本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其涉及一種新型綠色盧美哌隆的制備方法。

背景技術(shù)：

1、盧美哌隆用于成人精神分裂癥的治療，可協(xié)同作用于5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸能系統(tǒng)，不僅能改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀，對(duì)陰性癥狀及抑郁癥狀也有效。

2、其中盧美哌隆化學(xué)品：1-(4-氟苯基)-4-[(6br,10as)-3-甲基-2,3,6b,7,10,10a-六氫-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9h)-基]-1-丁酮，結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、專利公開(kāi)號(hào)為cn101796051的專利申請(qǐng)公開(kāi)了：以2-溴苯肼鹽酸鹽與4-哌啶酮鹽酸鹽為原料關(guān)環(huán)生成鄰溴六氫-γ-咔唑，經(jīng)硅氫化還原、(s)-(+)-扁桃酸成鹽拆分得到光學(xué)純的鄰溴八氫-γ-咔唑，然后經(jīng)哌啶環(huán)n-烷氧羰基化、銅催化ullman偶聯(lián)、硼氫化還原酰胺得到關(guān)鍵中間體，經(jīng)堿水解、4-氯-4'-氟苯丁酮取代得到盧美哌隆，合成過(guò)程為：

5、

6、上述的合成方法中第二步使用危險(xiǎn)氫化試劑三甲基硅氫；生成的中間體需經(jīng)過(guò)手性hplc拆分純化，產(chǎn)生大量廢液；第七步使用價(jià)格昂貴的到碘甲烷，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

7、journalofmedicinalchemistry?2014,57,6,2670-2682文獻(xiàn)報(bào)道如下兩個(gè)方法：

8、方法一：以3,4-二氫喹喔啉-2(1h)-酮為起始物料，經(jīng)過(guò)亞硝化、鋅粉還原、環(huán)合、氰基硼氫化鈉還原碳碳雙鍵、碘甲烷甲基化、硼烷還原羰基、氫氧化鉀水解得到關(guān)鍵中間體，最后與4-氯-4'-氟苯丁酮反應(yīng)得到盧美哌隆混旋物，最后經(jīng)過(guò)hplc拆分，得到盧美哌隆，合成過(guò)程為：

9、

10、方法二：鹽酸鄰溴苯肼偽原料，經(jīng)fisher吲哚反應(yīng)、硅氫還原、n-?；磻?yīng)、鈀催化cn鍵偶聯(lián)反應(yīng)、n-烷基化反應(yīng)、亞胺水解和酰胺化反應(yīng)、酰胺烷基化、酰胺還原、烷氧酰胺水解得到關(guān)鍵中間體，然后經(jīng)手性hplc制備得到手性的關(guān)鍵中間體，最后與烷基酮n-烷基化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物盧美哌隆，合成過(guò)程為：

11、

12、以上兩種合成盧美哌隆步驟長(zhǎng)，且用到三甲基硅氫、碘甲烷、硼烷等危險(xiǎn)試劑在工業(yè)上生產(chǎn)存在很大安全隱患，最后中間體及盧美哌隆混選物需要進(jìn)行hplc制備，試劑消耗量大，廢液多，不環(huán)保，最后與4-氯-4'-氟苯丁酮取代反應(yīng)收率低，上述兩種方法在工業(yè)化生產(chǎn)存在很大的局限性，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

13、專利公開(kāi)號(hào)為cn112062767的專利申請(qǐng)公開(kāi)了：以6-溴-2,3,4,5-四氫-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物為起始物料，經(jīng)過(guò)釕試劑不對(duì)稱氫化、l-酒石酸拆分、boc酸酐保護(hù)氨基，再與2-氯-n-甲基乙酰縮合、烏爾曼偶聯(lián)、硼烷還原羰基、鹽酸脫boc保護(hù)、還原胺化縮合，最后和1-氟苯基格式試劑反應(yīng)得到盧美哌隆，合成過(guò)程為：

14、

15、上述的合成方法步驟較長(zhǎng)，使用價(jià)格昂貴的釕試劑和手性配體josiphossl-j505-1；使用高沸點(diǎn)溶劑dmf、dmac，回收濃縮耗能高；使用硼烷、格氏試劑等危險(xiǎn)試劑，存在安全風(fēng)險(xiǎn)。

16、專利公開(kāi)號(hào)為cn113024554a的專利申請(qǐng)公開(kāi)了：以2-溴苯肼鹽酸鹽與4-哌啶酮鹽酸鹽為起始物料，經(jīng)過(guò)環(huán)合，三甲基硅氫還原碳碳雙鍵，s-扁桃酸拆分得到扁桃酸鹽，氯甲酸乙酯縮合，二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽縮合，烏爾曼偶聯(lián)得到盧美哌隆關(guān)鍵中間體，合成過(guò)程為：

17、

18、上述的合成路線使用三甲基硅氫還原碳碳雙鍵，中間體進(jìn)行手性拆分，后續(xù)工藝步驟會(huì)造成產(chǎn)物消旋，不適宜工業(yè)化的方法。

19、綜上所述，提出一種副反應(yīng)少、三廢低，更加綠色環(huán)保，產(chǎn)率高，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)的新型綠色盧美哌隆的制備方法是十分有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種新型綠色盧美哌隆的制備方法，制備的盧美哌隆副反應(yīng)少、三廢低，更加綠色環(huán)保，產(chǎn)率高，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的一種新型綠色盧美哌隆的制備方法，包括如下步驟：

3、步驟一：將2-溴苯肼鹽酸鹽與n-烷氧羰基哌啶酮進(jìn)行環(huán)合，得到中間體1；其中中間體1結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、其中n-烷氧羰基哌啶酮結(jié)構(gòu)式為如下結(jié)構(gòu)式中的一種：

6、

7、步驟二：將中間體1堿游離后，與二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽取代，得到中間體2；其中中間體2結(jié)構(gòu)式如下：

8、

9、步驟三：將中間體2進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)，得到中間體3；其中中間體3結(jié)構(gòu)式如下：

10、

11、步驟四：將中間體3進(jìn)行堿水解，得到中間體4；其中中間體4結(jié)構(gòu)式如下：

12、

13、步驟五：將中間體4通過(guò)還原劑還原，得到中間5；其中中間體5結(jié)構(gòu)式如下：

14、

15、步驟六：將中間體5進(jìn)行手性拆分，得到中間體6；其中中間體6結(jié)構(gòu)式如下：

16、

17、步驟七：將中間體6進(jìn)行堿游離，得到中間體7；其中中間體7結(jié)構(gòu)式如下：

18、

19、步驟八：將中間體7與4-氯-4'-氟苯丁酮取代，得到盧美哌??；其中盧美哌隆結(jié)構(gòu)式如下：

20、

21、其中，在步驟一：將2-溴苯肼鹽酸鹽與n-烷氧羰基哌啶酮進(jìn)行環(huán)合，得到中間體1的步驟中：

22、環(huán)合過(guò)程采用溶劑，溶劑為meoh、etoh、ipa、acn、dmf、dmso中的一種或多種組合；

23、溶劑體積為1：5～1：30；

24、環(huán)合過(guò)程溫度為常溫至回流。

25、其中，在步驟二：將中間體1堿游離后，與二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽取代，得到中間體2的步驟中：

26、堿游離過(guò)程采用溶劑，溶劑為thf、dioxane、2-methyl-thf、acn、dmf、dmso中的一種或多種組合；

27、堿游離過(guò)程溫度為常溫至回流；

28、堿游離過(guò)程的堿為na2co3、k2co3、cs2co3、naoh、koh中一種或組合；

29、堿游離過(guò)程催化劑為nai、ki中的一種。

30、其中，在步驟三：將中間體2進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)，得到中間體3的步驟中：

31、烏爾曼偶聯(lián)過(guò)程采用溶劑，溶劑為thf、dioxane、2-methyl-thf、acn、dmf、dmso、nmm中的一種或多種組合；

32、烏爾曼偶聯(lián)過(guò)程溫度選自常溫至回流；

33、烏爾曼偶聯(lián)過(guò)程的堿為na2co3、lioh、dipea、tea中的一種；

34、烏爾曼偶聯(lián)過(guò)程催化劑選自銅鹽。

35、其中，在步驟四：將中間體3進(jìn)行堿水解，得到中間體4的步驟中：

36、堿水解過(guò)程采用溶劑，溶劑為meoh、etoh、ipa、1-butanol中的一種或多種組合；

37、堿水解過(guò)程的無(wú)機(jī)堿為koh、naoh、lioh中的一種或多種組合；

38、堿水解過(guò)程溫度為60℃～110℃。

39、其中，在步驟五：將中間體4通過(guò)還原劑還原，得到中間5的步驟中：

40、還原過(guò)程采用溶劑，溶劑為meoh、etoh、ipa中的一種或多種組合；

41、還原過(guò)程溫度為常溫至回流；

42、還原劑為kbh4、nabh4、nabh3cn、nabh(oac)3中的一種；

43、還原劑當(dāng)量1：8～1：20。

44、其中，在步驟六：將中間體5進(jìn)行手性拆分，得到中間體6的步驟中：

45、手性拆分過(guò)程采用溶劑，溶劑為etoh、ipa、acn中的一種或多種組合；

46、手性拆分過(guò)程溫度為常溫至回流；

47、手性拆分劑為r(s)-扁桃酸、d(l)-dbta、d(l)-dtta、d(l)-酒石酸的一種；

48、手性拆分劑當(dāng)量為1：0.5～1：15。

49、其中，在步驟七：將中間體6進(jìn)行堿游離，得到中間體7的步驟中：

50、堿游離過(guò)程采用溶劑，溶劑為meoh、etoh、ipa、acn、thf中的一種或多種組合；

51、堿游離過(guò)程溫度為常溫至回流；

52、堿游離過(guò)程的堿為naoh、na2co3、k2co3、cs2co3中的一種。

53、其中，在步驟八：將中間體7與4-氯-4'-氟苯丁酮取代，得到盧美哌隆的步驟中：

54、取代過(guò)程采用溶劑，溶劑為dioxane、toluene、acn、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、mibk中的一種或多種組合；

55、取代過(guò)程溫度選自常溫至回流；

56、取代過(guò)程的有機(jī)堿作為縛酸劑，為na2co3、k2co3、tea、dipea、吡啶、哌啶中的一種；

57、取代過(guò)程的催化劑為nai、ki、nabr、kbr中的一種；

58、4-氯-4'-氟苯丁酮當(dāng)量為1：1～1：5；

59、取代過(guò)程的重結(jié)晶溶劑為meoh、etoh、ipa、thf、mtbe、ea中的一種或多種組合；

60、重結(jié)晶溶劑比為1：2～1：20。

61、本發(fā)明的一種新型綠色盧美哌隆的制備方法，將2-溴苯肼鹽酸鹽與n-烷氧羰基哌啶酮進(jìn)行環(huán)合，得到中間體1；將中間體1堿游離后，與二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽取代，得到中間體2；將中間體2進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)，得到中間體3；將中間體3進(jìn)行堿水解，得到中間體4；將中間體4通過(guò)還原劑還原，得到中間5；將中間體5進(jìn)行手性拆分，得到中間體6；將中間體6進(jìn)行堿游離，得到中間體7；將中間體7與4-氯-4'-氟苯丁酮取代，得到盧美哌隆。通過(guò)上述方式制備的盧美哌隆副反應(yīng)少、三廢低，更加綠色環(huán)保，產(chǎn)率高，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，通過(guò)上述方式制備的盧美哌隆副反應(yīng)少、三廢低，更加綠色環(huán)保，產(chǎn)率高，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。