久的鎮(zhèn)痛作用；

37、(4)與傳統(tǒng)阿片藥物嗎啡相比，本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物，副作用顯著降低，安全性更高，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種多肽，其特征在于：所述多肽分子量為1582.78g/mol，所述多肽氨基酸序列為dmt-n-me-d-ala-trp-phe-ile-ser-tyr-gly-gly-ala-asp-tyr-lys-oh。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多肽，其特征在于：所述多肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多肽，其特征在于：所述多肽的制備方法如下：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種多肽，其特征在于：所述s2中在液相體系中，優(yōu)先將第一肽片段和第二肽片段縮合，再與第三肽片段縮合。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種多肽，其特征在于：所述第一片段合成步驟如下所示：

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種多肽，其特征在于：所述第二肽片段合成步驟如下所示：

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種多肽，其特征在于：所述第三肽片段合成步驟如下所示：

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種多肽，其特征在于：所述s4中粗肽純化的具體步驟如下：通過(guò)反向高效液相色譜(hplc)c18柱進(jìn)行制備，流動(dòng)相為乙腈(含0.1％的三氟乙酸)和去離子水(含0.1％的三氟乙酸)，經(jīng)分離后收集主峰樣品，冷凍干燥后得到純肽白色固體粉末。

9.一種多肽在制備慢性疼痛治療的鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述多肽為權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的多肽。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述多肽的治療靶點(diǎn)為mu-阿片受體(μor)和程序性死亡受體(pd-1)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種多靶點(diǎn)肽在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用，涉及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，其中多肽的分子量為1582.78g/mol，所述多肽氨基酸序列為Dmt?N?Me?d?Ala?Trp?Phe?Ile?Ser?Tyr?Gly?Gly?Ala?Asp?Tyr?Lys?OH。本申請(qǐng)中還提供了上述所述多肽在制備慢性疼痛治療的鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的多肽WK?11，能夠同時(shí)激活Mu?阿片和PD?1受體，在小鼠慢性神經(jīng)痛模型中，表現(xiàn)出優(yōu)于嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，且副作用更小，在制備鎮(zhèn)痛藥物方面具有很好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：趙龍,陳罡,宋曉菲,張穎,秦毅彬
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南通大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/4